心力衰竭治療的研究進(jìn)展

魏利琴，邢金平

心力衰竭是由多種原因?qū)е碌男呐K結(jié)構(gòu)和(或)功能的異常改變，使心室收縮和(或)舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜的臨床綜合征，病人主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏及液體潴留等[1]。心力衰竭的病理生理機(jī)制主要是血流動(dòng)力學(xué)障礙和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活。血流動(dòng)力學(xué)障礙表現(xiàn)為心排血量減少和肺循環(huán)或體循環(huán)淤血，其嚴(yán)重程度常與心力衰竭的癥狀、體征一致。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)主要是交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的異常激活，參與并促進(jìn)心肌重構(gòu)，是心力衰竭不斷進(jìn)展惡化的基礎(chǔ)[3]。心力衰竭在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和死亡率均較高，確診后平均每年住院1次，晚期心力衰竭病人5年死亡率超過(guò)50%[1-2]。目前，心力衰竭的治療主要包括藥物治療和器械治療，這些治療雖然顯著提高了心力衰竭病人的生存率，但預(yù)后不佳。因此，心力衰竭新的治療途徑的開(kāi)發(fā)和治療新靶點(diǎn)的探索迫在眉睫。本研究綜述心力衰竭治療的新靶點(diǎn)及心力衰竭的最新治療進(jìn)展。

1 藥物治療

1.1 傳統(tǒng)“金三角”與當(dāng)前“新金三角”治療 目前，治療心力衰竭主要還是使用傳統(tǒng)“金三角”治療，傳統(tǒng)心力衰竭治療藥物“金三角”包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑，這些藥物能有效治療心力衰竭、延緩心力衰竭的進(jìn)展，但有嚴(yán)重腎功能不全的病人需要謹(jǐn)慎用藥[4-5]?！靶陆鹑恰敝饕菍CEI類(lèi)藥物替換成沙庫(kù)巴曲纈沙坦納(諾欣妥)，該藥屬于血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，其能同時(shí)拮抗血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶，有效地抑制病人神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活，是眾多指南推薦使用的可以改善射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭病人臨床癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后的用藥[4-5]。祖武等[6]研究表明，“新金三角”方案在慢性心力衰竭病人治療中的應(yīng)用效果較好，使用“新金三角”病人的血清 N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP) 水平、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)均明顯降低，再住院率、病死率也較傳統(tǒng)“金三角”治療明顯降低，且左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及治療的總有效率(90.0%)均明顯高于傳統(tǒng)“金三角”治療。多項(xiàng)研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦相較于ACEI類(lèi)藥物可進(jìn)一步提高病人心功能并改善病人的生活質(zhì)量，并能提高對(duì)LVEF保留或中間值的心力衰竭病人的治療效果[7-9]。但是，該藥在我國(guó)上市時(shí)間較短，應(yīng)積極監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)以確保病人用藥的合理性和安全性。

1.2 新活素 新活素即凍干重組人腦利鈉肽，是一種人工合成的外源性腦鈉肽，對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)具有較好的拮抗作用，可保護(hù)心肌細(xì)胞功能、舒張平滑肌、擴(kuò)張動(dòng)靜脈、減輕心臟負(fù)荷、延緩心臟重構(gòu)，從而有效改善心功能，提高病人的生活質(zhì)量，在臨床治療急性失代償性心力衰竭中應(yīng)用效果較好[10]。多項(xiàng)研究表明，新活素能夠降低心力衰竭病人B型鈉尿肽(BNP)，明顯提高LVEF，有效改善心臟血流動(dòng)力學(xué)；可明顯改善主要臨床癥狀如呼吸困難、水腫等；增加病人尿量，對(duì)腎功能有一定改善作用；且無(wú)不良反應(yīng)，特別是對(duì)老年頑固性心力衰竭病人較傳統(tǒng)治療心力衰竭藥物療效更確切[11-12]。還有研究表明，ACEI類(lèi)藥物與新活素聯(lián)合治療重癥心力衰竭的療效較好，可改善病人心功能，特別是對(duì)急性心肌梗死后心力衰竭病人采用新活素治療，有助于改善血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)血液再灌注、緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，其副作用較輕，但可引起體位性低血壓，使用期間需密切監(jiān)測(cè)血壓[13-14]。

