張炳厚教授治療原發(fā)性頭痛用藥規(guī)律探討

李康寧，王 蕾，趙文景，樊永平，張炳厚

原發(fā)性頭痛是指不能歸因于另外一種疾病或沒有繼發(fā)病因的頭痛，包括偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛等。張炳厚教授是國家級名老中醫(yī)，諳熟經(jīng)典，精于醫(yī)理，勤于臨床，在頭痛的診療方面，具有獨到的學(xué)術(shù)見解和豐富的臨證經(jīng)驗。本研究利用“中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)”，對張炳厚教授治療原發(fā)性頭痛的處方進行數(shù)據(jù)挖掘及方藥分析，總結(jié)張炳厚教授治療原發(fā)性頭痛的臨證經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 病例來源 所有病例均來自2016年10月—2019年7月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院張炳厚教授特需門診接診的原發(fā)性頭痛病人83例。

1.2 診斷標準 原發(fā)性頭痛西醫(yī)診斷標準：參照國際頭痛協(xié)會(International Headache Society，IHS)發(fā)布的國際頭痛疾患分類(international classification of headache disorders，ICHD)-Ⅲ(2013)試行版[1]，診斷為偏頭痛、緊張型頭痛以及叢集性頭痛。除外腫瘤、外傷、感染、內(nèi)環(huán)境紊亂、精神疾病、頭頸部血管病變、非血管性顱內(nèi)疾病、某一物質(zhì)或某一物質(zhì)戒斷、頭頸顏面部結(jié)構(gòu)病變引起的頭痛等繼發(fā)性頭痛；除外腦神經(jīng)痛、中樞和原發(fā)性面痛等。

1.3 辨證論治 由張炳厚教授確定病人癥狀、舌質(zhì)、舌苔、脈象和中醫(yī)辨證分型，并開具湯方。

1.4 用藥規(guī)律分析 利用“中醫(yī)傳承輔助平臺V 2.5版”[2-4](由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供)，錄入病人的一般資料、臨床癥狀、中醫(yī)辨證分型、治療用藥，通過軟件中“頻次統(tǒng)計分析”“組方規(guī)律分析”“新方分析”進行用藥規(guī)律挖掘。

1.4.1 提取數(shù)據(jù)源 在“西醫(yī)疾病”項中輸入“原發(fā)性頭痛”，提取出治療原發(fā)性頭痛的全部方藥。

1.4.2 頻次統(tǒng)計分析 將治療原發(fā)性頭痛的每味藥物的出現(xiàn)頻次從大到小排序，并將“頻次統(tǒng)計”結(jié)果導(dǎo)出。

1.4.3 組方規(guī)律分析 “支持度個數(shù)”(支持度是指所選藥物組合在指定處方中出現(xiàn)的頻數(shù)占比)設(shè)為20，“置信度”(置信度是指在指定處方中，一種藥物出現(xiàn)時另一種藥物也存在的概率值，即A藥物出現(xiàn)時，置信度越高，B藥物存在的概率越高)設(shè)為0.9，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序排序；點擊“規(guī)則分析”分析所得的規(guī)則。

1.4.4 新方分析 首先進行聚類分析(核心算法包括改進的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類)，在聚類分析前，選擇相關(guān)度(兩種藥物之間必然存在相關(guān)性的數(shù)值)為8，懲罰度(為了減少負面信息干擾而設(shè)置的一個參數(shù))為4，然后點擊“提取組合”，發(fā)現(xiàn)新組方(基本算法是無監(jiān)督的熵層次的聚類)，并可以實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié) 果

2.1 病人一般情況 共收集原發(fā)性頭痛病人83例，其中，男26例，女57例；年齡10～79(41.89±14.22)歲，30～60歲占70%。

2.2 主要臨床癥狀 病人的主要臨床癥狀包括頭痛(頻次83次)、頭脹(頻次46次)、頭暈(頻次40次)、口干(頻次37次)、乏力(頻次34次)、腰酸(頻次31次)、口苦(頻次27次)、失眠(頻次27次)、心悸(頻次24次)、氣短(頻次23次)、多夢(頻次21次)、手足心熱(頻次21次)等。

2.3 中醫(yī)證型辨證

2.3.1 肝腎陰虛，風(fēng)陽上擾 臨床表現(xiàn)為頭痛，灼熱而痛，突發(fā)突止，頭脹，頭暈，耳鳴，煩躁易怒，喜涼飲食，手足心熱，口干口苦，女性月經(jīng)量多，便秘，小便黃，舌質(zhì)紅絳，少津，苔薄黃，脈弦數(shù)。

