連方教授辨治卵巢儲備功能減退女性卵泡發(fā)育障礙的經驗探析*

山東中醫(yī)藥大學

鞠文涵 李 園△ 趙 帥 相 珊 連 方△(濟南 250000)

提要 連方教授系岐黃學者，全國名中醫(yī)，在治療女性生殖疾病方面匠心獨運。卵巢儲備功能減退(DOR)影響10%的育齡女性，儼然成為生殖醫(yī)學界亟待解決的難題。連方教授治療DOR卵泡發(fā)育障礙從卵巢為“生殖之腎”“奇恒之臟”出發(fā)，以補腎益精為助長卵泡發(fā)育的中醫(yī)切入點，結合卵泡生長的時空機制，臨床以二至天癸方為基本方，根據經后期卵泡發(fā)育特點化裁用藥，配合暖宮全息腔內理療，助長卵泡發(fā)育成熟，收效良好。

正常情況下，卵巢儲備功能在30歲開始下降，35歲起迅速下降。卵巢儲備功能減退(DOR)是指卵泡數量上的減少和卵母細胞質量的下降，臨床常以基礎卵泡刺激素(FSH)>10 mIU/mL且<25 mIU/mL，或抗苗勒管激素(AMH)<1.1 ng/mL來診斷[1]。目前學術界認為DOR與年齡、遺傳、免疫、社會與環(huán)境、醫(yī)源性損傷等因素相關[2]，但尚未完全明確。近年來DOR的發(fā)病呈上升、年輕化趨勢，然而目前尚無有效的藥物治療。DOR不僅引起月經量減少、月經紊亂、閉經等生殖內分泌功能障礙，提前出現絕經相關的癥狀亦會影響患者的生活質量，在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期中DOR患者表現出較正常儲備功能女性更低的獲卵數、正常受精數、優(yōu)質胚胎數、累計活產率[3]，嚴重影響女性生育能力，儼然成為生殖醫(yī)學界的難題。

連方教授系國家中醫(yī)藥領軍人才岐黃學者，全國名中醫(yī)，在全國中醫(yī)系統(tǒng)內創(chuàng)辦第一家獲批開展輔助生殖技術的中西醫(yī)結合生殖與遺傳中心，從事中醫(yī)婦科、生殖與遺傳臨床工作40年，學驗豐富，不落窠臼，對疑難雜病的診治匠心獨運，臨床療效滿意?，F將連教授診治DOR卵泡發(fā)育障礙的經驗探析如下。

1 發(fā)病機制探討

1.1 臟腑腎虛為本 連教授認為DOR女性卵泡發(fā)育障礙臨床所表現出的月經周期紊亂、閉經、不孕等諸不適皆因腎-天癸-沖任-胞宮軸功能異常運作。《傅青主女科》曰：“經本于腎?！蹦I主生殖，腎主導生殖生理活動的全過程，五臟六腑為腎主生殖提供精血等物質基礎。卵巢為奇恒之臟，亦藏亦瀉，卵泡則為卵巢藏瀉功能的基本單位。精血相互資生，相互轉化，是卵泡生長發(fā)育的物質基礎。在腎的主導下，卵巢所藏之精血長養(yǎng)卵泡，成熟后腎氣鼓舞推動其順利排出。然而DOR女性多腎氣衰憊，天癸損耗，精血虧虛，致卵泡生長缺乏物質基礎，不能發(fā)育成熟；陰損及陽，腎陽虛弱，誘發(fā)排卵的動力不足，卵泡排出障礙或不排卵。加之現代女性社會心理壓力大，易致肝氣郁結，氣滯血瘀，亦或肝氣郁而化火，血得熱而下行，煎熬陰精血液致陰血更虛，卵巢失養(yǎng)；亦或素體脾虛或肥胖之體，脾中清陽之氣不升，飲食水谷難以運化，氣血不生，或是痰濕濁邪阻滯沖任；亦或七情六淫傷及沖任、宿疾及臟、胞宮虛冷而血滯成瘀，脈絡瘀滯，影響排卵。綜上所述DOR核心病機為精血虧虛，卵巢藏瀉失司，涉及腎肝脾三臟，腎虛為本。

