三維斑點(diǎn)追蹤成像對(duì)乳腺癌病人蒽環(huán)類化療早期心室收縮功能障礙的評(píng)價(jià)研究

徐海燕，茅 玲，劉海浪，林振宇，楊 靜

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，蒽環(huán)類藥物是乳腺癌化療中使用最廣泛的抗腫瘤藥，可以顯著提高病人的生存率，但蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性可能會(huì)對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響[1]?；熛嚓P(guān)的心臟功能障礙(chemotherapy-related cardiac dysfunction，CTRCD)是蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性之一，最初可能有癥狀也可能無(wú)癥狀，并且可能出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)持續(xù)下降[2]。在乳腺癌病人應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療過(guò)程中，早期發(fā)現(xiàn)亞臨床心臟功能障礙具有重要意義，可以及時(shí)開(kāi)始心臟保護(hù)治療，避免心功能進(jìn)一步惡化和發(fā)生心力衰竭。目前，超聲心動(dòng)圖是臨床最常用的評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)及功能的非侵入性影像學(xué)技術(shù)，具有簡(jiǎn)便快捷和費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)。三維斑點(diǎn)追蹤成像(three-dimensional speckle tracking echocardiography，3D-STI)是在實(shí)時(shí)三維超聲技術(shù)及二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)基礎(chǔ)上衍生而來(lái)的新技術(shù)，無(wú)角度依賴性，可逐層分析心肌各層的運(yùn)動(dòng)，尤其對(duì)評(píng)估微小的心肌功能受損具有優(yōu)勢(shì)，可更精確地評(píng)價(jià)心臟的整體和局部功能，且與心臟磁共振檢查結(jié)果具有良好的一致性[3-4]。本研究應(yīng)用3D-STI評(píng)價(jià)乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物表柔比星化療后雙心室收縮功能和應(yīng)變的變化，以期為臨床提供一種能夠早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌病人蒽環(huán)類化療導(dǎo)致的心功能受損的新方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2019年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院甲狀腺和乳腺外科術(shù)后病理診斷乳腺癌且初次接受化療的病人60例，年齡36～70(50.2±8.7)歲，收縮壓98～137(115.6±9.5)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓55～85(72.1±6.3)mmHg，心率56～105(72.4±7.6)次/min，體質(zhì)指數(shù)20.4～31.2(23.3±3.8)kg/m2，體表面積1.5～1.7(1.6±0.1)m2。所有病人均采用EC方案(表柔比星90 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2)，21 d為1個(gè)周期，共化療4個(gè)周期。表柔比星累積劑量2周時(shí)為180 mg/m2，4周時(shí)為 360 mg/m2。所有入選者在化療前、化療2周期和化療4周期結(jié)束后24 h內(nèi)行超聲心動(dòng)圖檢查和血清學(xué)檢測(cè)。所有入選病人均完成了4個(gè)周期的化療。隨訪期間無(wú)心力衰竭或胸悶氣喘等心力衰竭癥狀的出現(xiàn)。LVEF較基線降低≥10%或降至50%以下被認(rèn)為是發(fā)生蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟功能障礙(CTRCD)；左室整體縱向應(yīng)變(left ventricular global longitudinal strain，LVGLS)較基線降低≥15%認(rèn)為是亞臨床CTRCD[2]。本研究中有5例(8.3%)病人發(fā)生亞臨床CTRCD，設(shè)為亞臨床CTRCD組，將未發(fā)生CTRCD的病人55例，設(shè)為未發(fā)生CTRCD組。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，所有入選病人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：首次接受蒽環(huán)類藥物化療、從未接受胸腔放射治療者；超聲心動(dòng)圖顯示心臟結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯異常，LVEF>50%；心電圖、胸部X線片肝腎功能檢查未見(jiàn)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有心力衰竭病史；冠心病、心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、心肌病及心包疾病；心律失常；未控制的高血壓、糖尿?。环蝿?dòng)脈收縮壓(pulmonary arterial systolic pressure，PASP)≥40 mmHg；超聲采集圖像不符合要求。

