原發(fā)性閉角型青光眼發(fā)病因素的再認(rèn)識

馬明利 綜述 孫靜波 原慧萍 審校

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院眼科，哈爾濱 150001

原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)是一組由于房角急性或慢性關(guān)閉引起眼壓升高，繼而導(dǎo)致視神經(jīng)不可逆損傷，并逐漸進(jìn)展至盲的疾病。房角關(guān)閉是由于將虹膜推向前的力和將虹膜拉向小梁網(wǎng)的力作用造成的。PACG房角關(guān)閉機制分為單純瞳孔阻滯型、單純非瞳孔阻滯型和混合型3種。在亞洲患者中，非瞳孔阻滯機制(例如高褶型虹膜)可能是房角關(guān)閉的重要原因[1]。中國與越南等群體研究表明，PACG發(fā)病機制以混合機制常見[2-3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前中國40歲以上人群PACG患者達(dá)1 010萬，已成為中國視覺健康領(lǐng)域嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一[4]。一直以來公認(rèn)的影響PACG發(fā)生和發(fā)展的危險因素主要有淺前房、短眼軸、厚虹膜及大而前置的晶狀體等高危眼前節(jié)靜態(tài)結(jié)構(gòu)因素[5]，但是在之后的隨訪中發(fā)現(xiàn)具有上述高危靜態(tài)因素的可疑原發(fā)性房角關(guān)閉(primary angle closure suspect，PACS)僅部分能轉(zhuǎn)化成PACG[6]。PACS患者是具有向PACG患者進(jìn)展的高危靜態(tài)眼前節(jié)結(jié)構(gòu)的人群，5年內(nèi)進(jìn)展為原發(fā)性房角關(guān)閉(primary angle closure，PAC)的概率僅為22%，并且5年內(nèi)未進(jìn)展為PACG[7]。而另一項為期10年的對具有高危解剖因素人群的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)僅1/10會進(jìn)展為PACG[8]，可見解剖結(jié)構(gòu)并不能完全解釋PACG發(fā)生和發(fā)展的病理生理過程，應(yīng)進(jìn)一步考慮其動態(tài)變化，虹膜、晶狀體、玻璃體和脈絡(luò)膜等眼部結(jié)構(gòu)均在眼部的動態(tài)變化中起到重要作用。本文就影響PACG發(fā)病的虹膜、晶狀體、玻璃體和脈絡(luò)膜等眼部結(jié)構(gòu)發(fā)生的動態(tài)變化進(jìn)行闡述。

1 虹膜因素

1.1 瞳孔阻滯力

生理情況下，睫狀突產(chǎn)生房水，由后房流經(jīng)前房，經(jīng)過房角進(jìn)入小梁網(wǎng)，而后進(jìn)入集液管和房水靜脈排出。因為后房的壓力高于前房使房水向前流動，在流經(jīng)瞳孔時會遇到一定的阻力。經(jīng)過虹膜力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)正常人眼部存在瞳孔阻滯因素，但一般不發(fā)生虹膜和晶狀體的貼附，只有發(fā)生異常瞳孔阻滯時，房水流出通道受阻，前后房壓差增大，才會導(dǎo)致房角關(guān)閉[9]。但目前無法直接在體內(nèi)通過定量測量房水流出通道來反映瞳孔阻滯程度，而且超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscopy，UBM)顯示的晶狀體和虹膜相距很近，現(xiàn)有分辨率無法將其分離開來。所以將虹膜和晶狀體相距很近且UBM分辨不出距離并有房水流通的部分稱為虹膜晶狀體接觸(iris-lens contact，ILC)距離，用來表示瞳孔阻滯程度，并認(rèn)為該值的大小主要取決于晶狀體[10]。很早以前認(rèn)為瞳孔阻滯力主要由虹膜括約肌產(chǎn)生并應(yīng)用于評估瞳孔阻滯程度[11]，現(xiàn)在考慮瞳孔阻滯力的大小受多方面因素影響。Huang等[12]構(gòu)建了基于虹膜括約肌的瞳孔阻滯模型，發(fā)現(xiàn)瞳孔阻滯力的大小與瞳孔直徑明顯相關(guān)，且隨著晶狀體前移和晶狀體曲率的增加而增加。Wang等[13]在模型眼發(fā)現(xiàn)ILC距離和瞳孔直徑明顯影響虹膜的膨隆程度及前房角的寬窄，從而影響瞳孔阻滯的程度，且ILC距離對瞳孔阻滯的影響更大，隨著ILC距離的縮短，瞳孔阻滯力增大。但在一定的瞳孔直徑范圍內(nèi)(2.4～3.6 mm)，前房角隨著瞳孔直徑的減小而變窄。

