乳寧顆粒治療乳腺增生癥有效性和安全性的Meta分析

姚 倩 楊為亞 單建芳 蔡巍巍

乳腺增生癥是臨床上常見的女性疾病之一，發(fā)病人群主要為育齡期女性，發(fā)病率為 30%～50%，且有惡變風險，已成為乳腺癌的高危因素之一，對女性健康構(gòu)成嚴重威脅[1]。隨著社會生活節(jié)奏的加快，女性的社會角色演變，生活和工作壓力增大，乳腺增生癥的發(fā)病率逐年升高，且趨向于低齡化發(fā)展[2]，因此，對乳腺增生癥的防治具有重要意義[3]。目前，臨床上常用激素類藥物治療乳腺增生癥，激素類藥物雖有一定效果，但不良反應較多，且復發(fā)率高[4-5]。乳腺增生癥在中醫(yī)學中屬“乳癖”范疇，明代《外科活人定本》中提到：“乳癖”，有其自身的發(fā)病規(guī)律及臨床特點，女子乳頭屬肝，乳房屬胃，脾胃相表里，與五臟中的肝、脾密切相關(guān)。本疾病病因是沖任失調(diào)、肝郁氣滯、氣血不暢，導致氣滯、痰凝、血瘀蘊結(jié)乳房而發(fā)病[6-7]。中醫(yī)藥在治療乳癖方面歷史悠久，療效顯著。宋代太平惠民和劑局編寫的《太平惠民和劑局方》中逍遙散經(jīng)過化裁演變?yōu)楝F(xiàn)代的乳寧顆粒，具有疏肝養(yǎng)血，理氣解郁功效[8]。采用乳寧顆粒治療乳腺增生癥發(fā)表了多項臨床試驗，取得比較滿意的臨床效果，但缺乏循證醫(yī)學分析，為了能給臨床治療乳腺增生癥提供更多可靠的循證醫(yī)學證據(jù)，本研究針對乳寧顆粒治療乳腺增生癥患者的療效和安全性進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索時間以各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年12月30日。檢索數(shù)據(jù)庫包括中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）、Cochrane Library、PubMed、Medline、Embase。補充其他文獻資料通過手工檢索。檢索語種為中文和英文。中文檢索詞為“乳腺增生”“乳腺增生病”“乳腺增生癥”“乳癖”“乳核”“乳寧”“乳寧顆粒”。英文檢索詞“breast hyperplasia”“mammary hyperplasia ”“ hyperplasia of mammary glands ”“cyclomastopathy”“Runingkeli”。根據(jù)各個數(shù)據(jù)庫特點選用主題詞/關(guān)鍵詞/摘要/全文的檢索方法。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）研究類型：國內(nèi)外已發(fā)表的臨床隨機對照試驗（RCT），病例數(shù)＞10 例，研究治療前基線資料齊全，無統(tǒng)計學差異，無論是否采用盲法。2）研究對象：所有患者符合“乳癖”“乳腺增生癥”診斷標準，性別限定為女性，不限定患者年齡、職業(yè)、民族、病程。3）干預措施：試驗組干預措施為單獨使用乳寧顆?；蚱渌幬锫?lián)合乳寧顆粒；對照組干預措施不包含乳寧顆粒，其他措施不限。4）結(jié)局指標：結(jié)局指標有明確的療效評價標準，且文獻中記錄顯效、有效、無效患者例數(shù)，安全性指標為胃腸道反應、月經(jīng)紊亂等不良反應。

排除標準：1）非臨床試驗的文獻，包括動物實驗、個案報道、個人經(jīng)驗總結(jié)、綜述文獻等。2）研究治療前基線資料不全的文獻。3）重復發(fā)表的文獻，只選數(shù)據(jù)最完整的一篇。4）數(shù)據(jù)不完整的文獻。

1.3 文獻篩選

由2 名研究者分別獨立對初步檢索的文獻進行分類、整理，剔除重復發(fā)表的文獻。然后嚴格根據(jù)納入和排除標準詳細閱讀文獻摘要及全文，納入文獻均需交叉核對并且提取數(shù)據(jù)，如遇不一致的，交由乳腺外科主任中醫(yī)師進行判定，排除的文獻均需清楚記錄原因。

1.4 提取資料

借助Microsoft Excel 建立資料表格，對所納入文獻進行統(tǒng)一編號，提取信息包括作者姓名、發(fā)表時間、文章題目、病例數(shù)、干預措施、有效率、不良反應、倫理審查、利益沖突、資金資助等。