1.3 超聲心動(dòng)圖圖像采集 采用 Philips EPIQ 7C 超聲診斷儀，二維超聲圖像采集采用S5-1 探頭(頻率1.0～5.0 MHz)，三維超聲圖像采集采用X5-1探頭(頻率1.5～3.5 MHz)。所有超聲數(shù)據(jù)測(cè)量均由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師進(jìn)行。

1.3.1 圖像采集 病人左側(cè)臥位，平靜呼吸狀態(tài)，常規(guī)連接肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖。根據(jù)美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)成人超聲心動(dòng)圖操作指南[5]，獲取左、右心室常規(guī)參數(shù)。

1.3.2 二維超聲心動(dòng)圖 二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)：采用Simpson法計(jì)算LVEF和右室面積變化分?jǐn)?shù)(right ventricular fractional area change，RVFAC)。頻譜多普勒測(cè)量三尖瓣舒張?jiān)缙诨蛲砥谘鱁峰和A峰速度，計(jì)算E/A 比值。心尖四腔切面將取樣點(diǎn)置于右室游離壁三尖瓣環(huán)處，測(cè)量三尖瓣環(huán)收縮期峰值速度(S′)，三尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)峰值速度(E′峰)，并計(jì)算E/E′比值和Tei指數(shù)。根據(jù)三尖瓣反流測(cè)量PASP。M型超聲測(cè)得三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)。

1.3.3 三維超聲心動(dòng)圖 進(jìn)入全容積采集模式，采集4個(gè)心動(dòng)周期，將圖像導(dǎo)入Tomtec工作站進(jìn)行定量分析。調(diào)整圖像并確定標(biāo)志點(diǎn)，軟件自動(dòng)追蹤整個(gè)心動(dòng)周期心內(nèi)膜緣的變化，結(jié)合手動(dòng)調(diào)整直至追蹤滿意后，重建右心室的三維動(dòng)態(tài)圖像，獲得左室舒張末容積(left ventricle end-diastolic volume，LVEDV)、左室收縮末容積(left ventricle end-systolic volume，LVESV)、右室舒張末容積(right ventricle end-diastolic volume，RVEDV)和右室收縮末容積(right ventricle end-systolic volume，RVESV)，并計(jì)算LVEF、右室射血分?jǐn)?shù)(right ventricular ejection fraction，RVEF)、LVGLS、右室整體縱向應(yīng)變(right ventricular global longitudinal strain，RVGLS)和右室游離壁縱向應(yīng)變(right ventricular free wall longitudinal strain，RVFWLS)。容積數(shù)據(jù)均采用體表面積標(biāo)化獲得左室容積指數(shù)(LVEDVI和LVESVI)和右室容積指數(shù)(RVEDVI和RVESVI)。

1.4 血清學(xué)檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清超敏肌鈣蛋白I(hs-cTnI)及血漿N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)水平。

2 結(jié) 果

2.1 不同化療階段二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較 與化療前比較，化療2周期后和化療4周期后LVEF、RVFAC、右室Tei指數(shù)、TAPSE、S′、E/A、E/e′、PASP均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 不同化療階段二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較(±s)

2.2 不同化療階段三維超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較 與化療前比較，化療2周期后和化療4周期后LVEDVI、LVESVI、LVEF、RVESVI、RVESVI和RVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與化療前比較，化療2周期后RVGLS和RVFWLS下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；化療4周期后LVGLS、RVGLS和RVFWLS明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與化療2周期后比較，化療4周期后LVGLS、RVGLS和RVFWLS明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 不同化療階段三維超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較(±s)

2.3 不同化療階段血清學(xué)指標(biāo)比較 化療結(jié)束時(shí)，hs-cTnI從0.058(0.023，0.082)ng/mL升高至0.076(0.047，0.093)ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)，但均未超過(guò)正常上限。NT-proBNP化療前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 未發(fā)生CTRCD組和亞臨床CTRCD組右心功能比較 化療結(jié)束時(shí)，兩組RVFAC、右室Tei指數(shù)和TAPSE比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。亞臨床CTRCD組和未發(fā)生CTRCD組RVEF(-10.5%與-5.8%，P=0.406)和RVGLS(-16.0%與-11.2%，P=0.080)下降變化值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與未發(fā)生CTRCD組比較，亞臨床CTRCD組RVFWLS下降更明顯(-18.2%與-12.5%，P=0.027)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)圖1。