1.4 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)-2抑制劑 SGLT-2抑制劑最初是為治療2型糖尿病而研發(fā)的，代表藥物主要有卡格列凈、恩格列凈、達(dá)格列凈，其主要是通過(guò)抑制近端小管的重吸收以及促進(jìn)尿中糖的排泄來(lái)達(dá)到降低血糖的目的[18-19]。薈萃分析顯示，該類(lèi)藥物使動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病病人的強(qiáng)效應(yīng)導(dǎo)致的主要心血管不良事件(心肌梗死、腦卒中和心血管死亡)減少11%，且所有病人心肌梗死發(fā)生率總體降低了11%，而那些有動(dòng)脈粥樣硬化病史的病人心肌梗死發(fā)生率總體降低了15%[18-19]。Lee等[20]研究表明，達(dá)格列凈改善了心力衰竭病人的收縮動(dòng)力學(xué)、減少了結(jié)構(gòu)變化(心臟纖維化)。臨床試驗(yàn)Meta分析表明，無(wú)論是否患有糖尿病，SGLT-2抑制劑都可使心肌梗死面積減小，心肌梗死后心室重構(gòu)及心力衰竭繼續(xù)發(fā)展持續(xù)減少[21]。研究表明，SGLT-2抑制劑已成為射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭病人的一種新的基礎(chǔ)治療方法[22]，其可同時(shí)干擾、驅(qū)動(dòng)射血分?jǐn)?shù)保留型的心力衰竭病因的多個(gè)通路，并對(duì)被認(rèn)為參與射血分?jǐn)?shù)保留型的心力衰竭的多個(gè)器官系統(tǒng)產(chǎn)生有利影響，如可減輕全身炎癥、減少心肌肥厚、氧化應(yīng)激和神經(jīng)激素激活、改善心臟前負(fù)荷、改善微循環(huán)功能障礙等[23]。

1.5 可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)激活劑——維利西呱(Vericiguat) 一氧化氮(NO)-sGC-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)信號(hào)通路是心血管系統(tǒng)中的重要通路，心力衰竭病人NO-sGC-cGMP通路明顯受損，使cGMP含量明顯降低，而cGMP含量降低可引起冠狀動(dòng)脈、體循環(huán)和腎臟微循環(huán)功能失調(diào)，從而影響心肌及血管功能。新型口服藥物sGC激動(dòng)劑——維利西呱通過(guò)恢復(fù) NO-sGC-cGMP 信號(hào)通路，改善心肌功能，有望成為治療心力衰竭的一個(gè)新靶點(diǎn)[24]。有研究通過(guò)建立心肌細(xì)胞肥厚小鼠模型，表明維利西呱可明顯降低小鼠的收縮壓及舒張壓，減輕心肌組織氧化應(yīng)激水平，降低心肌肥厚、心肌間質(zhì)纖維化及血管纖維化，還可減輕小鼠心臟病理性重塑[24]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，在高危心力衰竭病人中，接受維利西呱治療的病人死于心血管疾病或因心力衰竭住院的發(fā)生率低于接受安慰劑治療的病人，但接受維利西呱治療的病人比接受安慰劑治療的病人更易出現(xiàn)癥狀性低血壓和暈厥，且在最初的16周隨訪中，接受維利西呱治療的病人的血紅蛋白水平略低于接受安慰劑治療的病人，但兩組不良事件的總發(fā)生率相似[25]。同時(shí)，在一項(xiàng)高危心力衰竭惡化和射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭病人的試驗(yàn)中，維利西呱可降低NT-proBNP水平[26]。雖然研究表明此藥物可用于心力衰竭的治療，但仍需進(jìn)一步明確其治療效果。

2 非藥物治療

2.1 器械治療 心力衰竭的循證治療包括神經(jīng)激素拮抗劑和抗心律失常藥物治療，以減少心律失常的發(fā)生，但有研究表明，藥物治療達(dá)到心率和節(jié)律控制程度仍不理想，且心力衰竭死亡率仍然很高[27]。心律失常是心力衰竭的主要病因之一，且心房顫動(dòng)與收縮性心力衰竭常共存，并相互加劇，而室性心動(dòng)過(guò)速及心室顫動(dòng)也較常見(jiàn)，雖然大量研究表明藥物治療可降低心力衰竭病人的住院率及死亡率，但仍存在極大的挑戰(zhàn)[27]，尤其是對(duì)藥物不耐受及藥物治療無(wú)效的病人。目前，設(shè)備治療越來(lái)越成熟，臨床試驗(yàn)證實(shí)植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)、心臟再同步化(CRT)和兩者聯(lián)合治療(CRT-D)可提高心力衰竭病人的生存率和生活質(zhì)量[28]。研究表明，ICD植入可使任何原因的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23%，死亡率降低7%[29]。但還有研究表明，ICD植入對(duì)于病人年齡選擇較大，對(duì)于年輕病人更受益，老年病人卻無(wú)明顯受益[30]。CRT是QRS延長(zhǎng)的心力衰竭病人的一種治療選擇，有研究將心力衰竭病人按照藥物治療、起搏器治療和除顫治療分為3組，平均隨訪14次，4個(gè)月后，起搏器治療組全因死亡率或全因非選擇性住院的主要轉(zhuǎn)歸顯著降低[31]。雖然植入式設(shè)備治療已取得顯著進(jìn)展，但是為提高治療穩(wěn)定性、降低心力衰竭病人的病死率及復(fù)發(fā)率，仍需進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)增加其在臨床實(shí)踐中的可行性、安全性及有效性。

