急性腦梗死病人HIF-1α和Lp-PLA2水平變化及與早期神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)系

羅雯媛，郭雨竹，丘紅燕，林凱華

急性腦梗死是一種常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)科疾病，具有發(fā)病率、致殘率及死亡率高的特點(diǎn)，臨床主要表現(xiàn)為偏癱、意識(shí)障礙、失語(yǔ)等，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[1-2]。

臨床研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化是引發(fā)急性腦梗死的重要原因，且病人病情變化與腦缺血再灌注損傷密切相關(guān)，病人血管供應(yīng)區(qū)腦組織急性缺血、缺氧，可誘發(fā)腦組織壞死、軟化，進(jìn)而使腦神經(jīng)功能受損[3-4]。然而，急性腦梗死病人病情發(fā)展迅速，呈進(jìn)展性，早期病變嚴(yán)重程度常無(wú)法明確判斷。研究報(bào)道，急性腦梗死病人血液中的生物標(biāo)志物能夠反映腦梗死病理變化，與病人病情嚴(yán)重程度、進(jìn)展以及轉(zhuǎn)歸有關(guān)[5]。急性腦梗死病人壞死神經(jīng)不可恢復(fù)，且臨床對(duì)于神經(jīng)功能缺損缺乏特異性防治方案，從血清分子學(xué)尋找腦梗死早期神經(jīng)功能保護(hù)的臨床防治靶點(diǎn)具有一定的可行性，分析神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度以及預(yù)測(cè)早期神經(jīng)功能恢復(fù)在臨床中具有一定的指導(dǎo)作用。低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)是機(jī)體缺血缺氧反應(yīng)過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)因子，在缺氧狀態(tài)下，其表達(dá)水平明顯增加[6]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種重要的炎癥介質(zhì)，參與動(dòng)脈粥樣斑塊形成，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和機(jī)體炎癥反應(yīng)[7]。然而，急性腦梗死病人血清HIF-1α、Lp-PLA2水平變化及與早期神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)系尚不清楚。本研究選取本院收治的82例急性腦梗死病人，探究其血清HIF-1α、Lp-PLA2水平變化及與早期神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年3月—2021年3月本院收治的急性腦梗死病人82例作為急性腦梗死組，另選取同一時(shí)期來(lái)我院體檢的74名健康者作為健康組。急性腦梗死組，男44例，女38例，年齡22～74(48.73±7.92)歲；健康組，男39名，女35名，年齡20～75(49.36±8.14)歲。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]中急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；均經(jīng)顱腦CT或MRI檢查確診；為首次發(fā)??；符合靜脈溶栓適應(yīng)證；病人及家屬均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；椎基底動(dòng)脈、心源性栓塞或大動(dòng)脈炎所致腦梗死者；急慢性感染性疾病者；合并自身免疫性或血液系統(tǒng)疾病；合并惡性腫瘤；精神異常者；心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙者；合并腦出血者；有顱腦手術(shù)史。

1.3 方法 所有病人入院后參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]進(jìn)行治療，給予阿替普酶(德國(guó)勃林格殷格翰公司，批號(hào)S20110052)靜脈溶栓，按0.9 mg/kg的計(jì)量，先在1 min內(nèi)靜脈注射總量的10%，剩余90%在1 h內(nèi)靜脈輸注，發(fā)病24 h后頭顱CT排除腦出血后給予抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂、控制血糖、降壓、神經(jīng)保護(hù)、改善側(cè)支循環(huán)等治療及對(duì)癥處理。分別于入院時(shí)、入院后第1天、入院后第3天、入院后第5天、第7天采集病人靜脈血2 mL，健康者于體檢當(dāng)日采血3 mL，采用Allegra X-5醫(yī)用離心機(jī)(美國(guó)，貝克曼)離心(轉(zhuǎn)速為3 500 r/min，時(shí)間為15 min，離心半徑為10 cm)分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清HIF-1α和Lp-PLA2水平，試劑盒均購(gòu)自江蘇江萊生物技術(shù)有限公司。