1.2 虹膜動態(tài)擴張

1.2.1虹膜體積變化 當(dāng)進(jìn)入眼內(nèi)的光線減少時，瞳孔在經(jīng)過一段很短的潛伏期后開始擴大，擴大到一定程度后由于括約肌和虹膜及前房容積的限制而達(dá)到極限。瞳孔擴大是虹膜厚度增加的過程，若虹膜體積不變，瞳孔擴大則很容易使虹膜堆積在房角，堵塞小梁網(wǎng)。這種情況在實際中并不常見，原因在于經(jīng)過眼前節(jié)光相干斷層掃描測量發(fā)現(xiàn)由虹膜橫截面積計算出來的虹膜體積會在瞳孔從3 mm擴張至7 mm的過程中通過去除虹膜的細(xì)胞外液而減少一半[14]，所以正常人瞳孔擴大時周邊虹膜很難阻塞房水的引流通道。而對于PACG患者而言，可能會由于瞳孔擴大之后體積縮小較不明顯、不變甚至增加而更容易引起急性的房角關(guān)閉[15]。而且有研究者將虹膜從瞳孔緣到虹膜周邊部分為4個區(qū)域，發(fā)現(xiàn)最靠近房角的虹膜厚度隨著年齡的增長逐漸增加，而瞳孔緣區(qū)域的虹膜卻逐漸變薄，表明虹膜隨著年齡變化在不同區(qū)域會發(fā)生不同的體積變化[6]。

瞳孔擴大時PACG患者虹膜的體積變化可能有多種原因。虹膜因為受各種應(yīng)激因素的影響而促進(jìn)一種高度保守的相對分子質(zhì)量為32 000的富含半胱氨酸的分泌蛋白過度表達(dá)，其能夠參與組織的損傷修復(fù)，調(diào)節(jié)Ⅰ型膠原進(jìn)入虹膜基質(zhì)。Ⅰ型膠原與Ⅲ型膠原是構(gòu)成基質(zhì)的主要成分，其中Ⅰ型膠原主要維持基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和強度[16]。由于各型膠原比例的失調(diào)導(dǎo)致基質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，可以影響基質(zhì)的致密性，從而改變虹膜對于水的通透性，導(dǎo)致虹膜在瞳孔擴大時產(chǎn)生不同的體積變化[16-17]?；蛘哂捎赑ACG易感基因PLEKHA7表達(dá)水平降低，從而影響Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1(ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1)和Rho家族細(xì)胞分裂周期蛋白42(cell division cycle 42，Cdc42)之間的相互作用，降低了三磷酸腺苷的水解活性，使虹膜細(xì)胞之間的連接和血-房水屏障等受到破壞，虹膜血管通透性改變，最后虹膜在瞳孔擴大時可能因為血管體積的改變而使虹膜體積增加[18]。或者受虹膜表面生物特征-虹膜隱窩、虹膜皺褶或色素等方面的影響，PACG患者虹膜表面隱窩數(shù)量較少、虹膜皺褶較長，使瞳孔擴大過程中進(jìn)行液體交換的虹膜表面積減小，進(jìn)而使體積變化減小[19-21]。棕色虹膜較藍(lán)色虹膜有較多的色素，使其厚度亦大于藍(lán)色虹膜，瞳孔擴大后體積減小與藍(lán)色虹膜也不相同，這點可以部分解釋各人種青光眼發(fā)病率的差異性[17]。在某種程度上可以將虹膜表面的生物特征當(dāng)作虹膜基質(zhì)的生物特征，如結(jié)締組織密度、水的存儲及親和力等，從而更好地了解PACG患者瞳孔擴大、虹膜體積減小的動態(tài)過程。

1.2.2虹膜彈性變化 有研究者在構(gòu)建的瞳孔阻滯模型中考慮到了虹膜組織構(gòu)成因素的影響，假設(shè)虹膜是一個不可壓縮的Neo-Hookean超彈材料，發(fā)現(xiàn)眼球后房偶發(fā)瞬時房水體積增加，虹膜彈性將影響清除多余的后房房水，從而恢復(fù)維持穩(wěn)態(tài)的速度的能力[11]，這提示不同的虹膜彈性影響了PACG的發(fā)生和發(fā)展。如Pant等[22]基于明暗狀態(tài)下眼前節(jié)圖像的逆向建模分析測量虹膜剪切模量的數(shù)值進(jìn)而測量虹膜剛度，發(fā)現(xiàn)PACG患者的虹膜剪切模量數(shù)值增加；Narayanaswamy等[23]通過離體虹膜的楊氏模量數(shù)值來反映虹膜順應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)PACG患者虹膜的楊氏模量數(shù)值較原發(fā)性開角型青光眼患者和正常人高。與PAC/PACS患者相比，慢性PACG患者虹膜組織中Ⅰ型膠原密度較低，這與光線明暗變化下虹膜面積、瞳孔直徑變化較小有關(guān)[24]，Ⅰ型膠原密度的減小與PACG慢性病程下的虹膜萎縮有關(guān)。而且有研究發(fā)現(xiàn)瞳孔開大肌在虹膜的解剖位置會影響瞳孔擴大后的虹膜表面曲率，瞳孔開大肌的位置越靠后，瞳孔擴大后虹膜曲率越大[25]。以上研究均提示虹膜組織彈性的改變與組織結(jié)構(gòu)成分的改變密切相關(guān)。

