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    Williams綜合征的臨床特點及診療研究進(jìn)展▲

    2023-04-05 18:33:41常雅新馬丙祥史文麗
    廣西醫(yī)學(xué) 2023年2期
    關(guān)鍵詞:障礙基因患者

    常雅新 馮 剛,2 馬丙祥,2 史文麗,2 鄭 宏,2

    (1 河南中醫(yī)藥大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)院,河南省鄭州市 450046; 2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科,河南省鄭州市 450008)

    【提要】 Williams綜合征(WS)是7號染色體上26~28個基因缺失所致的先天遺傳性疾病,是一種罕見的先天遺傳性疾病。該病表現(xiàn)為精靈樣面容、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、精神心理異常、視聽功能異常及運動功能障礙,常合并心血管系統(tǒng)疾病、高鈣血癥、消化系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病。該病臨床表現(xiàn)多樣,目前WS的確診需借助基因檢測技術(shù),尚無有效的治療方案,一般通過控制相關(guān)并發(fā)癥延長患者生存期。本文對WS的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、合并癥、診斷及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為相關(guān)研究提供參考依據(jù)。

    Williams綜合征(Williams syndrome,WS)又稱Williams-Beuren 綜合征,是由7號染色體上26~28個基因缺失導(dǎo)致的先天遺傳性疾病,是一種常染色體遺傳的多系統(tǒng)疾病。WS患者具有特殊的精靈樣面容(圓臉、寬前額、寬眼距、蒜頭鼻、大耳、長人中、寬厚嘴唇和面頰下垂)、熱情奔放的人格特征,伴有神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、骨骼發(fā)育障礙、運動功能障礙和心血管異常[1]。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),WS的發(fā)病率約為1/75 000至1/7 500[2]。WS為罕見的發(fā)育障礙性疾病,目前尚無有效的治療方案,一般通過控制相關(guān)并發(fā)癥延長患者生存期。本文就WS的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、合并癥、診斷及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為相關(guān)研究提供參考依據(jù)。

    1 病因及發(fā)病機制

    WS的遺傳學(xué)機制于1993年被發(fā)現(xiàn),其發(fā)病機制與7號染色體7q11.23基因缺失有關(guān),缺失片段大小為1.5~1.8 Mb,包含26~28個基因,多數(shù)患者為典型基因缺失,部分患者為非典型基因缺失[3]。WS作為一種連續(xù)基因綜合征,其基因缺失區(qū)域易發(fā)生基因重組。有學(xué)者通過多態(tài)性分子標(biāo)記的單倍型分析發(fā)現(xiàn),2/3的WS患者是由減數(shù)分裂過程中同源染色體錯配和7號染色體交叉互換引起的基因缺失,1/3的WS患者是由染色體重排引起的基因缺失[4]。在WS患者缺失的基因中,僅彈性蛋白基因(ELN基因)與WS有明確的基因型-表型相關(guān)性,ELN基因編碼的蛋白是組成彈性纖維的蛋白質(zhì)之一,是主動脈、頸韌帶等組織的主要結(jié)構(gòu)蛋白[5]。WS患者的GTF2I基因和GTF2IRD1基因缺失,則表現(xiàn)為智力障礙、超強的社交能力、焦慮樣行為[6-7]。近年來,不少學(xué)者對其他基因靶點(BAZ1B、LIMK1、STX1A和MLXIPL)進(jìn)行了研究。有證據(jù)表明,這些基因靶點與WS表型相關(guān)。BAZ1B被認(rèn)為是人類顱面發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子[8]。LIMK1調(diào)節(jié)肌動蛋白細(xì)胞骨架的組裝和分解,并與WS的視覺空間認(rèn)知能力有關(guān),LIMK1基因缺失可引起視覺空間能力障礙以及長期記憶能力降低[9]。WS患者的神經(jīng)精神癥狀和胰島素分泌可能與STX1A基因變異相關(guān)[10-11]。MLXIPL基因編碼ChREBP轉(zhuǎn)錄因子,并參與調(diào)節(jié)WS患者的葡萄糖和脂質(zhì)代謝[12-14]。

    2 臨床表現(xiàn)

    WS患者主要的臨床特點:外觀方面表現(xiàn)為精靈樣面容,身材矮小;神經(jīng)認(rèn)知方面表現(xiàn)為智力發(fā)育落后,行為表現(xiàn)為高度社會性、破壞性行為等,精神心理方面表現(xiàn)為焦慮、對聲音敏感性增加等;視聽功能方面表現(xiàn)為進(jìn)行性聽力受損和視覺功能障礙;運動功能方面表現(xiàn)為骨骼關(guān)節(jié)發(fā)育障礙(肌張力低、關(guān)節(jié)松弛)、眼球運動障礙和步態(tài)異常等。