采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)定急性腦梗死病人神經(jīng)功能缺損情況，總分45分，并將病人分為輕度組(NIHSS評(píng)分<4分，25例)，中度組(NIHSS評(píng)分4～15分，38例)和重度組(NIHSS評(píng)分>15分，19例)[9]。

1.4 觀察指標(biāo) 比較急性腦梗死病人入院時(shí)與健康者體檢時(shí)血清HIF-1α和Lp-PLA2水平；比較神經(jīng)功能缺損不同嚴(yán)重程度病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平；分析血清HIF-1α、Lp-PLA2水平在急性腦梗死病人重度神經(jīng)功能損傷中的評(píng)估價(jià)值；分析血清HIF-1α、Lp-PLA2水平與NIHSS評(píng)分的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1 急性腦梗死組與健康組入院時(shí)血清HIF-1α和Lp-PLA2水平比較 急性腦梗死組病人入院時(shí)血清HIF-1α和Lp-PLA2水平高于健康組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 急性腦梗死組與健康組入院時(shí)血清HIF-1α和Lp-PLA2水平比較(±s)

2.2 神經(jīng)功能缺損不同嚴(yán)重程度病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平比較 重度組和中度組血清HIF-1α和Lp-PLA2水平高于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，重度組血清HIF-1α和Lp-PLA2水平高于中度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 神經(jīng)功能缺損不同嚴(yán)重程度病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平比較(±s)

2.3 血清HIF-1α和Lp-PLA2水平在急性腦梗死病人重度神經(jīng)功能損傷中的評(píng)估價(jià)值 ROC分析顯示，血清HIF-1α和Lp-PLA2水平評(píng)估急性腦梗死病人重度神經(jīng)功能損傷的最佳截?cái)嘀捣謩e為1 865.64 ng/mL和358.94 μg/mL，靈敏度分別為89.47%和84.21%，特異度分別為79.37%和76.19%，曲線(xiàn)下面積(AUC)分別為0.850和0.841，95%CI分別為(0.754，0.919)和(0.744，0.913)。詳見(jiàn)圖1。

圖1 血清HIF-1α和Lp-PLA2水平評(píng)估急性腦梗死病人重度神經(jīng)功能損傷的ROC曲線(xiàn)

2.4 血清HIF-1α和Lp-PLA2水平與NIHSS評(píng)分的關(guān)系 急性腦梗死病人入院后不同時(shí)間點(diǎn)血清HIF-1α、Lp-PLA2水平和NIHSS評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，呈現(xiàn)先升高再降低的趨勢(shì)，入院第3天血清HIF-1α、Lp-PLA2水平和NIHSS評(píng)分最高，詳見(jiàn)表3。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，入院后不同時(shí)間點(diǎn)血清HIF-1α和Lp-PLA2水平與NIHSS評(píng)分均呈正相關(guān)(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表3 急性腦梗死病人入院后不同時(shí)間點(diǎn)血清HIF-1α、Lp-PLA2水平和NIHSS評(píng)分比較(±s)

