NLR聯(lián)合CRP對腎移植受者遠(yuǎn)期感染的預(yù)測價值①

楊 蕓 陳結(jié)慧 祝勝郎 （華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院腎內(nèi)科，深圳 518000）

終末期腎臟病患者免疫力低下，感染是加速腎功能下降的重要誘因，近年來隨著腎移植手術(shù)的廣泛開展及移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用，終末期腎臟病患者的生活質(zhì)量及生存質(zhì)量得到極大改善［1-2］。但免疫抑制狀態(tài)下的免疫失衡可加速移植腎功能下降，感染成為威脅腎移植狀態(tài)下患者腎臟質(zhì)量、生存質(zhì)量甚至是死亡的重要因素［3-4］。腎移植手術(shù)后，由于患者內(nèi)環(huán)境紊亂、激素與免疫抑制劑使用劑量較大，免疫細(xì)胞抑制作用增強，白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等傳統(tǒng)感染指標(biāo)血液檢測存在干擾，往往不能準(zhǔn)確及時反映炎癥情況。近年研究表明中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）可作為預(yù)測慢性腎臟病進(jìn)展簡單易得的臨床指標(biāo)，同時是導(dǎo)致蛋白尿的重要因素［5-7］。有研究表明，高白細(xì)胞總數(shù)和高NLR 與慢性腎臟病進(jìn)展有關(guān)，較其他傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物更能預(yù)測腎功能喪失［8］。有文獻(xiàn)報道，較高的NLR 可預(yù)測卒中相關(guān)性肺炎，是卒中感染高危患者的一個重要預(yù)測指標(biāo)［9］。

2019 年2 月Aging and Disease的一篇原創(chuàng)性文章發(fā)現(xiàn)老年患者腎移植狀態(tài)下慢性排異反應(yīng)更輕，但腎移植受者（kidney transplant recipients，KTRs）遠(yuǎn)期感染事件明顯增加［10］。2020 年美國器官移植大會（ATC）上，對腎移植免疫損傷生物標(biāo)志物的新進(jìn)展研究成為焦點，但主要集中于腎移植圍手術(shù)期內(nèi)感染和急性排異反應(yīng)方面［11］。對KTRs 遠(yuǎn)期感染及慢性排異反應(yīng)等移植后遠(yuǎn)期并發(fā)癥的免疫生物標(biāo)志物研究仍然少見。

本研究分析了NLR 及傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)（CRP、PCT）與KTRs遠(yuǎn)期感染的相關(guān)性，評估其對KTRs遠(yuǎn)期感染的預(yù)測價值，為KTRs 感染高危人群提供預(yù)警及預(yù)防性使用抗生素提供進(jìn)一步研究依據(jù)，同時為炎癥狀態(tài)對KTRs 腎功能情況、預(yù)后的影響提供更多理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對象 選取華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院2014 至2021 年住院的KTRs 患者為研究對象，采用回顧性病例對照研究的方法分為感染組與非感染組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腎移植術(shù)后長期使用免疫抑制劑治療＞6 個月且＞18 歲的成人患者；②參與者精神意識正常，能夠配合研究進(jìn)行；③免疫抑制劑藥物濃度穩(wěn)定在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)［12］。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受腎移植后再次開始透析、惡性腫瘤、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝病、甲狀腺疾病、重大創(chuàng)傷和手術(shù)患者。本研究獲得華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.1.2 儀器 全自動血細(xì)胞分析儀購于希森美康XN9000； 特定蛋白分析儀購于國賽生物Aristo； 全自動化學(xué)發(fā)光測定儀購于新產(chǎn)業(yè)MAGLUMI4000PLus； 全自動生化分析儀購于雅培C16000。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過詢問患者及查詢電子病歷方式獲得2014 年至2021 年華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院住院且符合標(biāo)準(zhǔn)的所有住院患者的臨床資料（包括性別、年齡、腎臟病分期）以及實驗室檢測指標(biāo)（白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、NLR、血紅蛋白、CRP、PCT、血尿酸、血肌酐、GFR、血清鐵蛋白、血ALB、血清總蛋白、24 h 尿蛋白定量等）。