    2.1 外觀 以精靈樣面容為主要面部特征。WS嬰兒通常臉頰飽滿,面部輪廓扁平;WS幼兒多表現(xiàn)為牙齒小、牙距寬、咬合障礙;WS兒童多為圓臉、寬前額、蒜頭鼻、眼距寬、放射狀虹膜、眼眶周圍皮下組織飽滿、耳大、人中長、嘴唇寬厚、面頰下垂和小下頜;隨著年齡的增長,WS患者的面部可拉長,鼻梁不再平坦,嘴唇飽滿,微笑時口角寬大[15-16]。不少WS患者存在生長發(fā)育障礙,表現(xiàn)為小頭畸形和身材矮小[17]。

    2.2 神經(jīng)及精神系統(tǒng)

    2.2.1 神經(jīng)認(rèn)知特征:WS患者在神經(jīng)認(rèn)知方面表現(xiàn)為語言表達(dá)和面部識別能力具有相對優(yōu)勢,而視覺空間能力障礙和記憶能力障礙[18]。WS患者語言表達(dá)能力略強于視覺空間感和記憶能力,接受性語言較表達(dá)性或書面性語言發(fā)育遲緩,社會語言使用能力較詞匯、語音和句法使用能力差,患者的語言表達(dá)能力隨年齡增長逐漸改善[19]。有研究發(fā)現(xiàn),WS患者擁有超強的面部識別能力,而該面部識別能力因人而異,相同年齡的患者的面部識別能力也有差異[20]。WS患者存在視覺空間能力(視覺空間學(xué)習(xí)和構(gòu)建能力、視覺空間記憶和視覺辨別)障礙、感覺運動加工和執(zhí)行功能(行為抑制和規(guī)劃能力)障礙[21],同時有注意力不集中的表現(xiàn),可能與其聽覺超敏有關(guān)[22]。WS患者還常表現(xiàn)出對音樂的酷愛和對某些聲音的迷戀,其在音樂方面的先天優(yōu)勢可能與病變基因表達(dá)的聽覺超敏有關(guān)[23]。

    WS患者均存在不同程度的智力缺陷,一般為輕度或中度。WS患者智商一般為40~100分,語言智商得分高于非語言智商得分[24]。患者的智商隨年齡的增長而提高,但成年期患者的總體智商通常保持穩(wěn)定[25-26]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為WS患者的智力障礙與其大腦的總體積減小有關(guān),但一項關(guān)于認(rèn)知與腦形態(tài)學(xué)關(guān)系的研究顯示,WS患者的小腦、梭狀回和扣帶回灰質(zhì)體積相對增加,提示智力障礙并非腦體積減小所致[27]。WS患者的智力障礙可能與其腦部相關(guān)區(qū)域功能受損有關(guān)[28]。

    2.2.2 精神心理和行為特征:WS患者具有非社會焦慮型人格、恐懼型人格、超強的社交能力和過度移情的人格特征,成年患者可伴發(fā)雙向情感障礙和精神分裂癥譜系障礙,行為問題主要包括對聲音過度敏感、注意缺陷與多動障礙 (attention deficit and hyperactivity disorder, ADHD)[22,29]。焦慮是WS患者最常見的精神心理特征。一項Meta分析結(jié)果顯示,WS患者的焦慮發(fā)生率為16.5%~82.2%,這可能與不同研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)、評估方法、樣本量等不同有關(guān)[30]。WS患者相較于普通人群有更高的焦慮發(fā)病風(fēng)險,這可能與WS患者缺失GTF2I基因和GTF2IRD1基因有關(guān)[29],也可能與聽覺超敏有關(guān)[31]。WS患者多合并ADHD,兒童、青少年和成人患者均常見[22]。2~6歲患者最突出的行為特征是注意力不集中[29]。有研究報告,19~39歲的WS患者的ADHD發(fā)生率高達(dá)69%,提示ADHD多可持續(xù)到成年[32]。

    2.2.3 其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn):WS患者睡眠障礙發(fā)生率為50%~65%[33],包括睡眠時間縮短、入睡延遲、頻繁覺醒和睡眠效率降低。兒童患者睡眠困難的問題很常見,部分會持續(xù)到成年。Santoro等[34]發(fā)現(xiàn),WS患兒睡前褪黑激素減少,皮質(zhì)醇水平升高,二者規(guī)律變化導(dǎo)致松果體或晝夜節(jié)律功能障礙,由此伴發(fā)睡眠障礙。有研究報告,WS兒童普遍臥床時間晚,進(jìn)入安靜狀態(tài)所需的時間較長,夜間睡眠時間短,夜間覺醒更多[35]。Abel等[36]發(fā)現(xiàn),WS患兒僅存在夜間睡眠時間減少。