2.2 干細(xì)胞治療 干細(xì)胞有望用于心力衰竭的治療，特別是對(duì)于單心室生理學(xué)的病人。目前，眾多干細(xì)胞群已被識(shí)別，小型和大型動(dòng)物模型的臨床前研究為干細(xì)胞治療的有效性提供了證據(jù)。研究顯示，干細(xì)胞的抗凋亡和抗纖維化潛能是其有效保護(hù)心室功能的主要因素，其還可降低BNP水平，是一種安全有效的治療方法，可減少適應(yīng)性不良的心肌重塑，并可能改善心室功能恢復(fù)[32]。右心室壓力超負(fù)荷的臨床前模型研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)治療組的心功能得到改善，MSCs可抑制成纖維細(xì)胞活化，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，從而減少心室重構(gòu)，改善心肌功能[33]。在心圈衍生細(xì)胞(CDC)的首次臨床試驗(yàn)中，心圈來(lái)源的自體干細(xì)胞可逆轉(zhuǎn)心室功能障礙，17例心肌梗死后病人接受了大量CDC治療，隨訪6個(gè)月后并未發(fā)現(xiàn)不良并發(fā)癥；且與對(duì)照組比較，接受CDC治療的病人在6個(gè)月的隨訪中表現(xiàn)出心肌瘢痕減少、存活心肌細(xì)胞數(shù)量增加、局部收縮力增加[34]。且有研究顯示，干細(xì)胞治療改善心臟功能的水平與年齡及給藥時(shí)間密切相關(guān)，在誘發(fā)心肌梗死的嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中，與梗死后1周給予MSC相比，梗死后立即經(jīng)胸給予MSC可提高右心LVEF，干細(xì)胞給藥時(shí)年齡較小的病人右心室射血分?jǐn)?shù)有較大改善[35]，所以在干細(xì)胞治療過(guò)程中，應(yīng)盡可能早地干預(yù)并確保臨床穩(wěn)定性，同時(shí)對(duì)于確定最佳治療年齡可能也很重要。但臨床研究支持干細(xì)胞療法在促進(jìn)單心室病人心臟修復(fù)和功能改善方面的安全性和有效性還未完全被證實(shí)，仍需進(jìn)一步明確干細(xì)胞治療的確切優(yōu)勢(shì)，從而進(jìn)一步提高病人的生存率及生活質(zhì)量。

3 心力衰竭的新靶點(diǎn)治療

治療心力衰竭的藥物雖然不斷創(chuàng)新，但是心力衰竭病死率仍較高，目前還只是采用非靶向和非個(gè)體化治療，但每個(gè)心力衰竭病人又有不同的病因、臨床表現(xiàn)及共病，更應(yīng)該注重個(gè)體化治療[36]。一些共病(如肥胖、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病)通過(guò)冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮炎癥導(dǎo)致心肌功能障礙、全身促炎狀態(tài)及冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮炎癥[36]，目前仍不能較好治療，所以心力衰竭治療新藥的開(kāi)發(fā)需要關(guān)注新靶點(diǎn)，如對(duì)心肌細(xì)胞、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)和心肌間質(zhì)的直接影響。有實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻?，恢?fù)健康的微循環(huán)和內(nèi)皮細(xì)胞可能是治療心力衰竭的一種可能的治療方法[2]。所以，治療心力衰竭的新靶點(diǎn)應(yīng)主要集中于減慢心肌間質(zhì)纖維化、減少炎癥反應(yīng)。研究表明，SGLT-2抑制劑可減慢小鼠心肌纖維化及左室重塑，但目前仍在繼續(xù)評(píng)估中是否也適用于人類(lèi)[37]。還有研究指出，糜蛋白酶可產(chǎn)生或激活局部促纖維化因子，參與心肌梗死后的不良重塑，其可能成為心肌梗死后治療的一個(gè)潛在新靶點(diǎn)[38]。同時(shí)，有研究指出，鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ可加速心力衰竭的進(jìn)展，所以抑制鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ可減少?gòu)木€粒體攝入鈣離子，減少對(duì)相關(guān)細(xì)胞器的破壞，因此誘導(dǎo)鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ失活也可能成為治療心力衰竭的新靶點(diǎn)[39]；還有研究顯示，心力衰竭病人線粒體功能?chē)?yán)重?fù)p傷，心肌細(xì)胞鐵的缺乏可能會(huì)使線粒體代謝不良及活性氧處理不當(dāng)，所以應(yīng)該保證心肌細(xì)胞良好的心肌鐵水平，從而改善心力衰竭病人的能量代謝[40]；也有研究指出，半胱氨酸組織蛋白酶的信號(hào)通路參與了心肌纖維化的合成和降解，從而影響心室重塑和收縮能力[41]。這些研究均可能成為心力衰竭新藥物研究的新靶點(diǎn)。

綜上所述，心力衰竭的病死率仍較高，治療上存在一定的挑戰(zhàn)，需要持續(xù)不斷地研究發(fā)現(xiàn)新的治療機(jī)制和新靶點(diǎn)，從而降低心力衰竭的發(fā)病率及病死率，改善預(yù)后，提高生活質(zhì)量。