基于腦腸軸理論探析針灸調節(jié)腸道菌群防治阿爾茲海默癥思路*

黑龍江中醫(yī)藥大學

萬 方 祝鵬宇△(哈爾濱 150040)

提要 阿爾茨海默病(AD)作為中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，嚴重危害人類身體健康。近年來，大量研究提出腦腸軸這一信號通路，表示腸道菌群通過腦腸軸途徑參與中樞神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展。從中醫(yī)角度來看，腦與腸在生理、病理、經絡循行上相互關聯、相互影響。因此，平衡腸道菌群及腦腸軸可能對改善AD患者認知功能有重要影響。針灸可能通過調節(jié)腸道菌群、調控腦腸軸、調節(jié)神經系統(tǒng)、降低β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積來治療AD患者認知功能障礙?；诖?，在臨床防治AD時，應注重手陽明大腸經、手太陽小腸經、足陽明胃經以及腹部腧穴的應用。

阿爾茲海默癥(AD)作為一種慢性中樞神經系統(tǒng)的復雜退行性病變，是最常見的老年癡呆類型，該病的特征為進行性認知能力和行為能力損害，臨床主要表現為近期記憶力、認知減退，運動能力下降等[1]，導致精神狀態(tài)、日常獨立生活能力下降，對患者生活質量造成嚴重影響。隨著全球人口老齡化進程的發(fā)展，AD患者數量呈逐漸上升趨勢，目前全球約有0.475億人患AD，預計到2030年將達0.82億，2050年將達1.52億[2]，這將成為一個嚴重的全球公共衛(wèi)生問題，給社會和家庭帶來巨大的經濟負擔。然而，目前沒有藥物可以有效阻止AD患者神經元組織退化的進程，只能減緩病人生活質量下降的速度，且長期服藥的安全性并沒有確切的保障[3]。因此，尋找新的預防和治療AD的突破口迫在眉睫。多項實驗和臨床研究發(fā)現，腸道微生物(GM)與宿主的認知功能聯系密切[4]。腸道菌群可通過腦腸軸影響中樞神經系統(tǒng)。中醫(yī)理論及臨床實踐也證實了腦腸密切的相關性。針灸作為中醫(yī)學的瑰寶，在AD的臨床防治中發(fā)揮著獨特的優(yōu)勢，其臨床療效得到了國內外學者的廣泛認可。因此，本文從腸道微生物-腸-腦軸理論出發(fā)探析針灸在治療AD中的應用價值。

1 腸道微生物

人體擁有數萬億微生物，包括細菌、真菌、古細菌和病毒。這些共生微生物對宿主可能是有益的、中性的或有害的，并在生理和病理過程中發(fā)揮調節(jié)功能。人類微生物組中約有95%的微生物以錯綜復雜的生態(tài)菌落居住在胃腸道(GIT)中，統(tǒng)稱為腸道菌群[5]。人類GIT中含有約10萬億個微生物[6]，這些微生物的總質量與人腦質量相當，其中對宿主健康影響最大的是厚壁菌和擬桿菌，它們占胃腸道微生物80%左右，數量最多[7]。腸道微生物群具有改善宿主免疫功能，維持腸道微生態(tài)平衡等作用，參與肌體能量代謝過程和病原體防御機制，被認為是一個必不可少的“器官”[8]。正常情況下，腸道微生態(tài)與宿主之間處于一種動態(tài)平衡，然而環(huán)境、飲食、藥物等因素可能導致腸道微生態(tài)的失調，進而引起各種疾病的發(fā)生發(fā)展。