圖1 未發(fā)生CTRCD組和亞臨床CTRCD組RVEF、RVGLS、RVFWLS下降變化值比較

2.5 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，化療前后RVEF變化值(r=0.33，P=0.042)、RVGLS變化值(r=0.40，P=0.019)和RVFWLS變化值(r=0.45，P=0.011)與LVGLS變化值均呈正相關(guān)(見(jiàn)圖2)。RVGLS、RVFWLS與RVFAC、TAPSE、右室Tei指數(shù)均存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)(P均<0.05)。Spearman相關(guān)分析顯示，蒽環(huán)類藥物的累積劑量與LVGLS、LVEF、RVGLS和RVFWLS呈負(fù)相關(guān)。蒽環(huán)類藥物的累積劑量與RVEF呈負(fù)相關(guān)。詳見(jiàn)表3。

圖2 化療前后RVFWLS變化值與LVGLS變化值的相關(guān)分析

表3 三維超聲心動(dòng)圖參數(shù)與蒽環(huán)類藥物累積量的Spearman相關(guān)性分析

3 討 論

本研究采用3D-STI技術(shù)評(píng)價(jià)乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物治療前、后左心室和右心室收縮功能與心肌應(yīng)變的變化。研究結(jié)果顯示，乳腺癌病人使用蒽環(huán)類藥物治療后左、右心室收縮功能沒(méi)有明顯變化，而心肌應(yīng)變發(fā)生明顯變化。

蒽環(huán)類化療藥物相關(guān)的心臟毒性受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注，心臟毒性主要表現(xiàn)為心肌損傷引起的心室收縮功能下降。亞臨床心功能受損，進(jìn)一步發(fā)展為心力衰竭，將會(huì)嚴(yán)重影響乳腺癌化療病人的預(yù)后。既往對(duì)乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療相關(guān)心臟毒性的研究多集中在左心室功能改變[6-7]，而對(duì)右心室功能改變的研究較少。氧化應(yīng)激是目前公認(rèn)的蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的關(guān)鍵機(jī)制[8]。蒽環(huán)類藥物在代謝過(guò)程中可產(chǎn)生多種活性氧類(reactive oxygen species，ROS)和細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡和壞死[9]。蒽環(huán)類藥物心臟毒性與藥物累積劑量相關(guān)[10]。本研究中，化療結(jié)束時(shí)LVEF和RVEF及左、右心應(yīng)變參數(shù)(LVGLS、RVGLS和RVFWLS)與蒽環(huán)類藥物累積劑量呈負(fù)相關(guān)。

本研究中三維超聲心動(dòng)圖LVEF和RVEF在化療過(guò)程中表現(xiàn)出減低的趨向，但仍在正常值范圍內(nèi)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；?周期后，RVGLS和RVFWLS即出現(xiàn)降低(P<0.05)，化療4周期后LVGLS、RVGLS和RVFWLS均較治療前明顯下降(P<0.05)，這與Keramida等[11]研究結(jié)果一致，證明了超聲應(yīng)變參數(shù)在檢測(cè)心肌損傷方面優(yōu)于普通超聲心動(dòng)圖指標(biāo)。GLS反映心肌縱向運(yùn)動(dòng)，雙心室GLS下降是由于蒽環(huán)類藥物損傷心肌首先從心內(nèi)膜開(kāi)始，而心內(nèi)膜下心肌以縱向纖維為主[12]。與左心室相比，右心室三維整體和局部徑向應(yīng)變參數(shù)較早出現(xiàn)降低，可能與右心室心肌層較薄、心肌纖維較少、代償能力弱相關(guān)，從而對(duì)蒽環(huán)類藥毒性作用更敏感。Spearman相關(guān)分析顯示，RVGLS、RVFWLS均與蒽環(huán)類藥物累積劑量呈負(fù)相關(guān)。有研究報(bào)道，RVFWLS是表柔比星治療的乳腺癌病人發(fā)生亞臨床右室心功能不全的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[13]。本研究中，亞臨床CTRCD組右心室游離壁徑向應(yīng)變下降更明顯，其原因可能是右室整體徑向應(yīng)變還包括室間隔徑向應(yīng)變，而室間隔還參與左心室運(yùn)動(dòng)，易受左心室功能的影響。