1.5 偏倚風險評估

采用Cochrane Library提供的Cochrane偏倚風險評估工具[9]對納入文獻進行質(zhì)量評估。從6 個方面進行評估，內(nèi)容包括：1）隨機方法；2）分配隱藏；3）盲法；4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；5）選擇性報告偏倚；6）其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.4 軟件對相關(guān)資料進行分析。計數(shù)資料效應值用比值比（OR）表示，計量資料效應值用均數(shù)差（MD）表示，置信區(qū)間用95%CI表示。納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗和I2檢驗（檢驗標準為α=0.1）。研究間無異質(zhì)性需滿足P≥0.1，I2≤50%。若P≥0.1，I2≤50%，則異質(zhì)性較小，采用固定效應模型進行分析；若P＜0.1，I2＞50%，則異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型進行分析，并分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因運行亞組分析或敏感性分析；無法進行Meta分析的則進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索和篩選結(jié)果

經(jīng)過初步檢索共獲得178 篇乳寧顆粒治療乳腺增生癥相關(guān)文獻，按照納入、排除標準嚴格篩選，最終共有11 篇文獻[8,10-19]入選，樣本量為2 123 例。納入文獻的基本特征見表1。見圖1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 篩選流程

2.2 納入研究偏倚風險評價

11 個RCT 均提及隨機分組，其中2 個RCT[8,11]采用隨機數(shù)字表法分組，1 個RCT[12]采用就診順序隨機分組法。文獻中均未提及盲法和分配隱藏。所納入RCT 結(jié)局數(shù)據(jù)完整性良好，報告退出及失訪均未提及，選擇性報告偏倚和其他方面偏倚均不清楚。見圖2～3。

圖2 乳寧顆粒治療乳腺增生癥納入研究的偏倚風險評估

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效

2.3.1 .1 總有效率11 個RCT[8,10-19]報告了乳寧顆粒治療乳腺增生癥的總有效率，包括2 123 例患者。納入文獻間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=94%），因此采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示在總有效率方面試驗組顯著優(yōu)于對照組[RR=1.47，95%CI（1.24，1.74），P＜0.000 01]。見圖4。

圖4 乳寧顆粒治療乳腺增生癥總有效率的Meta分析

圖3 乳寧顆粒治療乳腺增生癥納入研究的偏倚風險評估概覽

2.3.1 .2 治愈率11 個RCT[8,10-19]報告了乳寧顆粒治療乳腺增生癥的治愈率。納入文獻間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=87%），因此采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示在治愈率方面試驗組顯著優(yōu)于對照組[RR=2.22，95%CI（1.56，3.15），P＜0.000 01]。見圖5。

圖5 乳寧顆粒治療乳腺增生癥治愈率的Meta分析

2.3.1 .3 無效率11 個RCT[8,10-19]報告了乳寧顆粒治療乳腺增生癥的無效率。納入文獻間有異質(zhì)性（P= 0.004，I2=61%），因此采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示在無效率方面對照組顯著高于試驗組[RR=0.13，95%CI（0.08，0.23），P＜0.000 01]。見圖6。

圖6 乳寧顆粒治療乳腺增生癥無效率的Meta分析

2.3.2 安全性分析

2.3.2 .1月經(jīng)紊亂4 個RCT[12,15-16,18]報告了乳寧顆粒治療乳腺增生癥月經(jīng)紊亂的不良反應。納入文獻間具有同質(zhì)性（P=0.24，I2=30%），因此采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示在月經(jīng)紊亂發(fā)生率方面試驗組顯著低于對照組[RR=0.26，95%CI（0.13，0.54），P=0.000 3]。見圖7。

圖7 乳寧顆粒治療乳腺增生癥月經(jīng)紊亂的Meta分析

2.3.2 .2 胃腸道反應4 個RCT[11-12,15,18]報告了乳寧顆粒治療乳腺增生癥胃腸道癥狀的不良反應。納入文獻間具有同質(zhì)性（P=0.60，I2=0%），因此采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示在胃腸道不良反應發(fā)生率方面試驗組顯著低于對照組[RR=0.33，95%CI（0.15，0.72），P=0.005]。見圖8。

