活血化痰顆粒治療痰瘀阻竅證腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙的臨床觀察

張興棠，方 興，王 瑞，張家歡，徐秋鳳

血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是由腦血管疾病危險(xiǎn)因素和/或血管性腦損害所導(dǎo)致的，從輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆的一大類綜合征，臨床表現(xiàn)為執(zhí)行障礙、記憶、日常生活、處理速度減慢以及行為和心理異常等[1]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，10%的病人在首次腦卒中后不久出現(xiàn)新的認(rèn)知障礙，超過30%的病人在復(fù)發(fā)腦梗死后患有認(rèn)知障礙[2]。目前，國內(nèi)外對認(rèn)知功能障礙的治療西醫(yī)常采用膽堿酯酶抑制劑、腦代謝激活劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑、鈣通道阻滯劑、抗抑郁藥物等藥物治療[3]。但由于西藥治療周期長，長期服藥依從性差，不良反應(yīng)較多，會(huì)給病人及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。本研究采用活血化痰顆粒配合西藥治療痰瘀阻竅證腦梗死后VCI病人，觀察其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年1月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院住院的符合痰瘀阻竅證腦梗死后VCI的病人60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例。對照組，男17例，女13例；年齡58～75(64.27±4.57)歲；文化程度：小學(xué)及以下5例，初中9例，高中12例，專科及以上4例；病程0.4～3.7年。觀察組，男18例，女12例；年齡56～72(65.97±4.54)歲；文化程度：小學(xué)及以下4例，初中11例，高中10例，?？萍耙陨?例；病程0.3～3.7年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《2019年中國血管性認(rèn)知障礙診治指南》[4]：存在認(rèn)知損害，存在血管性腦損傷，明確血管性腦損害在認(rèn)知損害中占主導(dǎo)地位。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2002年衛(wèi)生部編制的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]及《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[6]，確定痰瘀阻竅證型的辨證標(biāo)準(zhǔn)：主癥為智能減退，頭重如裹，頭痛如刺，爪甲色暗或青紫，納呆脘脹；次癥為形體肥胖，淡漠少語，肢體困重，惡心欲嘔，面色晦暗，大便黏膩；舌象為舌質(zhì)暗，有瘀斑，苔膩，舌底脈絡(luò)紫暗；脈象沉、遲、滑、細(xì)。辨證標(biāo)準(zhǔn)為主癥具備兩項(xiàng)(智能減退必備)，次癥具備兩項(xiàng)以上及舌象者，參考脈象，即可確診。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡45～75歲；不符合阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)；影像學(xué)證實(shí)有腦梗死者；簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分為10～27分；蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分為10～26分(若受教育年限小于12年加1分)；意識(shí)清楚，可以正常交流；自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡在<45歲或>75歲；早期表現(xiàn)記憶缺損，且進(jìn)行性加重，但影像學(xué)沒有相應(yīng)的缺血性病灶，或其他如腦出血等所致血管性認(rèn)知障礙；阿爾茨海默病者；MMSE量表評分<10分或>27分；MoCA量表評分<10分或>26分；有嚴(yán)重心、肝、腎和造血系統(tǒng)并發(fā)癥者；患有干擾認(rèn)知功能評價(jià)的某些疾病，包括頭顱損傷以及精神疾病者；篩選前30 d內(nèi)使用過治療癡呆的任何臨床試驗(yàn)藥物。

1.4 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 剔除標(biāo)準(zhǔn) 病例納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)和(或)符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；納入病例治療依從性差，未按醫(yī)囑服藥或因各種原因未使用藥物者；隨訪不足1個(gè)月者；因資料不全影響有效性和安全性判斷者。

1.4.2 脫落標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)過程中發(fā)生其他并發(fā)癥、特殊生理變化及嚴(yán)重不良事件而不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；自行服用非規(guī)定范圍內(nèi)的藥物，特別是對試驗(yàn)藥物影響較大的藥物，而影響有效性和安全性判斷者；因各種原因療程未結(jié)束而退出試驗(yàn)者。

1.5 治療方法 對照組給予常規(guī)治療(吸氧、抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、控制血壓等)和鹽酸多奈哌齊片(重慶植恩藥業(yè)有限公司生產(chǎn))治療，每次5 mg，每日1次，晚睡前口服，連續(xù)治療30 d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用活血化痰顆粒(石菖蒲10 g，遠(yuǎn)志6 g，太子參15 g，姜竹茹6 g，枳實(shí)6 g，法半夏9 g，橘紅6 g，茯苓15 g，郁金10 g，三七6 g，絞股藍(lán)10 g，靈芝10 g，龍齒15 g，炙甘草5 g)治療，每日1劑，配成顆粒，分兩次開水沖服，早晚各服1次，連續(xù)治療30 d，藥物由廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院藥房提供，治療過程活血化痰顆粒配方無加減。