2 中醫(yī)對腦腸軸理論的認識

腦腸軸指連接人類大腦與胃腸道之間的雙向調節(jié)系統(tǒng)[9]，是中樞神經系統(tǒng)和腸道菌群之間的復雜雙向通信網絡，參與神經元發(fā)育、調節(jié)大腦功能和衰老等。腦腸軸由中樞神經系統(tǒng)(CNS)、自主神經系統(tǒng)(ANS)、下丘-垂體-腎上腺(HPA)、腸神經系統(tǒng)(ENS)所組成。腦腸肽是在胃腸和大腦中雙重分布的肽類，不僅在外周調節(jié)胃腸功能，而且在中樞也參與對胃腸生理活動的調節(jié)，是腦腸軸相互作用的媒介[10]。腸道菌群以多樣化和高動態(tài)的形式存在于腸道微生態(tài)中。在沒有高致病菌的情況下，多樣化的腸道菌群對肌體是有益的，然而，較低的微生物多樣性或有益細菌類群豐富度降低會引起腸道失調，導致腸道通透性改變和腸道炎癥，破壞正常腸道環(huán)境，通過腦腸軸與大腦通信，進而影響大腦的功能和行為。腸道微生物群影響大腦的方式有很多，例如短鏈脂肪酸(SCFA)、血腦屏障(BBB)、免疫系統(tǒng)、迷走神經、神經遞質、色氨酸代謝等[11]，它所產生的代謝產物或神經調節(jié)劑可上行影響宿主的學習、記憶及認知功能，因此，腸道菌群被稱為“第二大腦”[12]。反之，神經系統(tǒng)也可以調節(jié)腸道微生態(tài)平衡，腦腸軸作為中間傳遞信息的橋梁，是二者互相影響、雙向作用的基礎。

關于腦腸軸，中醫(yī)學雖然沒有明確提出這個具體名稱，但在整體觀念思想的指導下已存在對腦腸軸的描述及臨床應用。首先，腦與腸在生理上密切聯系。《靈樞·經脈》言：“人始生，先成精，精成而腦髓生?！薄端貑枴ち?jié)藏象論》曰：“五味入口，藏于腸胃……神乃自生?！薄鹅`樞·五癃津液別》云：“五谷之津液，和合而為膏者，內滲入于骨空，補益腦髓，而下流于陰股?！庇纱丝梢姡X髓雖由先天之精所化生，但后天腸腑吸收的水谷精微是補益氣血、滋生腦髓的重要源泉。在中醫(yī)理論中，“腦為元神之府”，《靈樞·平人絕谷》曰：“神者，水谷之精氣也。”闡述了“神”與“水谷”二者相互為用，同時間接表明了胃腸與腦的緊密聯系?！夺t(yī)學衷中參西錄》記載“心腦息息相通，其神明自湛然長醒”。腦為神明寄居之所，主宰一身精神意識、感覺運動，而心藏神主神明，為“君主之官”“五臟六腑之大主”，腦代心統(tǒng)神，同時“心與小腸相表里”，進一步體現出腦與腸相通的關系。

其次，腦與腸在病理上相互影響?！秱摗吩唬骸皞?，若吐若下后，不解……不惡寒，獨語，如見鬼狀?！薄瓣柮髯C，其人喜忘者，必有蓄血……故令喜忘?！边@詮釋了胃腸的病變可影響腦府神明。臨床上，治療陽明病的方劑不僅用于胃腸病，也廣泛用于治療神經系統(tǒng)疾病。如大承氣湯用于治療肝性腦病、顱腦損傷等，白虎湯用于治療腦出血、腦卒中等[13]。

由上述可見，腦腸相互為用，聯系緊密，共同構成人體腦腸軸的兩極，在生理、病理機制中均發(fā)揮重要作用。腦腸同治體現了中醫(yī)學的整體觀念，也為中醫(yī)治療腦病拓展了臨床思路。

3 腸道菌群與AD的相關性

目前認為AD的主要病理特征是細胞外β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積，隨后形成由過度磷酸化Tau蛋白組成的斑塊和神經原纖維纏結，這些沉積物會引發(fā)神經炎癥，導致突觸丟失和神經元死亡[14]。因此，清除腦內的Aβ是改善AD癥狀的關鍵。HARACH等將Aβ前體蛋白(APP)轉基因小鼠和正常小鼠的糞便分別移植到無菌小鼠中，發(fā)現與移植正常小鼠糞便的鼠對比，移植APP轉基因小鼠糞便的小鼠腦內Aβ沉積增加明顯[15]。ELANGOVAN等發(fā)現糞便微生物群移植(FMT)是1種潛在且安全的治療AD的方法，他們選取年輕和老年野生型小鼠的糞便微生物組分別移植到老年AD小鼠中，每天1次的糞便移植，連續(xù)1 w，對照組AD小鼠則進行生理鹽水灌胃，結果顯示，在接受年輕小鼠的糞便移植后，老年AD小鼠的學習記憶能力和認知功能得到明顯改善，行為學測試結果優(yōu)于其余2組，且大腦中淀粉樣斑塊面積和數量在所占區(qū)域中減少2～3倍[16]。

