唑來膦酸聯(lián)合依西美坦治療激素受體陽性老年乳腺癌的療效及安全性研究*

王緒麟，劉新梅，王麗華，孟娟

（?？谑腥嗣襻t(yī)院 1.乳腺甲狀腺外科，2.腫瘤內(nèi)科，海南 ?？?570100）

乳腺癌的發(fā)病率占女性惡性腫瘤的首位，根據(jù)2018年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)調(diào)查顯示，全球乳腺癌的發(fā)病率高達(dá)24.2%[1]。乳腺癌早期大多無明顯癥狀，多以乳房腫塊、乳頭溢液等局部癥狀為主，常被患者忽視。病情發(fā)展至中晚期時(shí)，癌細(xì)胞侵襲范圍擴(kuò)大及癌細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移累及多器官病變，影響患者預(yù)后。激素受體陽性是指雌激素受體（estrogen receptor, ER）及孕激素受體（progesterone receptor, PR）均表現(xiàn)為陽性，激素受體陽性乳腺癌患者占乳腺癌患者的60%左右，以疼痛、高鈣血癥等癥狀為主要表現(xiàn)[2-3]。因此，及時(shí)采取積極的對(duì)癥治療對(duì)改善病情、預(yù)防骨性病變尤為關(guān)鍵。除常規(guī)手術(shù)及放化療治療外，內(nèi)分泌治療已被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦用于對(duì)激素敏感的乳腺癌[4]。依西美坦是臨床常用的抗腫瘤藥物，通過不可逆地與芳香酶活性位點(diǎn)結(jié)合而使其失活，降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平[5-6]。唑來膦酸屬于二磷酸鹽類藥物，對(duì)礦化骨具有較高的親和性，可抑制破骨活性增加所致的骨吸收[7]。研究[8]發(fā)現(xiàn)，高齡女性易合并不同程度的骨質(zhì)疏松，而芳香化酶抑制劑治療可能會(huì)降低老年患者骨密度，增加骨質(zhì)增生。唑來膦酸與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用可發(fā)揮抗腫瘤協(xié)同效應(yīng)，同時(shí)可治療因內(nèi)分泌藥物引起的骨量丟失。本研究采用唑來膦酸聯(lián)合依西美坦治療激素受體陽性老年乳腺癌，觀察其療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月—2021年4月?？谑腥嗣襻t(yī)院收治的106例激素受體陽性老年乳腺癌患者納入本研究。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組53例?；颊吣挲g60～81歲，平均（53.46±5.37）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21.6~26.3 kg/m2，平均（23.62±3.45）kg/m2；病程3～8年，平均（4.24±1.08）年；病理TNM分期：Ⅱ期41例，Ⅲ期39例，Ⅳ期26例；手術(shù)方式：保乳手術(shù)45例，改良根治術(shù)35例，乳房切除術(shù)26例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較 （n =53）

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理確診；②經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查提示ER和/或PR均呈陽性；③年齡＞ 70歲；④近期內(nèi)未服用過相關(guān)藥物治療；⑤既往無手術(shù)、放化療治療史；⑥均已絕經(jīng)；⑦骨密度＜ -1.0 SD；⑧均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②對(duì)本次藥物過敏；③合并精神疾病或認(rèn)知功能障礙。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 對(duì)照組予以基礎(chǔ)治療，根據(jù)患者的自身狀況選擇手術(shù)及放化療治療。在此基礎(chǔ)上常規(guī)給予活性維生素D鈣劑，飯后口服依西美坦片（進(jìn)口藥品批準(zhǔn)文號(hào)：H20160052，規(guī)格：25 mg，輝瑞有限公司）25 mg，1 次/d，共服用12個(gè)月。

1.3.2 觀察組 觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予注射用唑來膦酸（國(guó)藥準(zhǔn)字H20064298，規(guī)格：4 mg，江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司）加入至100 mL氯化鈉注射液（0.9%），靜脈注射。1次/月，治療12個(gè)月。兩組手術(shù)均由同一醫(yī)生完成。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療療效 參照WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，完全緩解（CR）：經(jīng)臨床檢查結(jié)果及影像學(xué)提示腫瘤完全消失，且持續(xù)時(shí)間＞4 周；部分緩解（PR）：經(jīng)治療后腫瘤病灶最大徑及最大垂直徑的乘積減小＞50%，且持續(xù)時(shí)間＞4 周；穩(wěn)定（NC）：病灶無明顯變化，且仍需接受8 周的治療才可進(jìn)行評(píng)價(jià)；疾病進(jìn)展（PD）：轉(zhuǎn)移灶體積呈現(xiàn)增大或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 免疫功能 于治療前及治療后12個(gè)月收集兩組患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/ min離心10 min，分離血清置于-20 ℃的環(huán)境中保存待檢。采用FACSVia流式細(xì)胞儀[注冊(cè)證號(hào)：國(guó)械注進(jìn)20172402482，碧迪醫(yī)療器械（上海）有限公司]檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+。

1.4.3 性激素 采用化學(xué)發(fā)光法（試劑盒購自上海羽哚生物科技有限公司）檢測(cè)血清雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）水平。