    WS合并癲癇較罕見,有學(xué)者在1例患有WS合并難治性嬰兒痙攣的典型基因缺失患者的GABRA1基因中發(fā)現(xiàn)了一個全新的截斷變異[37],認(rèn)為該截斷變異導(dǎo)致癲癇發(fā)作。但GABRA1基因不在7q11.23關(guān)鍵缺失區(qū)域,該變異基因并不能視為WS癲癇發(fā)病的基因。

    2.3 視聽功能 WS患者的視聽功能普遍受損,表現(xiàn)為遠(yuǎn)視、斜視和復(fù)發(fā)性中耳炎。對于合并斜視和遠(yuǎn)視的WS患者,需根據(jù)臨床癥狀結(jié)合眼科視力評估進(jìn)行綜合判斷,必要時跟蹤隨訪。60%的WS兒童患者和90%的WS成人患者伴有輕度至中度的感音神經(jīng)性聽力損失[33,38],建議6個月至1歲的WS患兒每年進(jìn)行一次聽力檢查。兒童復(fù)發(fā)性中耳炎在WS患兒中也很常見[33]。

    2.4 運動功能 WS患者常見早期運動功能發(fā)育遲緩[33,40],其通常存在骨骼肌運動障礙,表現(xiàn)為肌張力低下、關(guān)節(jié)松弛、關(guān)節(jié)痙攣、骨骼發(fā)育畸形(如恥骨前突、脊柱后突、前彎、側(cè)彎),在步態(tài)、精細(xì)運動和粗大運動、平衡與協(xié)調(diào)等方面會反復(fù)出現(xiàn)異常,且步態(tài)和協(xié)調(diào)功能障礙在成年期仍會持續(xù)存在[40]。

    3 合并癥

    3.1 心血管系統(tǒng)疾病 WS患者?;加邢忍煨孕呐K病,MRI檢查可幫助確診。因編碼彈性蛋白的基因缺失,WS患者多表現(xiàn)為心血管狹窄性病變,尤其是主動脈瓣上狹窄(升主動脈的一種離散性狹窄),而主動脈瓣上狹窄是WS患者死亡的主要原因[41]。研究發(fā)現(xiàn),WS青少年或成人患者可發(fā)生二尖瓣脫垂和主動脈關(guān)閉不全[1]。Collins[42]研究發(fā)現(xiàn),約13.6%的WS患兒的心電圖顯示有不同程度的QTc延長,而在少數(shù)猝死的患者中,有60%的患者存在QTc延長。WS患者發(fā)生靜脈異常較為罕見,但已有學(xué)者對WS合并彌漫性靜脈擴張進(jìn)行了研究,認(rèn)為該類靜脈異常很可能與編碼彈性蛋白的基因缺失有關(guān)[43]。

    3.2 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病 WS患者常合并高鈣血癥、甲狀腺功能低下、糖尿病、身材矮小和肥胖[44]。此外,有研究表明,WS患者還常合并骨密度降低和肌肉質(zhì)量下降等問題[45-46]。

    3.3 消化系統(tǒng)疾病 WS嬰兒通常表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難和過度嘔吐,可能是胃食管反流所致。研究發(fā)現(xiàn),2/3的WS嬰兒平均7.4個月就會出現(xiàn)胃腸部絞痛[47]。便秘在WS患者中也很常見,而慢性便秘可能會帶來直腸脫垂的風(fēng)險。成年WS患者除便秘外,還深受腹痛的困擾,腹痛可由憩室炎引起,膽石癥、消化性潰瘍少見,胃腸問題會隨患者年齡的增長而呈進(jìn)行性發(fā)展[3]。

    3.4 泌尿系統(tǒng)疾病 有研究報告,WS患者可出現(xiàn)腎臟結(jié)構(gòu)異常和功能異常[48]。結(jié)構(gòu)異常包括腎發(fā)育不全、重復(fù)腎、馬蹄腎、腎囊腫和膀胱憩室,最常見的是膀胱憩室。功能異常包括腎鈣化病、血尿素氮和血肌酐水平升高及膀胱輸尿管反流。腎鈣化病通常繼發(fā)于長期存在的高鈣血癥,而膀胱輸尿管反流可致反復(fù)尿路感染。

    4 診斷方法

    4.1 WS的臨床診斷 WS為基因雜合缺失所致的多系統(tǒng)遺傳病,若患者表觀異常且發(fā)育遲緩、智力障礙,同時合并心血管異常、高鈣血癥、甲狀腺功能低下等問題即可考慮WS。臨床醫(yī)師可依據(jù)2020年兒童WS健康管理指南和2007年成人WS指南進(jìn)行WS評估和診斷[33,49]。

