中醫(yī)藥防治化療相關(guān)性腹瀉臨床用藥規(guī)律研究

李 奕，劉福棟，龐 博，花寶金，張國慶

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院國際醫(yī)療部，北京 100053；3.京都大學(xué)情報學(xué)研究科，日本 京都6 068501）

化療相關(guān)性腹瀉是指腫瘤患者在進行化療后出現(xiàn)的以無痛性腹瀉為主，或伴有噴射性水樣便的消化系統(tǒng)癥狀，是化療過程中較為常見的并發(fā)癥［1］，有報道稱，臨床中化療藥物伊立替康所致不同程度遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率可達90%以上，而與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時可致33%～40%的患者出現(xiàn)Ⅲ至Ⅳ級腹瀉［2-3］。西醫(yī)在治療化療相關(guān)性腹瀉過程中，以減少胃腸道蠕動、抗感染等對癥治療方案為主，但往往會增加患者發(fā)生麻痹性腸梗阻的風(fēng)險，并且對伊立替康等藥物引起的遲發(fā)性腹瀉療效不顯著［4］。

中醫(yī)古籍中雖未涉及化療相關(guān)性腹瀉相應(yīng)描述，但根據(jù)病機證候可將其歸屬于“泄瀉” 范疇，中醫(yī)藥在干預(yù)本病方面開展了大量臨床用藥實踐工作。本研究在基于現(xiàn)代中醫(yī)臨床文獻的基礎(chǔ)上借助數(shù)據(jù)挖掘、隱含狄利克雷分布，分析中醫(yī)藥防治化療相關(guān)性腹瀉常用中藥的四氣、五味、歸經(jīng)、藥對，構(gòu)建中藥核心網(wǎng)絡(luò)，并通過概率主題模型挖掘新方劑組合，考察其用藥規(guī)律，以期為后續(xù)相關(guān)臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中醫(yī)藥防治化療相關(guān)性腹瀉的文獻，借助篇名、主題詞、關(guān)鍵詞等檢索條件，以“中醫(yī)” “中藥” 為主題詞，包含“化療相關(guān)性腹瀉” “延遲性腹瀉” “遲發(fā)性腹瀉” 等檢索詞，檢索時間設(shè)置為2000 年1 月至2020 年12 月，其他按系統(tǒng)默認選項，借助NoteExpress 剔除重復(fù)文獻。再按納入、排除標準，通過閱讀文獻摘要、全文手工篩選文獻。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 （1）以人為對象；（2）腹瀉由化療藥物引起，臨床診斷為化療相關(guān)性腹瀉；（3）臨床研究；（4）采用口服給藥方式，處方完整。

1.2.2 排除標準 （1）綜述、專家經(jīng)驗等非實驗類；（2）動物實驗；（3）臨床用藥處方含有少數(shù)民族醫(yī)藥，或藥方用藥記載不全面；（4）采用敷臍、針灸等非口服給藥，或不應(yīng)用藥物治療；（5）同一課題組發(fā)表多篇類似研究時，只取1 篇。

1.3 數(shù)據(jù)篩選與規(guī)范化處理

1.3.1 數(shù)據(jù)篩選 匯總數(shù)據(jù)庫中所搜集的文獻，剔除重復(fù)數(shù)據(jù)后按納入、排除標準，由2 名研究人員篩選。最終，納入符合標準的方劑71 首，包合中藥100 味。

1.3.2 規(guī)范化處理 依照2020 年版《中國藥典》，同時參考《中華本草》 對中藥名稱進行規(guī)范，若1 種中藥有多種別名，則只按1 種名稱錄入。同時，為了避免降低出現(xiàn)頻次，炮制藥不單獨歸納，而按原藥進行錄入。例如，七葉一枝花、姜半夏分別按重樓、半夏錄入。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計分析 將規(guī)范化后中藥錄入至Excel 2016 軟件，內(nèi)容包括種類、性味、歸經(jīng)等。采用SPSS Modeler18.0 軟件中的Apriori 算法，對中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘高頻用藥，并借助Cytoscape3.8.2 軟件實現(xiàn)可視化網(wǎng)絡(luò)展示，再基于概率主題模型隱含狄利克雷分布計算文本相似度，挖掘新方劑組合。

2 結(jié)果

2.1 功效 得到相關(guān)方劑71 首，涉及100 味中藥，總出現(xiàn)頻次691 次，包括17 種功效，以補虛藥、清熱藥、利水滲濕藥為主，其中出現(xiàn)頻次≥15 次的中藥有14 種，具體見表1。

