三黃血竭方對糖尿病足患者感染創(chuàng)面愈合及血清炎癥因子水平的影響▲

于文霞 何青敏 姚 彬 蘇秀海 王 猛 楊 越 胡美玉

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌糖尿病科，河北省滄州市 061001)

隨著糖尿病的發(fā)病率逐年上升，糖尿病足的發(fā)病率也逐年增長[1]。糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致非創(chuàng)傷性截肢的主要原因之一，給患者帶來極大的生理及心理危害，也給患者家庭及社會造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。研究表明，大部分糖尿病足患者存在創(chuàng)面感染，且隨病情遷延創(chuàng)面逐漸增大，創(chuàng)面感染加重，嚴(yán)重增加創(chuàng)面深處組織感染的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。早期治療、控制創(chuàng)面感染、減少組織壞死、促進(jìn)慢性復(fù)雜創(chuàng)面的愈合，是該病的防治重點(diǎn)。目前，糖尿病足多采用藥物治療、手術(shù)治療等進(jìn)行干預(yù)，其療效并不十分理想，尤其是重度感染的糖尿病足患者，如何有效控制其感染程度，減少組織壞死，進(jìn)而減少全身膿毒血癥的發(fā)生，仍是臨床醫(yī)學(xué)的重點(diǎn)研究課題。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病足的臨床嘗試逐漸增多，本課題組參考《醫(yī)宗金鑒》《外科正宗》《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》等典籍，擬定了三黃血竭方并將其用于治療糖尿病足創(chuàng)面感染，該方具有清熱解毒、潰癰散結(jié)、消腫止痛的作用，臨床效果可觀。為此，本文闡述了三黃血竭方對糖尿病足患者感染創(chuàng)面愈合及血清炎癥因子水平的影響，以期為糖尿病足感染的治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月至2022年3月在河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院糖尿病科住院的120例濕熱毒盛型糖尿病足患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國糖尿病足診治指南》[5]中糖尿病足的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)中醫(yī)辨證為濕熱毒盛，符合《糖尿病足病中醫(yī)病證結(jié)合診療指南》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)依據(jù)國際通用的糖尿病足Wagner分級法[7]，分級為2～4級；(4)年齡為20～75歲；(5)創(chuàng)面無無效腔及引流不暢；(6)依從性好，能夠按時完成隨訪；(7)患者均簽署知情同意書，自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者足部潰瘍感染由其他原因引起；(2)有遺傳性、傳染性疾病、惡性腫瘤；(3)有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；(4)備孕期、孕期、哺乳期婦女；(5)有精神疾?。?6)對研究所用藥物過敏或存在用藥禁忌證。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組60例與研究組60例。兩組性別、年齡、病程及糖尿病足Wagner分級比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)過河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：(1)基礎(chǔ)治療。將患者餐前血糖控制在7 mmol/L以內(nèi)；入院后經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療，再根據(jù)創(chuàng)面分泌物藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素；給予抗血小板聚集、調(diào)脂等對癥處理。(2)清創(chuàng)換藥。每日進(jìn)行創(chuàng)面評估，對失活組織進(jìn)行清創(chuàng)處理，盡量保留未完全失活組織，然后使用利凡諾黃紗布外敷，要求覆蓋創(chuàng)面面積50%以上，再以無菌敷料包扎，1次/d。連續(xù)治療4周后收集相關(guān)指標(biāo)。

1.2.2 研究組：基礎(chǔ)治療和清創(chuàng)換藥方法同對照組，但在清創(chuàng)換藥過程將利凡諾黃紗布外敷改為三黃血竭方膏劑覆蓋(厚度為0.5～1.0 mm)。三黃血竭方膏劑制備：將黃連10 g、黃柏10 g、大黃10 g、血竭10 g、紫草10 g、蒼術(shù)10 g、川牛膝10 g、赤芍10 g混合研磨，過120目篩，采用臺式蒸汽滅菌器Vacuklav 40B+(MELAG Medizintechnik Gmbh & Co.，國械注進(jìn)20202110068)將藥粉在120 ℃、濕熱的條件下滅菌120 min，加入醫(yī)用凡士林240 g，藥粉與凡士林比例為1 ∶3混勻，于陰涼干燥處儲存?zhèn)溆?。連續(xù)治療4周后收集相關(guān)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 創(chuàng)面面積：于治療前及治療4周后，采用數(shù)碼照相結(jié)合Image J圖像分析軟件評估創(chuàng)面面積。用數(shù)碼照相機(jī)(佳能G10)拍攝創(chuàng)面照片，將照片導(dǎo)入Image J圖像分析軟件。用描記筆勾勒創(chuàng)面輪廓得出像素，再用描記筆勾勒標(biāo)尺上1 cm直線距離得出像素后計(jì)算1 cm2像素，用潰瘍表面輪廓的像素除以1 cm2像素，得到患者糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的表面積[8]。

