肺癌中藥治療研究文獻計量學(xué)分析

張啟佳，徐瀚峰，萬 莉，魏 娟，鄭 勤

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院，南京市第二醫(yī)院，南京市腫瘤醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210003）

近年來，惡性腫瘤發(fā)病率仍呈上升趨勢，嚴重威脅著人類的健康及生命，其中肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤［1］。隨著越來越多的分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑應(yīng)用于臨床，晚期肺癌患者的生存期不斷延長。而中藥作為有效的輔助治療，在肺癌的治療中發(fā)揮著重要的作用，主要表現(xiàn)在控制腫瘤生長、緩解癥狀、逆轉(zhuǎn)耐藥、增強放化療及靶向免疫治療效果，增強機體免疫功能、提高生活質(zhì)量、減輕藥物毒副作用等方面［2］。

文獻計量學(xué)是將文獻學(xué)、數(shù)學(xué)及統(tǒng)計學(xué)融合一體的科學(xué)量化分析方法，分析科學(xué)文獻信息的分布結(jié)構(gòu)、數(shù)量關(guān)系及變化規(guī)律［3］。CiteSpace 是美國華裔科學(xué)家陳超美教授基于Java 語言開發(fā)的一款可視化文獻分析軟件，通過共引分析理論，繪制可視化知識圖譜，進行計量分析，可針對本研究領(lǐng)域的文獻，定量可視化分析該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、研究熱點和前沿，預(yù)測該領(lǐng)域的研究發(fā)展趨勢［4］。

為全面了解肺癌中藥治療研究領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、熱點前沿，探究該領(lǐng)域研究發(fā)展及趨勢，本研究采用文獻計量的方法檢索Web of Science 核心數(shù)據(jù)庫（WoSCC）2001 年至2020 年的肺癌中藥治療研究相關(guān)文獻，對文獻的總體情況、作者、機構(gòu)、國家地區(qū)、關(guān)鍵詞等進行文獻計量和可視化網(wǎng)絡(luò)分析，快速梳理該領(lǐng)域研究現(xiàn)狀，分析研究熱點及發(fā)展趨勢，以期為后續(xù)的研究提供借鑒［5］。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來源于WoSCC，檢索時間為2021 年4 月15 日，時間跨度為2001 年至2020 年，檢索式為“主題：（Traditional Chinese Medicine OR herbal medicine OR Chinese herbal）AND 主題：（Lung Neoplasms OR lung cancer OR pulmonary cancer）”，語言設(shè)置為English，文獻類型為article，共獲得980 篇文獻。這些文獻在二十年被引用15 633次，每篇平均引用次數(shù)為15.95 次，H-index 為54。

1.2 參數(shù)設(shè)置 運用CiteSpace5.7.R5 和WoSCC 自身的文獻統(tǒng)計軟件對肺癌中藥治療研究相關(guān)文獻進行梳理統(tǒng)計及可視化分析。WoSCC 文獻每條數(shù)據(jù)下載記錄為全記錄與引用參考文獻，格式是純文本，可直接導(dǎo)入CiteSpace。參數(shù)設(shè)置中時間跨度從2001 年至2020 年。關(guān)聯(lián)強度為cosine，每個時間切片選擇閾值Top N＝50。根據(jù)研究內(nèi)容不同，設(shè)置不同節(jié)點類型，分別對作者、研究機構(gòu)、國家地區(qū)進行合作網(wǎng)絡(luò)分析，對期刊、被引文獻繪制共被引圖譜，對關(guān)鍵詞進行共現(xiàn)分析、聚類分析，聚類分析采用LLR 算法進行加權(quán)計算。圖譜中節(jié)點半徑的大小在作者、機構(gòu)、國家地區(qū)合作網(wǎng)絡(luò)中代表發(fā)表文章數(shù)量的多少，在關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中代表關(guān)鍵詞的出現(xiàn)頻次；節(jié)點間的連線（Link）表示存在合作或共現(xiàn)的關(guān)系［6］。中介中心度表示節(jié)點（作者、國家、機構(gòu)、文獻、關(guān)鍵詞）在知識網(wǎng)絡(luò)圖譜中的中心地位［7］。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量時間分布 2001 年至2020 年WoSCC 共收錄肺癌中藥治療相關(guān)文獻980 篇，2001 年發(fā)文量僅為1 篇，此后發(fā)文量呈上升趨勢，2009 年達24 篇，2016 年增長至125 篇，2020 發(fā)文量達141 篇（圖1），可見近年來對肺癌中藥治療研究關(guān)注度逐年增加，仍是肺癌治療領(lǐng)域的研究熱點。