2.3.2 肝腎陰虛，肝陽上亢 臨床表現(xiàn)為頭痛，頭脹，頭暈，目眩，耳鳴，健忘，面紅目赤，急躁易怒，失眠，多夢，盜汗，手足心熱，腰膝酸軟，口苦咽干，舌紅，少苔，脈細數(shù)。

2.3.3 脾胃虛弱，中氣不足 臨床表現(xiàn)為頭痛，隱痛，頭暈沉，耳鳴，胸悶，心悸，氣短，納少，腹脹，肢體倦怠，神疲乏力，少氣懶言，大便偏稀，舌紅，苔薄白，脈沉細。

2.3.4 肝風(fēng)內(nèi)動 臨床表現(xiàn)為頭痛，頭脹，眩暈，耳鳴，震顫，麻木，肢體抽搐，急躁易怒，舌紅，苔薄黃，脈弦數(shù)。

2.3.5 瘀血阻絡(luò) 臨床表現(xiàn)為頭痛日久，痛如針刺而有定處，內(nèi)熱煩悶，失眠，心悸，急躁易怒，舌紅暗，有瘀點或者瘀斑，苔薄白或薄黃，脈澀。

2.3.6 氣血兩虛 臨床表現(xiàn)為頭痛，隱痛，頭暈，面色蒼白或萎黃，唇色淡，少氣懶言，疲倦乏力，心悸，失眠，手足麻木，視物模糊，女性月經(jīng)量少，舌淡，苔薄白，脈沉細無力。

2.4 張炳厚教授治療原發(fā)性頭痛的用藥規(guī)律分析

2.4.1 藥物的性味歸經(jīng)統(tǒng)計 納入統(tǒng)計分析的處方83張，涉及中藥143味，其中溫性藥物出現(xiàn)的頻次397次，寒性藥物出現(xiàn)頻次444次，平性藥物出現(xiàn)頻次211次，涼性藥物出現(xiàn)頻次81次，熱性藥物出現(xiàn)頻次5次，溫性和寒性藥物出現(xiàn)的頻率分別是35%、39%。對藥物的五味進行分析發(fā)現(xiàn)，甘、辛、苦、咸、酸、澀的頻次分別為563次、518次、469次、76次、70次、3次，其中甘味、辛味、苦味出現(xiàn)的頻率分別是33%、30%和28%。對藥物歸經(jīng)進行統(tǒng)計，歸肝、肺、胃、心、腎經(jīng)的頻次最高，分別是811次、324次、302次、283次、239次，分別占33%、13%、12%、12%和10%。

2.4.2 藥物使用頻次分析 對治療原發(fā)性頭痛的藥物頻次進行統(tǒng)計，使用頻次≥5次的共40味藥，分別是蜈蚣、全蝎、炙甘草、三七面、白芍、生地黃、天麻、鉤藤、生石決明、麥冬、竹茹、菊花、牡丹皮、草決明、川芎、小白花蛇、羌活、白芷、蔓荊子、薄荷、細辛、熟地黃、枸杞子、當(dāng)歸、防風(fēng)、黨參、炙黃芪、清半夏、片姜黃、沒藥、制何首烏、血竭、茯苓、乳香、生黃芪、黃芩、炒白術(shù)、僵蠶、法半夏、紅參。使用頻次>10次的共28味。詳見表1。

表1 治療頭痛藥物使用頻次(頻次≥5次)

2.4.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究 按照藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，前5位分別是“全蝎，蜈蚣”“蜈蚣，三七面”“炙甘草，蜈蚣”“全蝎，三七面”“炙甘草，全蝎”(見表2)。關(guān)聯(lián)規(guī)則進行網(wǎng)絡(luò)展示見圖1。

表2 治療頭痛藥物組合分布

圖1 治療頭痛藥物組合規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.4.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律研究 基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析，依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為4，進行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，關(guān)聯(lián)度>0.15的藥對見表3。

表3 基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析，以改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3味藥物核心組合，分別是“竹茹-菊花-白芷”“麥冬-川芎-牡丹皮”“麥冬-薄荷-羌活”“全蝎-三七面-茯苓”“蜈蚣-補骨脂-小白花蛇”“炙甘草-三七面-沒藥”“竹茹-菊花-牡丹皮”“川芎-生石決明-牡丹皮”“生地黃-羌活-天麻”“蜈蚣-三七面-茯苓”“蜈蚣-小白花蛇-茯苓”“炙甘草-三七面-茯苓”(見表4)。核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)圖見圖2。

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療頭痛藥物核心組合

圖2 核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析，在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法，獲得6個新處方見表5。新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖3。