1.2 生殖之腎虛損為標 連教授提出卵巢為“生殖之腎”“奇恒之臟”，卵泡為有形之物，為精血所化。連教授認為DOR女性臨床表現出的卵泡發(fā)育異常、排卵障礙當屬腎陰不足、血?？仗?，所致卵巢元精不足而無力供養(yǎng)卵泡發(fā)育，陰損及陽，陽虛而無力推動卵泡排出。下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的激素分泌正常是卵泡發(fā)育良好的前提條件，DOR女性基礎生殖內分泌往往表現出高FSH、低雌二醇(E2)的特點，這是由于腎精虧虛，卵巢無法在卵泡期集聚腎中陰陽，無法正常募集卵泡進入卵泡池，且由于精血匱乏，卵巢無法化生精微物質，分泌功能亦不足，削弱了對垂體的負反饋，生成過量的FSH。連教授認為助長卵泡發(fā)育的中醫(yī)切入點必須重視調補腎陰腎陽以恢復卵巢的正常藏瀉功能，經后期補腎益精，結合卵泡生長的時空機制，幫助優(yōu)勢卵泡發(fā)育成熟，排卵前順勢補腎助陽，以助卵泡順利排出。

1.3 沖任胞宮失煦為害 連教授認為DOR的發(fā)病與先天稟賦不足或后天獲得性因素關系密切，胞脈空虛澀滯，沖任胞宮失煦，久而成瘀，局部氣血失和，卵泡失去生長發(fā)育的動力，而至卵巢功能逐漸衰退。因于先天者，往往脾腎兩臟俱虛，脾胃化生的水谷之精的無以補充培育腎精，互為因果，沖任胞宮失去氣血供養(yǎng)、陽氣溫煦，虛寒不孕，卵巢亦失去正常藏瀉的動力；因于后天者，或因他病累及免疫損害，或因卵巢局部手術使組織大量丟失，機體氣血耗損，沖任胞宮虛寒，孕卵發(fā)育失常。連教授認為針對沖任胞宮失煦的病機特點，不僅要通過中藥內補沖任胞宮之虛，還要充分利用外治方法作用于局部，使氣血暢通，陰陽調和，卵巢生理功能恢復，從而促進受孕。

2 臨床診療分析

2.1 依據病情辨證施治 連教授認為DOR女性臨證多以腎虛為主要證型，兼夾脾虛、肝郁、痰濕、血熱、血瘀之證。治療時始終注意顧護陰血，施以補腎填精、滋陰養(yǎng)血之法，同時配伍理氣化濁之品避滋膩之弊，佐少量助陽之品，顧護陰陽之平衡，助陰血之化生；兼見眠差，心腎不交者，需清心安神、交通心腎；兼夾痰濕者見小腹作脹，形體肥胖，輔以行氣健脾、燥濕化痰；兼夾肝郁者多急躁易怒或情緒抑郁，加疏肝理氣之品，同時要加強心理疏導；兼見血瘀者見經行不暢、經量較少、點滴不下或經血有塊，輔以活血化瘀之法，以期激活脈絡瘀滯的靜止態(tài)，促進胞宮胞脈通暢。

2.2 補腎填精益天癸 連教授臨證治療DOR常用二至天癸方為基本方，由菟絲子、女貞子、墨旱蓮、枸杞子、白芍、熟地黃、川芎、制香附、當歸、炙甘草而成，為二至丸與四物湯的合方化裁。菟絲子、女貞子補益肝腎、滋養(yǎng)精髓，既補陰，又益陽，共為君藥；墨旱蓮、枸杞子、熟地黃滋補肝腎精血為臣藥；當歸補血活血，川芎行氣活血，香附疏肝解郁，白芍養(yǎng)血調經共為佐藥；甘草補脾益氣，調和諸藥，為使藥。全方補腎益陰、調理沖任，使腎精充盛，沖任氣血旺盛，月經信而有期，胎孕可成。連教授在經后期常結合卵泡生長的時空機制進行加減用藥，具體而言：經后早期陰長緩慢，精以養(yǎng)陰，歷時約5～7 d，用藥宜滋腎養(yǎng)血，以血養(yǎng)陰，可加重當歸、白芍、熟地黃的用量，肝腎虧損嚴重者加血肉有情之品如龜板、鱉甲；經后中期卵泡漸長，陰長陽消漸顯，歷時3～5 d，治宜滋陰助陽，促進陰長，可加小劑量助陽藥物如肉蓯蓉、川續(xù)斷、紅花，小以促之，以陽氣升動促使陰長重陰；經后晚期卵泡趨于成熟，陰精亦迅速達到高水平，歷時約1～3 d，當滋陰助陽，陰陽并重，可加杜仲、仙靈脾、續(xù)斷以助陽氣鼓動排卵。