圖1 肺癌中藥治療研究相關(guān)文獻發(fā)文量時間分布圖

2.2 文獻研究類型分析 為進一步分析肺癌中藥研究的文獻類型，從全部980 篇文獻中進一步分類檢索，以了解臨床研究、體外細胞研究以及體內(nèi)動物研究的分布情況。以主題詞“Randomized Controlled Trials” OR “Clinical Trials”檢索，共獲得55 篇文獻，臨床研究主要涉及中藥聯(lián)合化療，以提高生活質(zhì)量、減輕患者癥狀為目的，主要藥物有黃芪多糖、康萊特、鴉膽子、消癌平、參麥、康艾、參芪扶正等中藥。以主題詞“in vitro” 檢索，共獲得364 篇文獻，為涉及細胞實驗的體外研究。以主題詞“in vivo” 檢索，共獲得252 篇文獻，為涉及動物實驗的體內(nèi)研究。進一步以主題詞“in vitro” AND “in vivo” 檢索，共獲得193篇文獻。結(jié)果表明，WoSCC 收錄的中藥治療肺癌研究以體外細胞實驗為主，大規(guī)模的隨機對照臨床研究較少。

2.3 作者合作網(wǎng)絡(luò)分析 基于CiteSpace 軟件，設(shè)定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點類型為“Author”，繪制作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜（圖2），共628 個節(jié)點，1 067 條連線，網(wǎng)絡(luò)密度值為0.005 7，表示發(fā)文作者共628 位，作者間合作線1 067 條?？梢钥闯霭l(fā)文作者多數(shù)是中國作者，其中上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科許玲教授發(fā)文量最多（16 篇），發(fā)文量作者排名前10，見表1。從作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜看，作者中心性較低，說明作者之間的合作較少，本研究領(lǐng)域沒有形成廣泛的作者合作網(wǎng)絡(luò)。主要表現(xiàn)為多個研究團隊，不同團隊間合作較少，但團隊內(nèi)合作密切，如上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科許玲團隊、廣東省中醫(yī)院SWEI SUNNY HANN 和吳萬垠團隊、上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院朱詩國團隊等。同時，圖譜中還有一部分學(xué)者以兩兩合作的方式進行研究，如LIU XUAN 和YANG MING，HAN SHUYAN 和LI PINGPING 等。

表1 WoSCC 肺癌中藥治療研究發(fā)文量前10 位作者

圖2 作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

2.4 研究機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析 基于CiteSpace 軟件，設(shè)定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點類型“Institution”，繪制研究機構(gòu)的合作網(wǎng)絡(luò)圖譜（圖3）。該網(wǎng)絡(luò)共411 個節(jié)點，393 條連線，網(wǎng)絡(luò)密度值為0.004 7。發(fā)文量前10 的機構(gòu)均來自亞洲（圖4）。發(fā)文量第一的來自上海中醫(yī)藥大學(xué)（55 篇），隨后是第二位的臺灣中國醫(yī)科大學(xué)（49 篇），第三位的南京中醫(yī)藥大學(xué)（39 篇）。中醫(yī)藥大學(xué)及附屬醫(yī)院是肺癌中藥治療研究的主要機構(gòu)。從中介中心性來看，復(fù)旦大學(xué)（0.17）、中國科學(xué)院（0.14）、首都醫(yī)科大學(xué)（0.14）、安徽醫(yī)科大學(xué)（0.14）、中南（0.14）這5 家研究機構(gòu)與其他機構(gòu)相互合作緊密。其中，上海中醫(yī)藥大學(xué)與復(fù)旦大學(xué)、上海交通大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué)等研究機構(gòu)存在著合作關(guān)系。這些研究機構(gòu)存在著比較廣泛的聯(lián)系，但多數(shù)限于國內(nèi)，跨國間的合作較少，網(wǎng)絡(luò)密度僅為0.004 7。使用突現(xiàn)功能后有6個機構(gòu)出現(xiàn)突現(xiàn)，突現(xiàn)值最大的機構(gòu)為廣州中醫(yī)藥大學(xué)，在2017-2010 年突現(xiàn)顯著，發(fā)文量明顯增加。