表5 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方

圖3 新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

3 討 論

挖掘和傳承名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗和學(xué)術(shù)思想是推動中醫(yī)藥發(fā)展，實現(xiàn)中醫(yī)藥創(chuàng)新的重要手段，本研究采用臨床病例分析方法，探索張炳厚教授辨治原發(fā)性頭痛的用藥規(guī)律，總結(jié)提煉張炳厚教授的臨證經(jīng)驗，傳承張炳厚教授的學(xué)術(shù)思想。原發(fā)性頭痛是臨床常見的頭痛類型，一般不伴有神經(jīng)功能缺失癥狀，頭顱CT或磁共振成像多無陽性表現(xiàn)，常因疲勞、緊張、噪聲、強光、受涼、饑餓等誘發(fā)，存在反復(fù)發(fā)作、纏綿不愈的特點，給病人帶來極大的身心困擾[5-7]。中醫(yī)辨證治療原發(fā)性頭痛可以取得較滿意的療效，是中醫(yī)藥治療的特色病種之一。

張炳厚教授臨證治療頭痛，善于詳問病情[8]，掌握全面而確切的癥狀，根據(jù)第一手材料，準確把握重要證候，做出正確辨證[9]。問診[10]時要問清頭痛的性質(zhì)：是脹痛、刺痛、跳痛、隱痛？頭痛的部位在哪兒，是否固定？是否伴有局部發(fā)熱或畏風(fēng)？發(fā)作的持續(xù)時間是多長？是否伴有頭暈？是否伴有視物旋轉(zhuǎn)？是否伴有頭沉頭重？是否有眼目干澀？是否有視物模糊？是否伴有耳鳴？耳鳴的聲音是什么樣子的？像蟬鳴還是像轟鳴？經(jīng)過上述詳細問診之后，再結(jié)合病人的病史、舌脈、體征等進行綜合分析。

通過對常用藥物四氣五味進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，溫性和寒性藥物出現(xiàn)的頻率分別是35%、39%，甘味、辛味、苦味出現(xiàn)的頻率分別是33%、30%和28%。對藥物歸經(jīng)進行統(tǒng)計，歸肝、肺、胃、心、腎經(jīng)的頻次最高，尤以入肝經(jīng)居多，占33%。張炳厚教授治療頭痛重視寒溫并用，藥物多以甘、辛、苦為主[11]，甘味能緩急止痛，并有補脾益氣、緩和藥性的功效；辛味能散能行，具有祛風(fēng)、通絡(luò)、活血、行氣的功效；苦味能泄、能燥、能堅陰，具有清泄火熱、泄降逆氣、通泄大便、燥濕堅陰的功效。對使用頻次≥5次的40味藥物進行分析發(fā)現(xiàn)，川芎、白芷、羌活、細辛、防風(fēng)、薄荷、甘草共同組成川芎茶調(diào)散，原方出自《太平惠民和劑局方》，為治療外感風(fēng)邪頭痛的經(jīng)典方；生地黃、白芍、牡丹皮、麥冬、天麻、菊花、生石決明、薄荷等是滋生青陽湯的主要藥物組成，此方出自《醫(yī)醇剩義》，是治療陰虛陽亢、肝風(fēng)內(nèi)動的經(jīng)典方劑；鉤藤、菊花、生地黃、白芍、竹茹、茯苓、甘草等是羚角鉤藤湯的主要藥物組成，出自《通俗傷寒論》，是治療肝熱生風(fēng)的代表方劑；黨參、炒白術(shù)、茯苓、炙甘草、熟地黃、白芍、川芎、當(dāng)歸組成八珍湯，補氣養(yǎng)血，為臨床治療氣血兩虛的基礎(chǔ)方劑。張炳厚教授還十分重視民間驗方的應(yīng)用，常用的“疼痛三兩三”(當(dāng)歸30 g，川芎30 g，忍冬藤30 g，炒山甲10 g，三七3 g)為江南鈴醫(yī)小驗方，經(jīng)過張炳厚教授的反復(fù)實踐，現(xiàn)已成為治療多種痛證的主方[12-13]，本研究統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，張炳厚教授川芎用量為3～30 g，使用30 g的頻次為32次，占38%；當(dāng)歸用量10～30 g，使用30 g的頻次為12次，占18%；三七面用量一般為3 g。充分說明在治療原發(fā)性頭痛過程中，“三兩三”的應(yīng)用比較廣泛。

張炳厚教授臨證常以“川芎茶調(diào)散”全方做使藥，引經(jīng)祛風(fēng)治其標[14-16]。該方出自《和劑局方》，由川芎、白芷、羌活、細辛、防風(fēng)、荊芥、甘草、茶葉9味藥組成，具有疏風(fēng)止痛功效，為治療外感風(fēng)邪頭痛所設(shè)，藥物均為擅長祛風(fēng)解表之藥，“高巔之上唯風(fēng)藥可達”，引藥達病所，收效甚捷。各代醫(yī)家認為此方非虛證所宜，張炳厚教授將此方恰當(dāng)?shù)嘏湟匝a虛祛邪治本藥，并根據(jù)不同的辨證類型，大膽實踐吸收古方之長，創(chuàng)制治療頭痛的茶調(diào)散類方[9，13，17]，包括清熱茶調(diào)散、祛風(fēng)勝濕茶調(diào)散、益氣茶調(diào)散、補血茶調(diào)散、滋腎茶調(diào)散、理氣茶調(diào)散、化痰茶調(diào)散、活血茶調(diào)散等，為臨床治療頭痛提供寶貴的思路和借鑒。