圖8 乳寧顆粒治療乳腺增生癥胃腸道反應的Meta分析

2.3.2 .3 其他不良反應有8 項研究[11-13,15-19]報告了不良反應。其中試驗組出現(xiàn)乏力倦怠2 例；6 例患者出現(xiàn)盜汗癥狀；2 例患者出現(xiàn)蕁麻疹經(jīng)過對癥治療及停藥后癥狀消失；2 例患者治療后出現(xiàn)局部乳腺皮膚略腫脹，1 周內(nèi)好轉(zhuǎn)；2 例患者治療結(jié)束后出現(xiàn)腫塊輕度增大，邊界清楚。對照組出現(xiàn)乏力、倦怠10 例；5 例患者出現(xiàn)盜汗癥狀；2 例患者治療后出現(xiàn)局部乳腺皮膚輕微腫脹，1 周內(nèi)好轉(zhuǎn)。試驗組和對照組均未出現(xiàn)較嚴重的不良反應。

2.3.3 發(fā)表偏倚以總有效率結(jié)局指標為例進行偏倚分析，采用Review Manager 5.4 繪制漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖兩邊不對稱，提示可能存在潛在發(fā)表偏倚，其中原因可能和文獻質(zhì)量較低、研究設計不嚴謹、陰性結(jié)果不易發(fā)表等有關(guān)。見圖9。

圖9 乳寧顆粒治療乳腺增生癥總有效率的倒漏斗圖

3 討論

目前，循證醫(yī)學已廣泛應用于臨床，在療效評價、臨床指南等方面均可見Meta分析的蹤影，通過擴大樣本量增加研究結(jié)果的可信度，已成為循證醫(yī)學的重要依據(jù)[20]。乳腺增生癥是由于女性內(nèi)分泌失調(diào)，雌激素水平增高引起的非炎癥性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為乳房內(nèi)有大小不等的腫塊或結(jié)節(jié)，同時伴有乳房牽扯疼等癥狀[21]，可對女性患者的身心健康造成嚴重影響。隨著中醫(yī)學不斷發(fā)展，對乳癖的中醫(yī)藥療法認識更加深入，目前主要有湯劑、散劑、丸劑等劑型。乳寧顆粒在治療乳腺增生癥方面具有獨特的臨床療效，是由柴胡、當歸、丹參、香附、王不留行、白芍、赤芍、白術(shù)、茯苓、青皮、陳皮、薄荷12 種中藥組成的復方制劑，以中醫(yī)基礎理論為指導思想，配合先進的生產(chǎn)工藝和可靠的臨床效果，具有疏肝養(yǎng)血，理氣解郁功效。柴胡香附疏肝解郁、理氣寬中，青皮薄荷增強柴胡疏肝行氣功效。當歸丹參補血活血、調(diào)經(jīng)止痛，王不留行活血通經(jīng)、下乳消腫，白芍赤芍養(yǎng)血柔肝、活血止痛，白術(shù)茯苓陳皮補脾益胃保護胃氣，體現(xiàn)了中醫(yī)藥整體觀念和辨證論治的思想。乳寧顆粒是一種防治乳腺增生癥的有效安全純中藥復方制劑。

本Meta分析納入了9 個RCT 研究，研究結(jié)果表明，乳寧顆粒治療乳腺增生癥在有效率、治愈率方面均顯著優(yōu)于對照組，在安全性方面月經(jīng)紊亂、胃腸道反應發(fā)生率均低于對照組。本研究共納入乳腺增生癥患者1 937 例，樣本量經(jīng)過擴大，統(tǒng)計學效能得到提高，結(jié)果更加科學嚴謹。

本研究存在一些不足之處：1）首先納入的RCT質(zhì)量均偏低，樣本量差別較大，有一項RCT 納入的樣本量偏少，結(jié)局指標以臨床有效率為主，且結(jié)局指標較少，無法全面評價乳寧顆粒的臨床療效。建議使用更客觀的結(jié)局指標來評價療效，如疼痛評分、疼痛時間等，今后需更多設計嚴謹、高質(zhì)量的RCT來為循證醫(yī)學提供支撐。2）本研究中的RCT 雖均提及隨機分組，但詳細方法均未具體描述，盲法也未提及。這將直接影響RCT 的質(zhì)量。3）隨著循證醫(yī)學在臨床中的廣泛應用，中成藥的安全性問題引起人們的重視，Meta分析越來越多關(guān)注藥品的安全性問題，涉及很多常見中成藥[22]。建議今后RCT 研究擴大不良反應監(jiān)測，全面準確記錄不良反應事件，完善說明書中的不良反應報告，為臨床提供更多數(shù)據(jù)。

綜上所述，乳寧顆粒治療乳腺增生癥的臨床療效和安全性較好，可以抑制腫塊增生，調(diào)節(jié)乳腺增生癥患者內(nèi)分泌失衡。