1.3.2 炎癥因子：于治療前及治療4周后，檢測兩組患者血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平。抽取患者空腹靜脈血液標(biāo)本3 mL，3 000 r/min離心10 min后取上清液，應(yīng)用免疫膠乳比濁法測定血清CRP(全量程C-反應(yīng)蛋白測定試劑盒：北京森美?？爽斏锟萍加邢薰?，京械注準(zhǔn)20142400026)，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測定血清IL-1、IL-6、TNF-α(IL-1、IL-6、TNF-α測定試劑盒： 西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司，國械注進(jìn)20192401863、20192401704、20162401126)水平。

1.3.3 創(chuàng)面狀態(tài)中醫(yī)癥狀評分：于治療前及治療4周后，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》中的中醫(yī)癥狀評分法[9]，進(jìn)行創(chuàng)面狀態(tài)中醫(yī)癥狀評分。中醫(yī)辨證為濕熱毒盛證，主證包括患足紅腫、足部潰爛、創(chuàng)面膿液臭穢；次證包括發(fā)熱、口渴、疼痛、肌腱壞死。各癥計(jì)分方法：“無”計(jì)0分，“偶有”計(jì)2分，“每日均有”計(jì)4分，“持續(xù)或夜間加重”計(jì)6分，總分42分，分?jǐn)?shù)越高創(chuàng)面狀態(tài)越差。

1.3.4 不良反應(yīng)：記錄治療期間患者發(fā)生不良反應(yīng)的情況，如皮疹、肝腎功能異常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組患者的創(chuàng)面面積比較 治療前，兩組患者的創(chuàng)面面積比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，兩組患者的創(chuàng)面面積均較治療前縮小，且研究組患者的創(chuàng)面面積小于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者的創(chuàng)面面積比較(x±s,cm2)

2.2 治療前后兩組患者的血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者的血清CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后4周后，兩組患者的血清CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平均降低，且研究組患者以上指標(biāo)低于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 治療前后兩組患者的血清炎癥因子水平比較(x±s)

組別nIL-6(pg/mL)治療前治療4周后t值P值TNF-α(pg/mL)治療前治療4周后t值P值對照組 6047.32±9.248.95±2.2031.291<0.00116.48±4.2910.25±2.279.943<0.001研究組6046.88±9.814.53±1.6932.954<0.00117.03±5.077.98±1.5613.215<0.001 t值0.4145.6340.6405.369P值0.680<0.0010.524<0.001

2.3 治療前后兩組患者的創(chuàng)面狀態(tài)中醫(yī)癥狀評分比較 治療前，兩組患者的各項(xiàng)創(chuàng)面狀態(tài)中醫(yī)癥狀評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療4周后，兩組患者的各項(xiàng)創(chuàng)面狀態(tài)中醫(yī)癥狀評分及總分均較治療前降低，且研究組患者的各項(xiàng)創(chuàng)面狀態(tài)中醫(yī)癥狀評分及總分均低于對照組(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后創(chuàng)面狀態(tài)中醫(yī)癥狀評分比較(x±s，分)

組別n創(chuàng)面膿液臭穢治療前治療4周后t值P值肌腱壞死治療前治療4周后t值P值對照組602.80±0.410.80±0.1734.904<0.0012.44±0.290.82±0.3129.561<0.001研究組602.93±0.490.25±0.0542.147<0.0012.46±0.350.47±0.1540.480<0.001 t值1.57624.0420.3417.872P值0.118<0.0010.734<0.001

組別n疼痛治療前治療4周后t值P值發(fā)熱治療前治療4周后t值P值對照組602.45±0.301.06±0.3224.546<0.0014.61±0.310.97±0.2867.496<0.001研究組602.36±0.310.76±0.2829.669<0.0014.50±0.380.43±0.1874.977<0.001 t值1.6165.4651.73712.566P值0.109<0.0010.085<0.001

組別n口渴治療前治療4周后t值P值總分治療前治療4周后t值P值對照組604.29±0.360.99±0.2657.562<0.00123.69±1.127.32±1.0881.498<0.001研究組604.30±0.420.74±0.2158.725<0.00123.85±1.044.03±0.75119.733<0.001 t值0.1405.7940.81119.381P值0.889<0.0010.419<0.001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 治療過程中兩組患者均未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討 論

據(jù)估計(jì)，2017年全球有4.51億成年糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2045年，這一數(shù)字將增加到6.93億[10]。糖尿病足是導(dǎo)致糖尿病患者殘疾和死亡的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，其治療困難，花費(fèi)巨大[11-13]。