左心室縱向應(yīng)變?cè)诼陨溲謹(jǐn)?shù)降低的心力衰竭病人中的診斷和預(yù)后評(píng)估價(jià)值已得到很多研究的證實(shí)[6，14-15]。左心衰竭的病人常常合并右心衰竭，右心室應(yīng)變也是慢性心力衰竭病人嚴(yán)重不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一，對(duì)早期診斷、早期治療具有重要的臨床價(jià)值[16]。常規(guī)二維超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)右心室收縮功能的參數(shù)包括RVFAC、右心室Tei指數(shù)、TAPSE和三尖瓣環(huán)S′波。右心室結(jié)構(gòu)及心內(nèi)膜邊緣復(fù)雜、不規(guī)則，導(dǎo)致上述二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)在評(píng)價(jià)右心室收縮功能方面存在一定局限性。RVFAC受限于準(zhǔn)確識(shí)別心內(nèi)膜及肌小梁的影響，可重復(fù)性差。右心室Tei指數(shù)是綜合反映收縮和舒張功能的一項(xiàng)指標(biāo)，不受心室結(jié)構(gòu)的影響，但不能用于心律失常和心房顫動(dòng)病人右心功能評(píng)價(jià)[17]。TAPSE和三尖瓣環(huán)S′僅反映右心室流入道基底段長(zhǎng)軸方向的運(yùn)動(dòng)，有角度依賴性。研究表明，右心室應(yīng)變?cè)谠u(píng)估右心室功能方面優(yōu)于RVFAC和TAPSE[18-19]。右心室整體縱向應(yīng)變與心臟磁共振RVEF有著很好的相關(guān)性，可以作為右心衰竭預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。Song等[20]研究發(fā)現(xiàn)，三維斑點(diǎn)追蹤成像較二維斑點(diǎn)追蹤成像能更早地識(shí)別蒽環(huán)類藥物相關(guān)的雙心室亞臨床心功能不全。

hs-cTnI在急性冠脈綜合征的早期診斷中有較高的價(jià)值，而對(duì)于化療藥物心臟毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值仍在研究中。有研究報(bào)道，在接受蒽環(huán)類和/或曲妥珠單抗治療的病人中，hs-cTnI升高可預(yù)測(cè)發(fā)生左室功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[21]。NT-proBNP已被廣泛用于心力衰竭的診斷和預(yù)后評(píng)估[22]，但其在化療相關(guān)心臟毒性方面的預(yù)測(cè)價(jià)值尚未明確，且其在識(shí)別發(fā)生心力衰竭高危人群方面的作用尚未明確。與相關(guān)研究[23-24]一致，本研究中化療結(jié)束時(shí)，hs-cTnI較治療前上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)，但均未超過(guò)正常上限。NT-proBNP化療前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)有助于早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的左、右心室亞臨床收縮功能損害。

本研究只分析了左右心室縱向應(yīng)變，未深入研究圓周應(yīng)變和徑向應(yīng)變。目前，3D-STI的時(shí)間及空間分辨率有限，對(duì)三維圖像要求質(zhì)量高，臨床廣泛應(yīng)用受限。本研究為單中心研究，樣本量小，隨訪時(shí)間短，未評(píng)價(jià)蒽環(huán)類藥物長(zhǎng)期的心臟毒性，尚需要更大樣本量和長(zhǎng)時(shí)間隨訪來(lái)驗(yàn)證。