2 晶狀體因素

Lowe等[26]研究發(fā)現(xiàn)，PACG的特征性淺前房主要是由于晶狀體和眼球結(jié)構(gòu)不協(xié)調(diào)引起的。前房的逐漸變淺是由于晶狀體厚度和曲率增加和/或瞳孔區(qū)晶狀體的位置變化，導(dǎo)致房角閉合和潛在的瞳孔阻滯。PACG患者發(fā)病眼與未發(fā)病眼相比，晶狀體位置和晶狀體相對位置更靠前，導(dǎo)致其房角有明顯的擁擠狹窄傾向[27]。晶狀體厚度和曲率的增加以及位置前移與年齡具有相關(guān)性，這在一定程度上揭示了PACG發(fā)病率隨年齡增長的原因，并且晶狀體解剖結(jié)構(gòu)的改變同樣會引起睫狀體明顯旋轉(zhuǎn)等改變，而玻璃體內(nèi)液體交換、睫狀體結(jié)構(gòu)、脈絡(luò)膜厚度和體積變化也會影響晶狀體前移，從而引起前房變淺。研究表明，前房深度(anterior chamber depth，ACD)<1.7 mm的PACG患者發(fā)生急性PACG的可能性更大[28]。

雖然晶狀體因素在瞳孔阻滯型房角關(guān)閉機制中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但是晶狀體與相鄰結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系在非瞳孔阻滯的情況下同樣可能對房角關(guān)閉產(chǎn)生影響。與年齡有關(guān)的晶狀體厚度和體積的增加，以及其他與晶狀體前表面前移、ACD變淺有關(guān)的眼部情況都會引起明顯的房角擁擠[12]。房角擁擠機制有時可單獨存在，但常常與瞳孔阻滯同時出現(xiàn)。晶狀體摘出后的PACS患者較激光周邊虹膜切除術(shù)后的患者房角更寬、前房更深、眼壓更低且無殘留的房角關(guān)閉[29]，表明在PACG的發(fā)生和發(fā)展中存在除了瞳孔阻滯之外的影響因素。

3 睫狀體因素

睫狀體阻滯多由于睫狀體和晶狀體赤道部的房水循環(huán)阻力增加。由于年齡的增長，晶狀體赤道部與睫狀體之間的距離逐漸減小，引起房水循環(huán)阻力增加，推動晶狀體和睫狀體向前，從而導(dǎo)致睫狀體阻滯[30]。此外，晶狀體懸韌帶松弛、睫狀體上腔滲液或睫狀體水腫也可以引起晶狀體位置或睫狀體的微小變化，導(dǎo)致睫狀體阻滯[31]。由睫狀體水腫等引起晶狀體前移可以看出，當(dāng)睫狀體因為生理或病理因素發(fā)生位置或體積的改變時，首先受其影響的是晶狀體位置，即晶狀體可能會在睫狀體動態(tài)變化的影響下成為PACG的發(fā)病因素。Razeghinejad等[32]提出睫狀體阻滯多見于女性，可能與女性隨年齡增長而增大的晶狀體更易引起前房深度變淺有關(guān)。