    4.2 輔助檢查 WS患者的生化內(nèi)分泌檢查可見血清鈣離子濃度升高、甲狀腺功能減退;心電圖檢查可見各種心律失常,超聲心動圖檢查可見主動脈瓣狹窄、周圍型肺動脈狹窄;血管超聲檢查可見腎動脈狹窄、腹主動脈狹窄。CT、磁共振血管造影和心導(dǎo)管檢查可見心臟及血管其他病變;視力和聽力檢測可發(fā)現(xiàn)患者視聽功能受損;多導(dǎo)睡眠監(jiān)測可發(fā)現(xiàn)患者慢波睡眠、呼吸相關(guān)的睡眠覺醒增加等。

    針對患有先天性心臟病(主動脈瓣狹窄、肺動脈狹窄)的疑似WS患者,需進(jìn)行基因檢測及表型、基因型分析才能確診。目前常用的診斷技術(shù)有熒光定量PCR、染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)、多重連接探針擴增技術(shù)(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)等。熒光定量PCR可靠性強、可自動化,而CMA的優(yōu)勢在于它可以識別典型或非典型基因拷貝數(shù)變異,對臨床表現(xiàn)典型或不典型的WS患者均具有診斷價值,MLPA較熒光原位雜交技術(shù)價格低廉,可檢測非典型缺失及經(jīng)熒光原位雜交技術(shù)檢測漏診的WS患者[50]。

    4.3 鑒別診斷 WS應(yīng)與其他以特殊面容、發(fā)育遲緩、身材矮小、先天性心臟病等為特征的綜合征相鑒別,如7q11.23重復(fù)綜合征、脆性X體綜合征,以及同為基因片段缺失導(dǎo)致的遺傳病(如22q11.2缺失所致的心面綜合征、17p11.2缺失所致的Smith-Magenis綜合征等),上述疾病都可利用基因檢測進(jìn)行鑒別。

    5 治 療

    5.1 非藥物治療 建議依據(jù)WS患者的病情對其進(jìn)行精神心理癥狀評估,以確定是否需要對其進(jìn)行心理治療。對于神經(jīng)認(rèn)知和行為異常的WS患者,可采用行為訓(xùn)練、感覺統(tǒng)合治療,同時配合家庭訓(xùn)練;對于神經(jīng)發(fā)育缺陷和智力障礙的WS患者,通常需要給予特殊教育訓(xùn)練、物理治療、語言治療和感覺統(tǒng)合治療;對于合并睡眠障礙或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的WS患者,應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的檢查、評估,給患者普及睡眠衛(wèi)生教育知識,必要時應(yīng)給予藥物干預(yù);對于合并心血管疾病的WS患者,則需要聯(lián)合心胸外科對其進(jìn)行治療,并在術(shù)后進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測[51]。值得一提的是,本課題組對部分WS患兒采用中醫(yī)康復(fù)(針灸、推拿、中藥和理療等)療法進(jìn)行臨床治療,治療后患兒的運動功能、情緒及認(rèn)知均得到改善。然而,目前尚缺乏中醫(yī)康復(fù)應(yīng)用于治療WS的臨床觀察性研究報告。

    5.2 藥物治療 對于合并高鈣血癥的WS患者,可調(diào)整其飲食,給予口服皮質(zhì)類固醇或靜脈注射帕米膦酸二鈉,同時應(yīng)注意預(yù)防低鈣引起的佝僂病。甲狀腺功能低下的WS患者需要長期采用甲狀腺激素替代療法??咕癫∷幬飳S患者精神心理方面的相關(guān)癥狀均有效果,其中利培酮的使用率較高[52]。然而,有研究發(fā)現(xiàn),抗精神病類藥物和抗抑郁類藥物的副作用較多,如可導(dǎo)致體重增加、引起血脂異常和增加糖尿病易感性,甚至可引發(fā)心臟疾病[22]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),生長激素缺乏的WS患者對生長激素療法反應(yīng)良好[53],即使生長激素缺乏并非導(dǎo)致WS患者身材矮小的主要原因,生長激素治療仍可增加患者的最終身高[54]。

    6 小結(jié)和展望

    WS作為一種難治的多系統(tǒng)遺傳病,臨床表現(xiàn)多樣,目前需借助基因檢測技術(shù)確診且只能針對其癥狀進(jìn)行多學(xué)科綜合管理。遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷和檢查可預(yù)防WS,降低WS的發(fā)病率。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,基因治療技術(shù)的快速發(fā)展為WS的診治帶來了曙光,未來有望通過基因治療技術(shù)改善WS患者的生存質(zhì)量。

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