表4 血清HIF-1α和Lp-PLA2水平與NIHSS評(píng)分的關(guān)系

3 討 論

急性腦梗死占腦血管疾病的70%，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病情變化迅速，腦動(dòng)脈粥樣硬化是急性腦梗死的重要發(fā)病因素[10-12]。病人發(fā)病后血栓擴(kuò)大導(dǎo)致腦神經(jīng)功能損傷，臨床通過(guò)溶栓和改善腦神經(jīng)損傷進(jìn)行治療[13]。相關(guān)研究表明，炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及細(xì)胞因子調(diào)節(jié)在急性腦梗死病人病情發(fā)展以及神經(jīng)功能恢復(fù)中具有重要影響[14-15]。因此，尋找影響急性腦梗死病人病情及神經(jīng)功能的生物標(biāo)志物具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死病人入院時(shí)血清HIF-1α和Lp-PLA2水平均高于健康者(P<0.05)，且重度和中度神經(jīng)功能缺損病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平均高于輕度病人(P<0.05)，重度病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平高于中度病人(P<0.05)，說(shuō)明急性腦梗死病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平均異常升高，且腦神經(jīng)損傷越嚴(yán)重，血清HIF-1α和Lp-PLA2水平越高。分析原因?yàn)?，急性腦梗死病人腦組織處于缺血缺氧環(huán)境，引發(fā)一系列病理生理反應(yīng)，導(dǎo)致腦神經(jīng)功能損傷，而血清HIF-1α在缺氧狀態(tài)下高表達(dá)，且病人缺氧越嚴(yán)重，血清HIF-1α水平越高。Lp-PLA2是主要由淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成并分泌，參與粥樣斑塊形成及性質(zhì)改變，急性腦梗死發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，細(xì)胞內(nèi)氧自由基大量釋放，形成氧化型低密度脂蛋白，進(jìn)而合成更多的Lp-PLA2。本研究ROC曲線(xiàn)顯示，血清HIF-1α和Lp-PLA2水平評(píng)估急性腦梗死病人重度神經(jīng)功能損傷的最佳截?cái)嘀捣謩e為1 865.64 ng/mL和358.94 μg/mL，AUC分別為0.850和0.841，說(shuō)明血清HIF-1α和Lp-PLA2水平均可作為評(píng)估急性腦梗死病人重度神經(jīng)功能損傷的敏感指標(biāo)。有研究報(bào)道，HIF-1α在急性腦梗死病人中具有保護(hù)和損傷的雙重作用，既可以在缺氧狀態(tài)下通過(guò)α亞基對(duì)HIF-1表達(dá)，加重病人病理?yè)p傷，又可以改善能量代謝，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，對(duì)腦神經(jīng)發(fā)揮保護(hù)作用[16-17]。Lp-PLA2可作為炎癥標(biāo)志物，水解后生成溶血磷脂酰膽堿和氧化性游離脂肪酸，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，聚集巨噬細(xì)胞，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[18-19]。因此，臨床監(jiān)測(cè)急性腦梗死病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平變化，對(duì)于判斷病情變化具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死病人入院后不同時(shí)間點(diǎn)血清HIF-1α、Lp-PLA2水平和NIHSS評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，呈現(xiàn)先升高再降低的趨勢(shì)，經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，血清HIF-1α和Lp-PLA2水平與NIHSS評(píng)分均呈正相關(guān)，說(shuō)明急性腦梗死病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平與病人早期神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)。急性腦梗死病人發(fā)病后血清HIF-1α和Lp-PLA2水平均明顯提高，接受治療后，神經(jīng)功能得到改善，HIF-1α作為低氧應(yīng)答時(shí)基因表達(dá)以及恢復(fù)內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)因子，在病人治療期間，對(duì)腦神經(jīng)功能具有一定的保護(hù)作用，隨著病人中樞神經(jīng)細(xì)胞損傷得到控制，炎性因子釋放減少，Lp-PLA2水平逐漸降低。因此，急性腦梗死病人治療期間監(jiān)測(cè)血清HIF-1α和Lp-PLA2水平變化，能夠在一定程度上反映神經(jīng)功能恢復(fù)狀況。

綜上所述，急性腦梗死病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平均異常升高，且血清HIF-1α和Lp-PLA2水平與病人早期神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)，血清HIF-1α和Lp-PLA2可能是急性腦梗死病人神經(jīng)功能損傷臨床防治的一個(gè)靶點(diǎn)。然而，由于不同病人性別、年齡以及基礎(chǔ)疾病的差異，血清HIF-1α和Lp-PLA2水平可能存在差異，本研究病例選取有限，尚未進(jìn)行分層分析，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，仍需進(jìn)一步深入探討。