圖3 研究機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

圖4 肺癌中藥治療研究發(fā)文量前10 位研究機構(gòu)

2.5 國家或地區(qū)分布 基于CiteSpace 軟件，設(shè)定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點類型為“Country”，繪制國家地區(qū)合作圖譜（圖5），共52個節(jié)點，92 條連線，網(wǎng)絡(luò)密度0.069 4。發(fā)文作者分布在52 個國家，中國發(fā)文量最多（655 篇），第二到第五名中除美國外均位于亞洲（圖6）。網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的大小反映該國家對該領(lǐng)域的貢獻大小，連接線代表國家間存在合作關(guān)系，中介中心性大于0.1 的節(jié)點表示處于核心、連接不同領(lǐng)域的關(guān)鍵樞紐［8］。從中介中心性來看，中國（0.69）、美國（0.34）、澳大利亞（0.28）、德國（0.23）、英國（0.11）與其他國家相互合作密切，研究成果更受到其他國家認可。中國與日本、韓國、美國、德國、澳大利亞、英國都存在著合作關(guān)系。

圖5 國家地區(qū)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

圖6 肺癌中藥治療研究發(fā)文量前10 位國家或地區(qū)

2.6 期刊發(fā)文量與期刊共被引用分析 WoSCC 共有326種期刊發(fā)表肺癌中藥治療研究相關(guān)文獻，排名前10 位的期刊，主要涉及藥理學(xué)、分子學(xué)、中藥學(xué)等學(xué)科（表2）?；贑iteSpace 軟件，設(shè)定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點類型為“Cited Journal”，繪制期刊共被引圖譜（圖7），共574 節(jié)點，1 137 條連線，網(wǎng)絡(luò)密度0.006 9。發(fā)表肺癌中藥治療研究文獻的期刊存在比較廣泛地引用關(guān)系。共被引排名前五的期刊中，排名第一的是Cancer Res，影響因子9.727（2020），被引率最大（400 次），排名第二至第五的依次是J Ethnopharmacol、PLoS One、CA Cancer J Clin、Cancer Lett。

圖7 期刊共被引網(wǎng)絡(luò)

表2 肺癌中藥治療研究發(fā)文量前10 位期刊

2.7 關(guān)鍵詞分析

2.7.1 共現(xiàn)分析 領(lǐng)域的研究熱點是某一時段內(nèi)該領(lǐng)域大量學(xué)者共同關(guān)注的、有內(nèi)在聯(lián)系的、數(shù)量相對較多的一組論文所探討的科學(xué)問題或?qū)ｎ}。關(guān)鍵詞是對文獻研究主題和核心內(nèi)容的高度概括，基于關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，可以了解該領(lǐng)域研究熱點［9］。對來源于WoSCC 肺癌中藥治療相關(guān)980 篇英文文章中的關(guān)鍵詞進行共現(xiàn)分析，來了解2001 年至2020 年間中藥治療肺癌的研究熱點。基于CiteSpace，設(shè)定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點為“Keyword”，運行軟件后繪制關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜（圖8）。關(guān)鍵詞節(jié)點547 個，連線1 121 個，密度值為0.007 5。詞頻最高關(guān)鍵詞是“apoptosis”，鑒于排名靠前的“l(fā)ung cancer” “cancer” “traditional Chinese medicine” 屬于疾病和藥物本身，予以排除。按詞頻由高到低分別為凋亡、表達、化療、體外、生長、激活、轉(zhuǎn)移、增殖、抑制、通路等，可以看出該領(lǐng)域研究熱點主要是體外抑制腫瘤細胞生長轉(zhuǎn)移以及誘導(dǎo)凋亡、激活表達、分子通路等機制研究。