在臨床研究中發(fā)現，AD患者腸道菌群最顯著的變化是短雙歧桿菌、厚壁菌、放線菌等有益細菌的表達水平降低[17]，厚壁菌門主要產生短鏈脂肪酸中的丁酸，而丁酸對大腦和中樞神經系統(tǒng)具有保護作用，可以改善認知功能損害。腸道微生物群通過腦腸軸影響宿主的神經系統(tǒng)活動和大腦功能，進而影響認知能力。有研究報道，腸道菌群的生態(tài)失調會導致有益菌群的減少(如革蘭氏陽性菌、雙歧桿菌)，有害菌群的增加(如革蘭氏陰性菌)[18]。革蘭氏陰性菌是Aβ朊病毒樣蛋白(即α-突觸核蛋白)和脂多糖(LPS)的主要生產者，并促進促炎Toll樣受體4的表達[19]。在革蘭氏陰性菌中，枯草芽孢桿菌和喬利埃希菌產生大量的Aβ和LPS，導致胃腸道通透性增強，損害血腦屏障功能，從而促進AD的神經炎癥、神經元損傷，并最終導致神經元死亡，引發(fā)認知功能損害[20]。CATTANEO等認為淀粉樣斑塊周圍的炎癥反應是促進AD發(fā)展的重要因素，而腸道微生物群的特定子集可能會促進腦部炎癥。因此，他們分別對健康組和淀粉樣蛋白陽性患者糞便進行測序，結果發(fā)現，與健康對照組相比，認知障礙患者表現出促炎細菌豐富度的增加，抗炎細菌豐富度減少[21]。AKBARI等選取60名AD患者隨機分為益生菌治療組和對照組，治療組患者服用200 mL/d的益生菌乳，對照組服用相同計量的牛奶，連續(xù)12 w。結果顯示，益生菌補充組患者認知水平明顯優(yōu)于對照組，其簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分顯著增加，這項研究是首次報道益生菌補充劑可以對AD患者認知功能產生有益影響[22]。

由此可見，腸道菌群的變化與AD患者的認知能力密不可分，因此，通過調控腸道菌群的生態(tài)平衡防治AD可以成為一種新的臨床治療思路。

4 針灸通過調節(jié)腸道微生物及腦腸軸防治AD的可行性

4.1 針灸調控腦腸軸的中醫(yī)理論基礎 中醫(yī)認為，AD的病位在腦，其病機為本虛標實，本虛是脾腎虧虛，標實是痰和瘀。老年人肝腎虧虛，髓海不足，神機失用，以致發(fā)生老年癡呆；脾胃為氣血生化之源，脾胃虛弱，氣血生化無源，清陽之氣不能上營于腦，腦失濡養(yǎng)，導致認知能力下降。與現代醫(yī)學相比，中醫(yī)學在防治本病方面具有獨特的優(yōu)勢，作為中醫(yī)學的特色療法，針灸可有效改善AD患者的認知障礙，延緩病情的發(fā)生發(fā)展。早在《黃帝內經》中就有針灸治療AD的相關記載，《素問·刺法論》中提到“是故刺法有全神養(yǎng)真之旨”，說明針刺可以達到養(yǎng)神之效?！饵S帝明堂經》作為現知最早的針灸腧穴專著，首次明確提出了百會穴、心俞穴具有益智的效果。此外，在現代中醫(yī)中，不論是基礎研究還是臨床研究，針灸治療AD的效果均已得到證實[23-27]。

《靈樞·經脈》曰：“經脈者，所以能決生死，處百病，調虛實，不可不通?！闭f明了經絡在生理、病理和疾病的防治等方面發(fā)揮作用。經絡是人體聯系臟腑、溝通內外、運行氣血、營養(yǎng)全身、傳導感應的通路。腦與腸在經絡上聯系緊密。《靈樞·經脈》記載：“大腸手陽明之脈，起于大指次指之端……以缺盆循頸上頰，至目銳眥……至目內眥，斜絡于顴?！薄按竽c手陽明之脈……其支者，從缺盆上頸貫頰?！笔株柮鹘浗睢吧项~角，絡頭部”，手太陽經筋“連目外眥，上額，結于額角”，這些經脈、經筋的自然聯系為腦與腸之間存在生理聯系奠定了基礎。這些經絡循行的聯系作為腦腸理論的支撐，為臨床上針灸防治AD時，選取手陽明大腸經、手太陽小腸經、足陽明胃經的腧穴來調節(jié)大腦功能，改善認知功能損害提供了理論基礎。