表1 中藥功效分布（出現(xiàn)頻次≥15 次）

2.2 歸經(jīng) 共涉及11 經(jīng)，以脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)為主，總占比61.35%，具體見圖1。

圖1 中藥歸經(jīng)分布

2.3 性味 四氣以溫為主，平、寒次之，總占比87.98%；五味以甘味為主，苦、辛味次之，總占比81.84%，具體見表2。

表2 中藥性味分布

2.4 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則 本研究基于SPSS Modeler18.0 軟件中的Apriori 算法，對中藥配伍規(guī)律進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，統(tǒng)計評估模式為支持度-置信度框架，設(shè)置最大前項數(shù)為2，支持度＞32%，置信度＞80%，結(jié)果見表3，可知支持度最大的為白術(shù)-茯苓藥對，達64.79%，即其出現(xiàn)概率最大；置信度最大的為黨參-茯苓-白術(shù)、山藥-白術(shù)藥對，達100%，表明在黨參-茯苓、山藥存在的情況下白術(shù)出現(xiàn)概率最大。同時，對中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)化處理，并基于Cytoscape3.8.2 軟件實現(xiàn)可視化展示，結(jié)果見圖2，可知Degree 值≥16 的共17 種。

表3 高頻中藥關(guān)聯(lián)性統(tǒng)計

圖2 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 隱含狄利克雷分布挖掘新方劑 本研究采用開源工具Python 語 言 pyLDAvis 包（https：／ ／github.com／bmabey／pyLDAvis）進行隱含狄利克雷分布可視化展示，共抽取71首方劑，每條由多味中藥組成，可視為文本數(shù)據(jù)。根據(jù)隱含狄利克雷分布（LDA）算法原理，計算每條樣本主題，再基于抽象搭配藥方的指導(dǎo)思想，算文本相似度，進而劃分出預(yù)先設(shè)置好的主題（Topic）（即新方劑），每種主題的總體關(guān)聯(lián)程度由圓面積編碼，特定主題頻率由條形圖水平距離編碼，結(jié)果見圖3。以新方劑2 號為例，圖中各編號圓類別在空間分布上無重合現(xiàn)象，表明本研究基于機器抽象模擬人類歸納總結(jié)方劑的過程合理，所劃分的新方劑組合從算法角度看具有治療化療相關(guān)性腹瀉的可行性，通過算法篩選出30 味與其相關(guān)性最強的中藥，依據(jù)頻次高低以條形圖形式展示。

圖3 隱含狄利克雷分布新方劑可視化圖

結(jié)果，共劃分出5 種新方劑，在計算機技術(shù)輔助處理醫(yī)療文本的基礎(chǔ)上，結(jié)合科技部重點領(lǐng)域創(chuàng)新團隊——基于扶正培本治則的中醫(yī)腫瘤研究團隊負責(zé)人花寶金教授臨床經(jīng)驗，對其所含中藥進行篩選，最終保留3 首新方劑，每首保留5～6 味關(guān)鍵中藥，具體見表4。

表4 隱含狄利克雷分布新方劑組成

3 討論

化療相關(guān)性腹瀉在臨床上可分為早發(fā)性腹瀉、遲發(fā)性腹瀉2 種，其中前者與化療藥物抑制羧酸酯酶活性相關(guān)，而后者常與化療藥物在腸道黏膜的蓄積及接觸時間相關(guān)［5-6］。本研究通過搜索近20 年來數(shù)據(jù)庫中收錄的中醫(yī)藥防治化療相關(guān)性腹瀉文獻發(fā)現(xiàn)，其臨床治療欠缺規(guī)律性與統(tǒng)一性，故借助隱含狄利克雷分布的新方劑挖掘方法探討其用藥規(guī)律，提取臨床用藥核心組合，并挖掘聚類新處方，以期為相關(guān)臨床選方用藥提供參考。