1.6 觀察指標(biāo) ①M(fèi)MSE評分，參照《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[6]，總分為30分，主要從定向力、記憶注意力、計(jì)算力、回憶能力、語言5個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)。②MoCA量表，根據(jù)《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(研究用)》[7]，主要對9個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行評價(jià)，包括注意力、集中、執(zhí)行功能、記憶力、語言能力、視空間、抽象思維、計(jì)算以及定向力，如果受教育年限≤12年則加1分，最高分為30分，≥26分為正常。③日常生活能力量表(ADL)評分[8]，主要是對病人10個(gè)方面基本生活能力進(jìn)行評價(jià)，如大便、小便、修飾、如廁、吃飯、移動(dòng)、活動(dòng)(步行)、穿衣、上樓梯、洗澡，總分為100分，得分越高，獨(dú)立性越好，依賴性越小。④中醫(yī)證候積分量化表，參照《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[9]評判病人病情嚴(yán)重程度及療效，主癥的嚴(yán)重程度以無、輕、中、重評判，分別計(jì)為0分、2分、4分、6分；次癥以0分、1分、2分、3分記錄；各癥狀所得的分值相加為該病例的總積分。⑤療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中癡呆治療療效評定標(biāo)準(zhǔn)分為4級，臨床痊愈為中醫(yī)癥狀基本消失≥95%，顯效為中醫(yī)癥狀明顯改善70%～<95%；有效為中醫(yī)癥狀好轉(zhuǎn)30%～<70%；無效為中醫(yī)癥狀無改善<30%。⑥觀察并記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后MMSE評分、MoCA評分、ADL評分比較 治療后，兩組MMSE評分、MoCA評分、ADL評分均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組MMSE評分、MoCA評分、ADL評分較對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后MMSE評分、MoCA評分、ADL評分比較(±s) 單位：分

2.2 中醫(yī)證候積分比較 治療后，兩組中醫(yī)證候積分較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組較對照組中醫(yī)證候積分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組治愈0例，顯效3例，有效22例，無效5例，總有效率為83.33%；對照組治愈0例，顯效1例，有效15例，無效14例，總有效率為53.33%。觀察組療效優(yōu)于對照組(Z=-2.529，P=0.011)。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 本研究期間，兩組病人均未出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)及其他不良反應(yīng)，一般生命體征(體溫、血壓、呼吸、脈搏)于治療前后均平穩(wěn)，治療30 d后，復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、大小便常規(guī)、心電圖檢查均未見明顯異常變化。

3 討 論

中醫(yī)無VCI病名記載，但中醫(yī)古籍中有關(guān)于“呆病”“癡呆”“善忘”“健忘”等記載，多與VCI臨床表現(xiàn)相類似。如《景岳全書·雜病謨·癲狂癡呆》中有“呆證者，凡平素?zé)o痰”，提出了“癡呆”的病名?！夺t(yī)林改錯(cuò)》也有“腦為元神之府……記性不在心在腦”之記載，指出此病病位在腦，且與心、脾、腎、肝功能失調(diào)密切相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為VCI多由痰濁、瘀血阻滯而致腦絡(luò)受損所致[10]。

本研究根據(jù)認(rèn)知功能與“痰瘀相關(guān)”的理論，采用溫膽湯與開心散配伍組成活血化痰顆粒，方中石菖蒲醒神益智、開竅豁痰，遠(yuǎn)志安神定志、化痰開竅，共為君藥。太子參配遠(yuǎn)志以益氣養(yǎng)心、配合絞股藍(lán)以補(bǔ)氣清熱、配合靈芝補(bǔ)氣安神，菖蒲與茯苓配伍以開竅化痰，共為臣藥。半夏燥濕化痰，配伍竹茹、橘紅、茯苓理氣和胃，清熱化痰；郁金、三七清心涼血、活血祛瘀；枳實(shí)行氣消痰；龍齒鎮(zhèn)靜安神，共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥。合而成方，具有補(bǔ)益心氣、清熱活血、化痰開竅之功效。

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，石菖蒲可改善腦缺血，增強(qiáng)抗氧化酶活性，緩解過氧化物對大腦的損害來改善認(rèn)知障礙[11]。遠(yuǎn)志有改善認(rèn)知障礙、提高學(xué)習(xí)記憶能力等作用[12]。絞股藍(lán)有抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，從而保護(hù)腦組織，改善血管性認(rèn)知障礙的癥狀[13]。枳實(shí)配伍竹茹能夠減輕模型鼠的空間學(xué)習(xí)記憶障礙[14]。茯苓可以促使神經(jīng)細(xì)胞的生長發(fā)育和調(diào)節(jié)突觸可塑性，提高海馬區(qū)的學(xué)習(xí)以及記憶功能水平[15]。半夏可顯著提高模型小鼠記憶功能[16]?；偌t能顯著抑制阿爾茨海默病的氧化應(yīng)激，降低腦內(nèi)一氧化氮合成酶(NOS)活性和一氧化氮(NO)的含量，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，改善血管性癡呆的癥狀[17]。三七可減少炎癥介質(zhì)對神經(jīng)細(xì)胞的破壞作用，改善血管性癡呆的臨床癥狀[18]。至于該配方的作用機(jī)制，有待研究。

本研究臨床觀察初步表明，采用活血化痰顆粒聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片和單用鹽酸多奈哌齊片的治療，各量表的評分和中醫(yī)證候評分均較治療前有所改善，加用活血化痰顆粒比單用鹽酸多奈哌齊片組的療效更為明顯，且安全可靠，提示活血化痰顆粒配合常規(guī)治療西藥，改善認(rèn)知功能和中醫(yī)證候的作用更好，是一種中西醫(yī)藥聯(lián)用的有效方法之一。但本次研究病例數(shù)尚少，其確切療效仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。