4.2 針灸對腸道微生物及腦腸軸的調控作用

4.2.1 針灸調節(jié)腸道微生態(tài)平衡：針灸具有調暢氣機、調和陰陽的作用，通過對腸道菌群的調節(jié)達到維持腸道微生態(tài)平衡的目的。AN等發(fā)現電針通過調節(jié)腸道菌群改善2型糖尿病(T2DM)小鼠糖代謝，他們選取T2D小鼠的足三里穴進行電針治療，結果表明，電針可以通過增加腸道蠕動，從而調節(jié)腸道菌群，增強腸上皮屏障功能，降低全身炎癥水平，最終調節(jié)肝臟和肌肉中的IKKβ/NF-kB-JNK-IRS-1-AKT信號通路，改善葡萄糖代謝[28]。陳丹鳳等建立血管性癡呆(VD)大鼠模型，選取大鼠百會、大椎、腎俞、足三里穴進行電針治療，發(fā)現治療后大鼠的逃避潛伏期縮短，腸黏膜萎縮明顯改善，炎性細胞浸潤減少，有益菌群(如迷蹤菌門、梭菌屬等)豐富度增加，這表明電針治療可以有效提高VD大鼠認知的水平，其機制可能為通過促進腸道菌群再平衡，抑制炎癥因子的表達，減輕炎性反應，從而達到改善腦認知功能損害的作用[29]。有研究報道[30]，乳桿菌、雙歧桿菌與γ-氨基丁酸(GABA)的產生密切相關。GABA是中樞神經系統(tǒng)的抑制性神經遞質，具有調節(jié)血壓、促進腦部血流、增進腦活力、營養(yǎng)神經細胞、增加生長激素分泌等作用，然而GABA系統(tǒng)的功能紊亂會損害大腦認知功能。廖冬梅等針刺APP/PS1雙轉基因小鼠百會、大腸俞、足三里穴，每日1次，每次15 min，5次/w，連續(xù)5 w。發(fā)現電針干預后APP/PS1小鼠空間探索能力提高，乳桿菌、雙岐桿菌相對豐度呈上升趨勢，提示電針可能通過提高認知相關菌屬的豐富度來改善AD小鼠的認知能力[31]。YIN ZH等運用電針刺激大腦中動脈閉塞模型(MCAO)小鼠的百會穴和足三里穴，研究電針對腸道微生物的調控作用，結果顯示，與模型組小鼠相比，電針組小鼠腸道微生物的總數、多樣性和豐富度顯著改善，主要表現為厚壁菌和疣狀微生物的增加以及變形桿菌的減少，說明電針可有效調節(jié)腸道菌群的失調[32]。

4.2.2 針灸對腦腸軸的調控：作為腦腸軸相互作用的媒介，腦腸肽廣泛分布于CNS和ENS。腦腸肽不單指某一種物質，而是參與調節(jié)腦腸軸系統(tǒng)的小分子多肽的統(tǒng)稱。目前已發(fā)現60多種腦腸肽，包括血管活性腸肽(VIP)、5-羥色胺(5-HT)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)等。腦腸肽以激素的形式進入血液循環(huán)作用于腸道靶細胞上的受體，也可以神經遞質的形式作用于腸道感覺神經末梢，將刺激傳入大腦神經中樞系統(tǒng)[33]。劉月露等選擇功能性胃腸病(FGIDs)大鼠分為電針組和對照組，電針組選取足三里穴，對照組選取非經非穴，每天治療1次，共針刺7 d，結果表明，與對照組相比，電針組大鼠胃腸微循環(huán)血流量得到有效改善，且大鼠胃腸、下丘腦、脊髓等部位的5-HT含量明顯減少[34]。梁發(fā)俊等對原發(fā)性失眠“胃氣失和證”病人進行針刺足三里、內關、中脘穴治療，發(fā)現通過針刺治療，原發(fā)性失眠病人血清5-HT、血管活性腸肽水平上調，且睡眠質量明顯好轉[35]。