2.3 暖宮全息腔內理療 連教授臨床診療DOR女性卵泡發(fā)育障礙時，將暖宮全息腔內理療作為常規(guī)治療方法，配合湯藥，取得良好效果?；颊咴陆泝艉蠹催M行暖宮全息腔內理療，每周2～3次，每次25 min。耳穴壓豆選腎、卵巢、內分泌、神門、腎上腺。經皮穴位電刺激取穴：氣海、子宮(雙)、天樞(雙)、三陰交(雙)。配合盆腔治療儀，將消毒的電極加熱棒深入至陰道后穹窿，小腹部放置電極。耳在生理病理上與經絡、臟腑密切相關，刺激耳穴可通經活絡、協調臟腑功能。體穴氣海屬“陰脈之?！钡娜蚊}，又為元氣之海，刺激此穴可溫助下焦之陽氣，助長卵巢功能；子宮穴調補胞宮，助于內膜轉化；刺激天樞即可近治調理下焦氣機，又可充壯后天脾胃，脾胃健，氣血充，卵泡發(fā)育之精充；三陰交為足三陰經交匯之處，刺激此穴補肝腎、益脾胃、和氣血，協調三臟以助卵巢收藏。暖宮全息腔內理療是傳統(tǒng)針灸結合全息理論、人體生物電、遠紅外輻射治療，既可近治使氣血暢通，陰陽調和，改善卵巢收藏功能，助長卵泡發(fā)育，提高胞宮容受性，又可調補全身氣機。

2.4 制定個體化治療方案 連教授認為DOR發(fā)病涉及復雜的內分泌代謝及遺傳機制，來診時患者雖主訴各異，但月經不調、不孕之核心病機皆因卵泡發(fā)育障礙亦或排卵失常。治療之目的，以恢復陰血為本，以鼓動腎氣為要，調整臟腑環(huán)境改善卵巢功能，達到改善臨床癥狀、恢復周期月經、恢復正常排卵、妊娠之漸進療效?；颊邅碓\時需結合生殖激素、婦科彩超等輔助檢查評估卵巢功能；應用中藥調節(jié)臟腑氣血陰陽，順應卵巢中卵泡發(fā)育規(guī)律；月經干凈后配合暖宮全息腔內理療中醫(yī)特色療法，每周2～3次；同時應用外源性雌孕激素補充替代作用于卵巢，可負反饋調整HPO軸；配合生活飲食調攝，減少熬夜，強身健體，以期收效。而對于多年不孕的DOR女性，連教授認為重在創(chuàng)造有利的生殖內環(huán)境，子宮輸卵管造影(HSG)示輸卵管通暢者可另加用促排卵藥物以刺激卵泡發(fā)育，配合超聲下監(jiān)測卵泡、指導同房以助孕；HSG示輸卵管不通暢、或通暢而連續(xù)藥物促排卵治療多個周期仍未妊娠者，盡早行中西醫(yī)結合輔助生殖技術助孕。

3 典型驗案

張某，女，27歲，已婚，服裝廠職工，2021年4月6日初診。主訴：未避孕未再孕3年。病史：夫婦結婚1年，性生活正常(2～3次/月)，2018年4月因計劃外妊娠于孕10 w行清宮術，此后未避孕未再孕至今。2020年10月、11月因經間期出血行中藥調理，效可。平素自覺腰膝痠耎，夜間汗多，兩目、陰道干澀，納可，入睡難、眠淺易醒，二便調。月經史：15歲初潮，20～35 d一行，6 d凈，月經量少、色紅、質稠，無經行腹痛。LMP：2021年4月4日。孕產史：G1A1。診之舌紅、少苔，脈弦細。陰道超聲示：子宮內膜0.47 cm，右側卵巢：2枚0.2 cm卵泡，左側卵巢：1枚0.4 cm(張力欠佳)、1枚0.2 cm卵泡。實驗室檢查示：FSH：28.28 mIU/mL，促黃體生成素(LH)：11.98 mIU/mL，E2：9.21 pg/mL，孕酮(P)：0.45 ng/mL。中醫(yī)診斷：不孕證，月經先后不定期(肝腎虧損證)。西醫(yī)診斷：繼發(fā)性不孕癥。處方：(1)4月8日 戊酸雌二醇片(補佳樂)1 mg po QD×10 d；(2)4月8日 二至天癸方加減(醋香附12 g，當歸、菟絲子各15 g，川芎12 g，枸杞子15 g，熟地黃24 g，旱蓮草、酒女貞子各15 g，炒白芍12 g，炙甘草6 g，浮小麥、山茱萸、夜交藤、遠志各12 g)水煎服400 mL日1劑×10 d；(3)月經干凈后暖宮全息腔內理療QOD(隔日1次)。囑4月16日復診。二診(2021年4月16日)：患者服藥后夜間汗出減少，眠可，腰膝痠耎緩解。陰道超聲示：右卵巢：2枚小卵泡，左卵巢：1枚1.45 cm卵泡，另探及1枚小卵泡。處方：(1)補佳樂1 mg po QD×3 d；(2)上方改熟地黃12 g，加紅花、杜仲各12 g×3 d；(3)暖宮全息腔內理療ST(立即)。囑4月19日復診。三診(2021年4月19日)：患者現無明顯不適。陰道超聲示：右卵巢：2枚小卵泡，左卵巢：1枚1.85 cm卵泡。實驗室檢查：LH：10.15 mIU/mL，E2：310.25 pg/mL，P：0.32 ng/mL。處方：(1)戊酸雌二醇片(補佳樂)1 mg po QD×12 d；(2)注射用絨促性素 4 000 IU im st；(3)紅花逍遙顆粒3 g po TID×2 d；(4)暖宮全息腔內理療ST；(5)4月21日參芪壽胎丸方(潞黨參15 g，菟絲子18 g，阿膠11 g，桑寄生15 g，制香附12 g，炙黃芪15 g，鹽杜仲18 g，炒白術、炒白芍各12 g，鹽續(xù)斷15 g，炙甘草6 g)水煎服400 mL日1劑 ×12 d；(6)4月21日 黃體酮軟膠囊200 mg po QN×10 d。囑夫婦隔日同房，14 d后自測尿妊娠試驗，陽性盡早復診。四診(2021年5月3日)主訴：停經30 d，腰痠2 d，陰道少量褐色分泌物0.5 d。今晨自測尿妊娠試驗陽性，今日血激素示：E2：129.96 pg/mL，P：12.70 ng/mL，人絨毛膜促性腺激素β(β-HCG)：352.45 mIU/mL。處方：(1)地屈孕酮片10 mg po BID×7 d；(2)上方去阿膠，加苧麻根、旱蓮草各15 g 水煎服400 mL日1劑×7 d。此患者常規(guī)黃體支持配合中藥固腎安胎至孕12 w NT(胎兒頸項透明層的厚度)正常。