結(jié)果顯示，高頻次中藥共13 味，其中補虛藥5 味（甘草、白術(shù)、黨參、山藥、黃芪），清熱藥2 味（黃芩、黃連），利水滲濕藥2 味（茯苓、薏苡仁），溫里藥、化痰止咳平喘藥、理氣藥、化濕藥各1 味（干姜、半夏、陳皮、砂仁），即以補虛藥為主，兼有燥濕化濕、利水溫里之品，充分體現(xiàn)了固護脾胃、溫腎利水在治療化療相關(guān)性腹瀉中的重要作用；在單味中藥統(tǒng)計中，甘草出現(xiàn)頻次最高，達51 次，其所含三萜類、異戊烯基黃酮類成分具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護、抗腫瘤等藥理作用［7-9］；歸經(jīng)方面，以脾、肺、胃、心、腎經(jīng)為主，出現(xiàn)頻次均在200次以上；四氣方面，以溫性、平性為主；五味方面，以甘味、苦味、辛味為主。由此可知，化療相關(guān)性腹瀉的核心病機在于脾胃虛弱，患者脾失健運、胃失和降，附加下元不固、命門火衰，則水谷不得運化釀生濕熱，濁邪下驅(qū)腸道而致腹瀉，日久傷及氣陰，陰損及陽，脾胃失于陽氣溫煦則病情遷延，故用藥大多選用溫平之品，取其徐徐補益、緩緩溫煦之功用［10］。甘味藥能補能緩能和之性，運脾以和中焦［11］；苦味藥能泄能燥之性，祛濕以清熱邪；辛味藥辛散上行之性，溫陽以助運化；辛味藥與甘味藥合用可化陽，助脾陽運化水濕，達到標本兼治的功效。

復(fù)方高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計結(jié)果顯示，本研究中健脾和胃化濕藥對較多，與臨床病機相符合。在13 組高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則中有6 組含有茯苓，驗證了利水滲濕法在治療中的重要作用。同時在關(guān)聯(lián)規(guī)則中中藥分類整理過程中發(fā)現(xiàn)，常用藥對組合大多為“補益藥-補益藥” “補益藥-利水滲濕藥” “補益藥-清熱藥”，體現(xiàn)出化療相關(guān)性腹瀉是以脾虛兼濕邪為患的病機特點，治療上圍繞脾虛濕盛，綜合夾寒、夾熱、夾滯病機演變靈活加減用藥。在支持度比對研究中發(fā)現(xiàn)，支持度較高的藥對為“白術(shù)-茯苓” “黃芩-甘草”，在臨床處方中應(yīng)用廣泛［12-13］。采用Cytoscape3.8.2 軟件提取的網(wǎng)絡(luò)中白術(shù)-茯苓” “黃芩-甘草” 藥對中藥節(jié)點較大，中藥之間連線顏色較深，表明其共性強度較高，印證白術(shù)、茯苓、黃芩、甘草在處方組合中的核心作用。

在引用隱含狄利克雷分布并基于機器算法模仿人為歸納篩選新方劑數(shù)據(jù)的過程中，共得到有效新處方3 首，其證型側(cè)重不同，如新方劑1 中詞頻較高的中藥為干姜、黃芩、甘草、黃連、半夏，可歸屬方劑甘草瀉心湯、半夏瀉心湯加減范疇，動物實驗顯示，半夏瀉心湯可顯著抑制化療藥物氟尿嘧啶對小鼠脾臟、胸腺指數(shù)減小的影響，減少促炎因子IL-15 水平，降低腹瀉發(fā)生率［14］，適用于證屬脾胃不和、脾腎虛寒的患者；新方劑2 中詞頻較高的中藥為豆蔻、吳茱萸、陳皮、白術(shù)、五味子、茯苓，其功效涉及范圍較廣，不僅圍繞病機應(yīng)用健脾溫里、理氣化濕中藥，還結(jié)合癥狀特點加入收澀藥，起到標本兼治的效果，可能成為臨床治療的基礎(chǔ)方案；新方劑3 主要由補氣健脾的黨參、黃芪、白術(shù)，行氣消食的麥芽，利水滲濕的薏苡仁組成，適用于脾虛氣虛癥狀表現(xiàn)明顯的患者。

4 結(jié)論

本研究通過對近20 年來中醫(yī)藥臨床治療化療相關(guān)性腹瀉的用藥規(guī)律進行分析，總結(jié)出脾胃虛損、久虛及腎是本病重要病機，脾胃不和、水谷難化、釀生濕熱、濕趨大腸是核心發(fā)病過程，健脾和胃化濕、溫腎利水助陽是治療大法。對高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及新方劑挖掘結(jié)果在一定程度上反映化療相關(guān)性腹瀉的臨床中藥組方規(guī)律，彰顯出注重調(diào)理脾胃腎及在辨病基礎(chǔ)上辨方證思維的臨床意義。但由于只納入國內(nèi)數(shù)據(jù)庫相關(guān)文獻，尚存在復(fù)方例數(shù)納入較少的弊端，今后將擴大數(shù)據(jù)庫搜索范圍，并完善補充數(shù)據(jù)，并且將對本研究所得新處方開展進一步的臨床追蹤探討，以期為臨床防治化療相關(guān)性腹瀉和中藥新藥研發(fā)提供數(shù)據(jù)支持。