針灸可以通過調節(jié)神經系統(tǒng)來調節(jié)胃腸功能。胡舒寧等觀察到對功能性消化不良(FD)大鼠的足三里穴進行針刺艾灸，可明顯修復胃、腸卡哈爾式間質細胞(ICC)超微結構，ICC是胃腸道慢波運動的起搏細胞，參與腸神經信號的傳遞，是腸道內部與腸神經系統(tǒng)溝通的橋梁。下丘腦中CRF的釋放，導致胃運動功能減弱，而中樞神經肽Y(NPY)可以降低CRF的生物作用，進而減輕胃腸應激反應[36]。YANG Y等研究發(fā)現，壓力狀態(tài)下CRF會過度釋放，電針慢性復雜性應激(CCS)大鼠足三里可以顯著增加NPY mRNA的表達，降低CRF mRNA的表達以及血清皮質酮水平，減弱HPA軸活性，進而恢復受損的胃腸運動功能。這提示了電針通過調控腦腸軸對肌體產生積極影響[37]。

4.3 針灸調節(jié)腸道菌群降低Aβ沉積 腦中Aβ的沉積被認為是AD的重要病理特征，海馬體中的淀粉樣斑塊可導致神經元丟失和認知功能障礙[38]。YANG B等選取APP/PS1轉基因小鼠針刺百會、合谷、肺俞、脾俞、腎俞、足三里、三陰交穴，結果顯示，針灸治療可以降低小鼠逃逸潛伏期，顯著減少海馬體中Aβ和tau蛋白表達，提高腸道微生物群多樣性，降低放線菌的豐度，明顯提高擬桿菌科和乳酸桿菌科的表達水平。這表明針灸可能通過調節(jié)腸道菌群減少Aβ沉積，改善小鼠認知功能[39]。徐佳等發(fā)現運用原絡通經針法和單獨針刺百會穴治療癡呆小鼠，均可有效提高癡呆小鼠學習、記憶水平，降低腦組織Aβ1-42基因的表達，調節(jié)腸道微生態(tài)平衡以及提高腸道SCFA含量[40]。楊淑荃等選取60例AD患者隨機分為對照組和觀察組，對照組患者口服鹽酸多奈哌齊片治療，觀察組在此基礎上予腹針埋線療法，發(fā)現與對照組相比，觀察組患者MMSE、AD認知評定量表(ADAS-Cog)評分更佳，2組患者血清APP、Aβ1-42表達水平均降低，但觀察組比對照組減少更佳明顯，說明對于單純的藥物治療，基于“腦腸相通”理論的腹針埋線療法可以更有效的降低Aβ沉積，改善AD患者的認知功能[41]。由此可見，針灸可能通過調節(jié)腸道微生物群進而降低體內Aβ的沉積，改善大腦認知功能受損，延緩AD疾病的發(fā)生發(fā)展。

5 小結

綜上所述，腦與腸在生理病理以及經絡循行上聯系緊密，腦腸理論也與中醫(yī)學上的“腦腸學說”“腦腸共治”等理念密切相關。針灸作為中醫(yī)學的瑰寶，具有安全無毒、治療多層面、多途徑、多靶點的特點，可以疏通經絡、調和陰陽。近年來，許多研究報道[42-43]相繼證實針刺手陽明大腸經、手太陽小腸經、足陽明胃經以及腹部的穴位可以調節(jié)大腦認知功能?，F代醫(yī)學角度來看，針灸可以平衡腸道微生態(tài)平衡，調節(jié)腦腸肽，改善HPA失衡狀態(tài)，減輕神經炎癥，對腦腸軸實現良性調控，進而改善AD患者認知障礙。因此，針灸調節(jié)胃腸功能以改善AD患者大腦認知或許為臨床防治AD提供一條新思路。基于此，在臨床治療AD時，應重視胃經、大腸經、小腸經以及腹部的腧穴應用，以達補后天以養(yǎng)先天之效。然而目前的相關研究尚有局限，需要更深一步的研究，例如探究不同針刺手法、時間對調控腸道菌群及腦腸軸的作用，觀察針刺胃腸相關腧穴對AD患者腦部結構的影響，針灸通過調節(jié)腸道菌群治療AD認知障礙的相關通路及機制。