圖8 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

仔細分析關(guān)鍵詞共現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)中藥治療肺癌研究藥物主要集中在中藥提取物和中藥活性成分，其中提取物（extract）詞頻數(shù)為56。中藥活性成分主要涉及到姜黃素、黃酮類、人參皂苷、雷公藤內(nèi)酯等。

2.7.2 聚類分析 關(guān)鍵詞聚類分析可進一步了解該領(lǐng)域的研究進展。選用CiteSpace 軟件中LLR 算法進行關(guān)鍵詞聚類分析，生成關(guān)鍵詞聚類分析圖譜，共得到20 個聚類（圖9），模塊Q 值0.767 8，聚類是顯著的，平均輪廓值S 為0.907 3，說明聚類是合理的。

圖9 關(guān)鍵詞聚類圖譜

從引文中提取每個聚類的標簽主題，標簽編號從0 到19，數(shù)字越小，其中包含的關(guān)鍵詞越多，故最大的聚類集群為＃0（cytotoxicity），其聚類大小為48，主要包含中草藥、肺癌細胞、侵襲等關(guān)鍵詞。從聚類圖譜可了解到，中藥治療肺癌研究主要集中在以下幾個方面。聚類＃0、＃4、＃7、＃14、＃17、＃18 側(cè)重于中藥及其聯(lián)合化療靶向藥物等肺癌治療方面的研究。聚類＃2、＃4、＃5、＃6、＃8、＃9、＃11、＃14、＃15、＃16、＃19 側(cè)重于中藥治療肺癌機制研究，如抑制增殖遷移、誘導(dǎo)凋亡、抑制血管生成、調(diào)節(jié)自噬、上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化等。隨著分子生物技術(shù)不斷發(fā)展，肺癌中藥治療研究已進入分子水平，如有研究表明中藥蒽醌可以增加caspaseG3 和caspaseG9 蛋白的表達，通過激活內(nèi)在線粒體途徑抑制腫瘤細胞增殖。聚類＃12 為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)。近年來，運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可基于系統(tǒng)層面研究中醫(yī)藥，揭示“藥物-靶點-疾病” 關(guān)系。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥研究相結(jié)合，從整體、協(xié)同水平上探討中醫(yī)方證關(guān)系，與中醫(yī)學(xué)“整體觀” 和“辨證施治” 相融合，為科學(xué)闡釋中醫(yī)的理、法、方、藥提供了新思路和新方法［10］。

2.7.3 突現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析可推斷該領(lǐng)域最前沿的研究方向，即研究前沿。將檢索到的文獻導(dǎo)入CiteSpace，提取關(guān)鍵詞。關(guān)鍵詞與年份相匹配，表明對應(yīng)年份中，關(guān)鍵詞所對應(yīng)的研究方向為當年的研究熱點。2001 年至2020年間，共檢測到19 個突現(xiàn)關(guān)鍵詞（圖10），圖中Begin 表示突現(xiàn)關(guān)鍵詞出現(xiàn)的時間，End 為突現(xiàn)結(jié)束時間，Strength表示突現(xiàn)強度，其數(shù)值越大，則突現(xiàn)強度越大，其中前五位（其中 “cancer” 是疾病名稱，予以排除）分別為“kinase（2013-2016）” “antitumor activity（2003-2014）”“arrest（2002-2011）” “in vivo（2010-2115）” 和“P53（2003-2014）”。說明2001 年至2020 年間“激酶” “抗腫瘤作用” “阻滯” “體內(nèi)” 和“P53” 是研究熱點。在2016年至2020 年間“up regulation（上調(diào)）” “stat3（信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子-3）” “Management（調(diào)控）” “statistics（統(tǒng)計）” 為強突現(xiàn)詞。說明該領(lǐng)域近年來，一方面，更多地從分子水平深入地研究中藥治療的生物學(xué)機制；另一方面，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、數(shù)據(jù)挖掘研究肺癌中藥治療，也成為該領(lǐng)域的研究前沿。