通過統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，張炳厚教授治療頭痛用風(fēng)藥[18-20]的頻次頗多，如蜈蚣、全蝎、天麻、鉤藤、生石決明、菊花、草決明、川芎、小白花蛇、羌活、白芷、蔓荊子、薄荷、細辛、防風(fēng)、僵蠶等，既包括了祛散外風(fēng)的藥物，又包括了平息內(nèi)風(fēng)的藥物[21]。借助風(fēng)藥之升，能升發(fā)清陽之氣，也能引藥上行；風(fēng)藥多辛味，辛則能散、能行，其氣四達，有向上下內(nèi)外、向四周宣布發(fā)散、行散氣血津液之功；風(fēng)藥輕清發(fā)散穿透，善于開泄啟閉、透達通竅，發(fā)揮開玄啟閉、通絡(luò)散結(jié)、透絡(luò)開竅等作用；風(fēng)藥善于通行走竄，以暢達氣血津液，疏通臟腑氣機，發(fā)揮調(diào)暢氣機、活血化瘀、疏肝解郁、通陽化氣等作用；風(fēng)藥多性溫而燥，味辛而散，其氣芳香，能化水濕痰飲，亦可醒脾助運。張炳厚教授將風(fēng)藥“升、散、透、竄、燥、動”的特點恰到好處地與補益肝腎、調(diào)和氣血、健脾益氣、活血化瘀等藥物配伍應(yīng)用，標本同治、效如桴鼓。

張炳厚教授治療頭痛常遵葉天士“久則邪正混其間，草木不能見效，當(dāng)以蟻蟲疏通逐邪”之旨，在治本的基礎(chǔ)上配以蟲蟻藥通絡(luò)止痛[22]。蜈蚣、全蝎二藥必用，痰濁者加僵蠶，血瘀者加水蛭，痛甚者四藥同用，痛劇者加小白花蛇[14]。張炳厚教授認為蟲蟻藥為血肉有情之品，行走通竄之物，透骨搜風(fēng)，通絡(luò)力強，止痛效著，是植物藥不可替代的，正所謂以非常之藥治療非常之病。頭痛一證病程多長久，可謂沉疴痼疾，久病入絡(luò)，久病多瘀[23]，張炳厚教授治頭痛，三七面為常用之品，非取其止血之功，但求其行瘀止痛之效。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析，演化出3味藥物核心組合，分別是“竹茹-菊花-白芷”“麥冬-川芎-牡丹皮”“麥冬-薄荷-羌活”“全蝎-三七面-茯苓”“蜈蚣-補骨脂-小白花蛇”“炙甘草-三七面-沒藥”“竹茹-菊花-牡丹皮”“川芎-生石決明-牡丹皮”“生地黃-羌活-天麻”“蜈蚣-三七面-茯苓”“蜈蚣-小白花蛇-茯苓”“炙甘草-三七面-茯苓”，其中以平肝潛陽、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)、滋陰柔肝、活血化瘀、搜風(fēng)通絡(luò)等為主要治則，配伍嚴謹又不失靈活。根據(jù)中醫(yī)傳承輔助平臺新方中熵層次聚類分析，獲得6個候選新處方，“竹茹，菊花，白芷，牡丹皮”“麥冬，川芎，牡丹皮，生石決明”“麥冬，薄荷，羌活，生地黃，天麻”“全蝎，三七面，茯苓，蜈蚣”“蜈蚣，補骨脂，小白花蛇，茯苓”“炙甘草，三七面，沒藥，茯苓”，平肝潛陽、滋陰息風(fēng)的同時，配伍搜風(fēng)通絡(luò)止痛的全蝎、蜈蚣、小白花蛇，同時應(yīng)用三七等活血化瘀的藥物，標本兼治，寒溫并調(diào)，可能為臨床治療原發(fā)性頭痛提供新的方法。

本研究采用數(shù)據(jù)挖掘的方法從不同角度對張炳厚教授治療原發(fā)性頭痛的處方及藥物進行分析，探討其臨證用藥規(guī)律，為傳承國醫(yī)名師的寶貴經(jīng)驗提供可靠、客觀依據(jù)，對指導(dǎo)原發(fā)性頭痛的中醫(yī)治療提供借鑒。