1.2.2 血清指標(biāo)測定 所有患者均在入院當(dāng)天采取靜脈血3 ml，離心后進(jìn)行上清液檢測，采用全自動血細(xì)胞分析儀測定中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，計算NLR；采用特定蛋白分析儀免疫散射比濁法測定血清中CRP 濃度；采用全自動化學(xué)發(fā)光測定儀測定PCT濃度；采用全自動生化分析儀檢測腎功能、肝功能、生化指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)計量資料用±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料使用例數(shù)及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic 回歸分析方法分析KTRs 遠(yuǎn)期感染相關(guān)的獨立危險因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析模型確定相關(guān)指標(biāo)（NLR、CRP、PCT）對診斷KTRs 感染的預(yù)測價值。以曲線下面積（area under curve，AUC）作為衡量依據(jù)，取約登指數(shù)最大時為最佳界值并計算最佳界值下的靈敏度、特異度，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 資料分析 一般資料中，共有符合條件的 267 例患者資料納入研究；KTRs 合并感染共160 例（59.93 %），其中男性90 例（56.25%），與非感染組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；感染組平均年齡（45.57±11.08）歲，與非感染組（44.60±7.09）歲相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組慢性腎臟病不同分期，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），基線資料具有可比性，見表1。

表1 兩組KTRs的基本臨床資料［±s，例（%）］Tab.1 Comparison of baseline data between two KTR groups ［±s，n（%）］

表1 兩組KTRs的基本臨床資料［±s，例（%）］Tab.1 Comparison of baseline data between two KTR groups ［±s，n（%）］

2.2 實驗室檢測指標(biāo)比較 感染組與非感染組比較，HB、PCT、血肌酐、GFR、血清白蛋白、血清總蛋白、尿總蛋白水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、NLR、CRP、血尿酸水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組感染相關(guān)實驗室檢測指標(biāo)比較（±s）Tab.2 Comparisons of detected indicators of infection between two groups （±s）

表2 兩組感染相關(guān)實驗室檢測指標(biāo)比較（±s）Tab.2 Comparisons of detected indicators of infection between two groups （±s）

2.3 KTRs 遠(yuǎn)期感染多因素Logistic 多因素分析 分析結(jié)果見表3，NLR、高CRP 是KTRs 遠(yuǎn)期感染的 獨 立 危 險 因 素（P＜0.05），OR分 別 為1.352、1.275，95%CI分別為1.007～1.814、1.134～1.434。

表3 KTRs遠(yuǎn)期感染的多因素Logistic回歸分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of long-term infection of KTRs

2.4 血清NLR、CRP、PCT 水平對KTRs 遠(yuǎn)期感染診斷的價值分析 PCT 診斷敏感度為74.5%，特異度為80.0%，約登指數(shù)為0.545，但PCT 水平對預(yù)測KTRs 遠(yuǎn)期感染的AUC 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。NLR、CRP及二者聯(lián)合預(yù)測腎移植遠(yuǎn)期感染的AUC 均差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），分別為0.822、0.886、0.920；其 中NLR 診 斷 敏 感 度 為57.4%，特異度為100.0%，約登指數(shù)為0.574；CRP診斷敏感度為81.9%，特異度為90.0%，約登指數(shù)為0.719；NLR 聯(lián)合CRP 診斷時，敏感度為80.9%，特異度為90.0%，約登指數(shù)為0.709，見圖1、表4。

表4 血清NLR、CRP、PCT 水平預(yù)測KTRs 遠(yuǎn)期感染價值的ROC曲線分析Tab.4 ROC curve analysis of values of serum NRL，CRP，PCT levels in predicting long-term infection of KTRs

圖1 NRL、CRP、PCT 水平預(yù)測KTRs 遠(yuǎn)期感染價值的ROC曲線Fig.1 ROC curve of NRL，CRP，PCT levels in predicting long-term infection of KTRs