圖10 肺癌中藥治療研究突現(xiàn)關(guān)鍵詞

2.8 文獻引用分析 本研究利用WoSCC 中的“被引頻次”標簽進行排序可知，Nikolovska-Coleska 等［11］2004 年發(fā)表文章引用率最高，排名第二的是Wu 等［12］2010 發(fā)表的文章，排名第三的是Meng 等［13］2009 年發(fā)表的文章，排名第四的是Faried 等［14］2007 年發(fā)表的文章，排名第五的是McCulloch 等［15］2006 年發(fā)表的文章。

3 討論

本研究使用文獻計量學(xué)方法對Web of Science 核心集數(shù)據(jù)庫中肺癌中藥治療相關(guān)文獻進行分析，發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域文獻發(fā)表量呈逐年上升趨勢。發(fā)文量前十的機構(gòu)均來自亞洲，發(fā)文量最多的機構(gòu)來自上海中醫(yī)藥大學(xué)，排名靠前的多為中醫(yī)藥大學(xué)及其附屬醫(yī)院。上海中醫(yī)藥大學(xué)許玲教授發(fā)文量最多，近年來許教授關(guān)注中藥治療肺癌機制研究［16］以及中藥聯(lián)合靶向藥物臨床研究［17］。結(jié)合作者及研究機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)可以看出，雖然沒有形成廣泛聯(lián)系的合作網(wǎng)絡(luò)，卻出現(xiàn)多個重要的研究團隊，團隊內(nèi)合作比較密切，這些高產(chǎn)機構(gòu)之間也存在著一些合作聯(lián)系，但普遍聯(lián)系不夠密切。中國在該領(lǐng)域的發(fā)文數(shù)量明顯高于其他國家，而且中介中心性也高于其他國家，說明中國在該領(lǐng)域的影響力最大。

關(guān)鍵詞共現(xiàn)和聚類圖譜反映中藥治療肺癌熱點及前沿趨勢，中藥治療肺癌研究藥物主要集中在中藥提取物和中藥活性成分。從高頻關(guān)鍵詞可見，抑制腫瘤細胞生長轉(zhuǎn)移以及誘導(dǎo)凋亡等機制研究是該領(lǐng)域的研究熱點，即從分子水平深入研究中藥治療肺癌的機制研究已成為該領(lǐng)域的研究熱點。

關(guān)鍵詞聚類分析顯示，中藥治療肺癌研究熱點主要包括中藥及其聯(lián)合化療、靶向藥物等方面的臨床研究，如中藥聯(lián)合化療治療Ⅱ-ⅢA 手術(shù)的NSCLC，可改善患者DFS［18］；中藥可延長EGFR-TKI 治療的EGFR 突變NSCLC患者的PFS［19］；中藥治療肺癌機制研究，如抑制增殖遷移、抑制血管生成、調(diào)節(jié)自噬等；基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中藥治療肺癌物質(zhì)基礎(chǔ)及分子機制。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基于系統(tǒng)整體層面研究中藥，有效地揭示“藥物-靶點-疾病” 關(guān)系，在中醫(yī)藥現(xiàn)代化中具有重要的應(yīng)用價值。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)不僅關(guān)注網(wǎng)絡(luò)分析和預(yù)測，而且越來越多研究對分析結(jié)果進一步驗證［20-22］。

從突現(xiàn)詞來看，從分子水平上研究肺癌中藥治療機制成為研究前沿。另一方面，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、數(shù)據(jù)挖掘進行肺癌中藥治療研究，也成為該領(lǐng)域的熱點前沿。

綜上所述，本研究通過文獻計量方法系統(tǒng)分析WoSCC有關(guān)肺癌中藥治療方面的文獻，可視化計量展示了最近20年該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、熱點及前沿。發(fā)現(xiàn)中藥及其聯(lián)合治療肺癌、生物學(xué)機制研究以及基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、數(shù)據(jù)挖掘研究是該領(lǐng)域的研究前沿，對深入挖掘中藥治療肺癌及確定未來研究方向提供一定的借鑒。