糖尿病足的治療難點(diǎn)是控制創(chuàng)面感染壞死及促進(jìn)修復(fù)愈合，其中控制創(chuàng)面感染是創(chuàng)面愈合的前提。糖尿病足歸屬中醫(yī)“消渴病脫疽”范疇，該病的中醫(yī)診治已形成內(nèi)治法與外治法相結(jié)合的專家共識，內(nèi)治法在臨床中容易規(guī)范進(jìn)行，而外治法操作復(fù)雜，分為中藥熏洗法、中藥外敷法、箍圍法、足浴法、針灸、中醫(yī)外科療法等[14-16]。近年來，筆者一直探索控制糖尿病足創(chuàng)面感染的中西醫(yī)結(jié)合方法，課題組參考《醫(yī)宗金鑒》《外科正宗》《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》等典籍，遴選具有清熱解毒、潰癰散結(jié)、消腫止痛功效的中藥方劑，最終形成三黃血竭方，并制成膏劑。藥味組成包括黃連、黃柏、大黃、血竭、紫草、蒼術(shù)、川牛膝、赤芍。方中黃連、黃柏、大黃可清濕熱、解火毒，為主藥；血竭祛瘀定痛，為輔；紫草、赤芍活血涼血；蒼術(shù)、川牛膝燥濕辟穢。諸藥合用，起到清熱解毒，潰癰散結(jié)，消腫止痛的作用[17]。筆者在臨床應(yīng)用時發(fā)現(xiàn)，該藥可起到控制糖尿病足創(chuàng)面感染、縮短抗生素療程的作用。本研究在給予基礎(chǔ)治療的同時，使用三黃血竭方對糖尿病足患者的感染創(chuàng)面進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，治療4周后，兩組患者的創(chuàng)面面積均較治療前縮小，創(chuàng)面狀態(tài)中醫(yī)癥狀評分均較治療前降低，而研究組患者的上述指標(biāo)均優(yōu)于對照組(均P<0.05)，且兩組患者在治療過程中均未發(fā)生不良反應(yīng)。由此可見，與利凡諾黃紗布換藥比較，三黃血竭方換藥可更有效地促進(jìn)糖尿病足患者感染創(chuàng)面的愈合，且安全性較好。

動脈粥樣硬化是糖尿病下肢動脈病變的主要病理改變，而血管內(nèi)膜損傷是動脈粥樣硬化的重要機(jī)制[18]。內(nèi)膜損傷可以激活多種炎癥因子及細(xì)胞黏附分子，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)[18]。局部炎癥反應(yīng)是機(jī)體受到有害刺激后產(chǎn)生的保護(hù)反應(yīng)，但過度的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，從而對機(jī)體產(chǎn)生危害。通過有效控制炎癥反應(yīng)來減輕糖尿病足局部感染，是治療糖尿病足的有效途徑[19]。CRP是一種急性時相蛋白，可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞分泌多種炎性介質(zhì)；IL-1主要由單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞產(chǎn)生，也可由中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生，其不僅參與新陳代謝和細(xì)胞修復(fù)，還可作為內(nèi)分泌激素，對免疫系統(tǒng)中的相關(guān)細(xì)胞起到調(diào)節(jié)作用，但大量的IL-1可誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成，激發(fā)全身炎癥反應(yīng)，使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，抑制表皮細(xì)胞增殖，從而不利于感染創(chuàng)面愈合[20]。IL-6為參與機(jī)體炎癥的主要細(xì)胞因子，發(fā)生感染后數(shù)小時內(nèi)即明顯上升，是激活細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)的重要指標(biāo)，其水平可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)及病情的嚴(yán)重程度[21]。TNF-α是重要的炎癥遞質(zhì)，早期適量的TNF-α具有參與炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等保護(hù)作用，但過量的TNF-α可以促進(jìn)其他多種炎性因子生成，介導(dǎo)糖尿病足局部炎癥反應(yīng)，甚至引發(fā)多系統(tǒng)受損[21]。多項(xiàng)研究表明，血清CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平與糖尿病足感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且高濃度的炎癥因子影響潰瘍的愈合[19-21]。通過檢測兩組患者治療前后的血清CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平發(fā)現(xiàn)，治療4周后兩組患者的血清炎癥因子水平均較治療前降低，且研究組患者的血清炎癥因子水平均低于對照組(均P<0.05)。這表明，與利凡諾黃紗布換藥比較，三黃血竭方膏劑外敷能更有效地控制糖尿病足患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，這可能也是三黃血竭方有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合的機(jī)制之一。

綜上所述，基礎(chǔ)治療聯(lián)合三黃血竭方膏劑外敷治療可更有效地促進(jìn)糖尿病足患者感染創(chuàng)面的愈合，并抑制血清炎癥因子的表達(dá)，療效顯著，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較高，為臨床解決糖尿病足創(chuàng)面感染的疑難復(fù)雜問題及促進(jìn)感染創(chuàng)面愈合提供了有效方法，值得臨床應(yīng)用與推廣。