4 玻璃體和脈絡(luò)膜因素

脈絡(luò)膜積液的動態(tài)改變也是可以誘發(fā)青光眼的因素之一[33]。脈絡(luò)膜擴張增加了玻璃體腔壓力，此時房水因壓力梯度的補償性外流增加導(dǎo)致前房變淺，從而成為閉角型青光眼的危險因素。可能導(dǎo)致脈絡(luò)膜擴張的因素有炎癥、感染、脈絡(luò)膜上腔出血、高渦靜脈壓、小眼球、脈絡(luò)膜惡性腫瘤、藥物反應(yīng)和動靜脈畸形等。脈絡(luò)膜持續(xù)擴張的一個可能原因是脈絡(luò)膜血管外空間的增加。如果異常濃度的蛋白質(zhì)滲漏到脈絡(luò)膜血管外空間，將流體運回脈絡(luò)膜血管的正常滲透壓差就會減小，從而使脈絡(luò)膜擴張。漏出的蛋白質(zhì)流體必須通過鞏膜或渦靜脈離開這個空間，在鞏膜較厚或鞏膜導(dǎo)流性較低的眼中，這一過程較慢。若各個眼內(nèi)腔隙沒有任何液體流失，脈絡(luò)膜擴張只會引起眼內(nèi)腔隙壓力的均勻增加。但因為傳統(tǒng)房水流出途徑的存在，會導(dǎo)致脈絡(luò)膜在擴張時不僅增加眼內(nèi)各腔隙的壓力，還會增加壓差(眼球后部大于前房)，且壓差會加劇玻璃體的導(dǎo)流性降低，所以玻璃體會在這種壓差作用下向前移動使前房變淺，引起惡性青光眼[9]。Li等[34]對正常受試者進(jìn)行顛倒試驗，由坐立姿勢轉(zhuǎn)變?yōu)榈沽⑽?.5 min，發(fā)現(xiàn)此時受試者脈絡(luò)膜增厚，前房變淺，眼壓升高，脈絡(luò)膜血流減少，驗證了脈絡(luò)膜擴張與前房變淺之間的關(guān)系。

有研究發(fā)現(xiàn)眼軸越短，脈絡(luò)膜越厚，中心凹部脈絡(luò)膜較厚是惡性青光眼的獨立危險因素，這與閉角型青光眼發(fā)病的危險因素相一致[35]。早在19世紀(jì)，有研究者曾提出前玻璃體膜后帶狀沉著物的概念，隨著成像技術(shù)的進(jìn)步，將觀察到的平行于睫狀體平坦部并與之互相分離的線狀物稱為玻璃體帶。Shon等[36]研究發(fā)現(xiàn)，PAC患者盡管有相同的晶狀體和虹膜膨隆結(jié)構(gòu)，但沒有玻璃體帶患者的房角更窄，相對于有玻璃體帶的PAC患者更易發(fā)生青光眼，表明玻璃體帶可能在PACG的發(fā)生和發(fā)展中起著一定作用。

5 其他因素

在神經(jīng)方面，Jiang等[37]發(fā)現(xiàn)PACG患者在視覺皮質(zhì)、感覺運動皮質(zhì)、額葉、額頂葉網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)2個頻帶上出現(xiàn)了異常的自發(fā)神經(jīng)活動，可能表明PACG個體的視覺、認(rèn)知和情感功能受損。而Szmigiel等[38]則發(fā)現(xiàn)受自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的瞳孔直徑與虹膜血管波動之間的一致性可以作為青光眼早期損害的標(biāo)志，瞳孔的自我調(diào)節(jié)機制異常使可疑青光眼向青光眼轉(zhuǎn)化的概率增加。眼內(nèi)自我調(diào)節(jié)動態(tài)反應(yīng)的受損可能發(fā)生在腦部相應(yīng)區(qū)域已經(jīng)發(fā)生異常之后，所以眼內(nèi)異常的動態(tài)變化提高了高危人群轉(zhuǎn)化為PACG的可能性。

正常眼球的硬度約為0.77 mmHg/μl(1 mmHg=0.133 kPa)，很小的體積變化就能導(dǎo)致眼壓的劇烈波動。而眼內(nèi)容物，如房水、玻璃體是相對不可壓縮的，并且被相對剛性的角膜和鞏膜所限制。因此，產(chǎn)生和排出的流體，包括房水和血液，必須維持動態(tài)平衡，才能使眼壓維持在正常范圍內(nèi)[15]。所以在已經(jīng)具有高危解剖因素的人群里，防止PACG發(fā)生的關(guān)鍵在于虹膜、晶狀體、睫狀體及脈絡(luò)膜發(fā)揮正常的動態(tài)生理功能的能力，如在環(huán)境和心理這些內(nèi)外因素的影響下，虹膜快速平衡瞳孔擴大之后前后房壓力變化的能力、晶狀體和睫狀體允許后房房水正常流動的能力，以及脈絡(luò)膜穩(wěn)定其血流波動的能力。當(dāng)上述能力受損時，加上本身的危險因素，則很容易發(fā)展成瀑布效應(yīng)引起眼壓迅速升高。

綜上所述，眼的靜態(tài)解剖與動態(tài)變化在PACG發(fā)生和發(fā)展中是互相影響與促進(jìn)的關(guān)鍵因素，提示眼各部分的動態(tài)變化可能是一個相互促進(jìn)的整體疊加，導(dǎo)致PACS向PACG進(jìn)展。所以PACG的發(fā)生和發(fā)展常是多機制、多因素相互作用的結(jié)果，甚至仍有許多尚未發(fā)現(xiàn)的影響因素，對其發(fā)病因素的理解及判斷對PACG的診斷和治療有著重要的指導(dǎo)意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突