3 討論

KTRs 遠(yuǎn)期感染與KTRs 體內(nèi)免疫應(yīng)答相關(guān)，平衡免疫功能預(yù)防排斥反應(yīng)及移植后遠(yuǎn)期感染是KTRs 術(shù)后管理的長期課題，如何早期預(yù)測和診斷KTRs遠(yuǎn)期感染是避免KTRs再次出現(xiàn)腎功能下降的關(guān)鍵一環(huán)［13］。本研究分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，KTRs以中青年群體為主，呈現(xiàn)慢性腎臟病2～3 期分布患者群體數(shù)量最多的臨床特征，如果能對KTRs 后續(xù)進(jìn)行及時管理，及早預(yù)測KTRs 遠(yuǎn)期感染和慢性腎功能丟失風(fēng)險，并及時給予監(jiān)測和合理有效干預(yù)，將極大延緩腎功能減退時間，提高移植腎的使用效能和減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，具有重要的社會意義。

在傳統(tǒng)的感染指標(biāo)上，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞通過免疫應(yīng)答在慢性腎臟病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，而NLR 則包含二者免疫炎癥信息，相比中性粒細(xì)胞計數(shù)及白細(xì)胞計數(shù)對慢性腎臟病免疫炎癥狀態(tài)更具有臨床預(yù)測價值［8，14-15］。近期有研究發(fā)現(xiàn)NLR、CRP、PCT 可作為慢性腎臟病維持性血液透析并發(fā)感染的重要診斷指標(biāo)［16］。評估KTRs 感染及排異反應(yīng)預(yù)測價值的指標(biāo)，目前仍集中于腎移植術(shù)后早期，如2020 年申升團隊研究的CRP、PCT、mHLA-G等指標(biāo)在腎移植術(shù)后早期具有預(yù)測價值，而此研究恰好是對KTRs 遠(yuǎn)期并發(fā)癥研究的一個補充［17］。本研究發(fā)現(xiàn)PCT 水平在KTRs 感染組和非感染組無明顯差異，與上述研究并不一致，考慮可能原因為PCT 主要反映全身感染炎癥情況，而上述研究主要在腎移植術(shù)后早期，其腎移植患者由于體質(zhì)較弱、免疫抑制劑劑量較大，整體處于免疫抑制狀態(tài)，感染普遍較重，而本研究以腎移植術(shù)后遠(yuǎn)期患者為研究對象，免疫狀態(tài)穩(wěn)定，重癥感染較少［17］。同樣作為經(jīng)典炎癥指標(biāo)的CRP，已普遍用于臨床，本研究結(jié)果也提示CRP 對KTRs 遠(yuǎn)期感染具有一定診斷價值，與此前研究具有一致性；作為同樣具有評估感染風(fēng)險的另一個預(yù)測指標(biāo)NLR，其靈敏性不及CRP，但具有更高的特異性，預(yù)測價值不劣于CRP，NLR 可通過血常規(guī)檢測快速獲得，簡單易行、費用低廉，經(jīng)濟價值與社會價值更大，二者聯(lián)合預(yù)測價值更高，故臨床應(yīng)用時需考慮綜合多個預(yù)測指標(biāo)，作為提高預(yù)測及診斷的依據(jù)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與KTRs 遠(yuǎn)期感染具有一定相關(guān)性，提示血尿酸水平不僅是腎功能的預(yù)測指標(biāo)，可能同時也是炎癥狀態(tài)的一個預(yù)測因子，在后續(xù)研究中將進(jìn)一步探討。

感染已成為腎移植后腎功能減退的最大威脅因素，通過NLR、CRP 指標(biāo)對KTRs 遠(yuǎn)期感染的預(yù)測，有利于對感染高風(fēng)險的腎移植患者進(jìn)行提前干預(yù)和篩查，減少感染概率、降低住院率及住院時間、延緩腎功能進(jìn)展、減少住院費用，也對臨床試驗中預(yù)防性抗生素研究具有重要意義［18］。但NLR 是否可作為KTRs 遠(yuǎn)期并發(fā)癥的常規(guī)篩選指標(biāo)，以評估腎移植后長期使用免疫抑制劑患者的免疫功能狀態(tài)、感染風(fēng)險及其作用機制，尚需更大樣本進(jìn)一步研究探討。