按：此患者素體腎精虧虛，自月經初潮伊始即見月經先后不定期、量少，腎精化肝血，亦需肝血的滋養(yǎng)，腎精與肝血，榮損相關，腎不藏精、肝血化生乏源引起肝腎兩虧，故可見兩目與陰道干澀等癥。由于卵巢無以藏精血以供養(yǎng)卵泡，月經周期紊亂，更難以受孕，輔助檢查亦示卵巢功能下降，故以補腎益精中藥以填充沖脈血海，隨著卵泡生長逐漸加以助陽之品顧護陰陽之平衡，使得癸水陰血、陰精充實，卵泡成熟；在經后早期用少量雌激素，以補充自身不足，調整卵巢功能以助卵泡生長；同時配合暖宮全息腔內理療，改善局部血液運行，調和氣血，激發(fā)卵泡生長。經間期活血通絡，促進局部的沖任胞脈血氣活動，排出卵子。經前期是胚胎著床期，DOR女性由于自身卵巢分泌激素紊亂，在補腎助陽、激發(fā)陽氣、補益沖任的同時，宜配合外源性孕激素以提高健固黃體。在妊娠早期更是注意補腎益氣、理血調沖至胎孕健固。

4 小結

約有10%的育齡期女性患有DOR，這嚴重影響了她們的生育能力。目前西醫(yī)治療DOR采用免疫療法、激素替代、供卵試管嬰兒、原始卵泡體外激活技術等治療[4-7]，但其在臨床成功率、安全性等方面仍有待考究。

目前課題組前期研究表明二至天癸方可通過上調Wnt通路中Wnt2、β-catenin因子表達[8]，上調PI3K/AKT通路PI3K、p-AKT蛋白表達，下調Bad蛋白表達[9]，降低Fas通路中FasL、Fas、Caspase3、Caspase8蛋白表達[10]，以促顆粒細胞增殖，抑制凋亡，改善卵子質量，并能夠提高高齡IVF女性優(yōu)質胚胎率[11]。另有研究表明針灸可以下調 LncMEG3的表達抑制PI3K/AKT/mTOR通路，減少顆粒細胞自噬并使其增殖正?；痆12]。腔內理療可以促卵泡發(fā)育、提高子宮內膜容受性，改善腎虛型IVF-ET患者的臨床治療結局[13-14]。由此，中藥二至天癸方配合暖宮全息腔內理療可能通過抑制卵巢顆粒細胞凋亡以起到助長卵泡發(fā)育的作用。

連方教授臨床經驗豐富，中西結合融會貫通，治療DOR女性卵泡發(fā)育障礙以補腎益精中藥結合暖宮全息腔內理療的診治方式，即可針對病機調整患者全身之陰陽，協調臟腑經絡以助卵巢收藏，又可在卵泡期通過局部刺激助長卵泡發(fā)育，提高胞宮容受性，依據現代醫(yī)學評估卵巢功能，靈活配合西藥治療，幫助患者孕育新的生命。