1.4.4 骨標(biāo)志物 使用LC-5800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（注冊(cè)證號(hào)：桂械注準(zhǔn)20212220221，廣西嵐煜生物科技有限公司）檢測(cè)β-膠原特殊序列（β-Cross Laps）、總骨Ⅰ型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽（PⅠNP）水平。

1.4.5 不良反應(yīng)情況 統(tǒng)計(jì)兩組用藥期間關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效的比較

對(duì)照組治療總有效率為33.96%（18/53），觀察組為56.60%（30/53），兩組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.483，P=0.019），觀察組治療總有效率高于對(duì)照組。見表2。

表2 兩組療效比較 [n =53，例（%）]

2.2 兩組免疫功能的比較

對(duì)照組與觀察組治療前各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組。見表3。

表3 兩組組免疫功能比較 （n =53，±s）

表3 兩組組免疫功能比較 （n =53，±s）

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值CD3+/%治療前48.64±4.76 47.28±4.23 1.555 0.123治療后63.45±6.43 70.46±5.72 5.930 0.000 CD4+/%治療前28.53±3.21 28.27±2.94 0.435 0.664治療后36.24±3.58 45.97±4.43 12.437 0.000 CD8+/%治療前28.14±2.87 27.03±3.15 1.896 0.061治療后32.68±2.74 29.39±2.44 6.522 0.000 CD4+/CD8+治療前1.04±0.16 1.03±0.12 0.364 0.717治療后1.34±0.15 1.51±0.14 6.032 0.000

2.3 兩組性激素水平的比較

對(duì)照組與觀察組治療前性激素水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后性激素水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組治療后E2、P、T水平低于對(duì)照組。見表4。

表4 兩組性激素水平比較 （n =53，±s）

表4 兩組性激素水平比較 （n =53，±s）

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值E2/（pg/mL）治療前48.53±7.84 49.67±8.25 0.537 0.592治療后33.47±5.28 28.49±5.73 4.653 0.000 P/（mg/mL）治療前4.05±0.47 3.99±0.51 0.630 0.530治療后3.84±0.36 3.37±0.29 7.402 0.000 T/（ng/dL）治療前37.21±8.85 38.14±8.27 0.559 0.577治療后26.73±6.84 21.26±5.60 4.505 0.000

2.4 兩組骨標(biāo)志物的比較

對(duì)照組與觀察組治療前骨標(biāo)志物水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后骨標(biāo)志物水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組治療后β-Cross Laps、PⅠNP水平較對(duì)照組降低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組骨標(biāo)志物水平比較 （n =53，±s）

表5 兩組骨標(biāo)志物水平比較 （n =53，±s）

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值β-Cross Laps/（ng/L）治療前843.62±158.26 851.36±147.83 0.260 0.795治療后462.36±100.15 417.42±103.26 2.274 0.025 PⅠNP/（μg/L）治療前89.36±20.73 88.58±19.74 0.198 0.843治療后46.38±12.59a 41.26±11.48 2.188 0.031

2.5 兩組不良反應(yīng)情況

對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為18.87%（10/53），觀察組為28.30%（15/53），兩組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.039，P= 0.253）。見表6。

3 討論

乳腺癌是世界范圍內(nèi)最為常見的女性惡性腫瘤，我國(guó)發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。臨床已有研究[10]表明，年齡是乳腺癌發(fā)生的高危因素，小于65歲群體乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比65歲及以上的群體高。目前，臨床針對(duì)激素受體陽性的老年乳腺癌患者多采用來曲唑治療，該藥可抑制芳香化酶與雌激素生物合成，減少或消除雌激素刺激腫瘤生長(zhǎng)，但該藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)會(huì)降低淋巴細(xì)胞水平，影響患者免疫功能，且會(huì)產(chǎn)生一定程度的骨髓抑制[11-12]。毛啟新等[13]對(duì)53例乳腺癌患者給予他莫昔芬及來曲唑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，來曲唑治療可降低髓系抑制性細(xì)胞的數(shù)量并抑制其功能，證實(shí)了上述論證。因此，尋找一種或多種科學(xué)有效的藥物對(duì)提高激素受體陽性老年乳腺癌患者的療效，改善免疫功能和骨代謝水平具有重要意義。

受疾病本身影響，加之手術(shù)、放化療等治療不可避免地會(huì)損傷機(jī)體正常細(xì)胞，故老年乳腺癌患者常伴有免疫功能受損。CD3+、CD4+、CD8+是人體免疫系統(tǒng)中非常重要的免疫細(xì)胞，其中CD4+為輔助誘導(dǎo)，CD8+可特異殺傷靶細(xì)胞，CD4+/CD8+比值高低可反映機(jī)體平衡狀態(tài)[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CD8+水平較對(duì)照組降低，治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較對(duì)照組升高，治療總有效率也較對(duì)照組高，結(jié)果提示唑來膦酸聯(lián)合依西美坦用藥治療激素受體陽性老年乳腺癌療效較佳，且可改善免疫功能，其原因在于依西美坦通過阻滯腎上腺生成的雄烯二酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇仆档痛萍に氐乃?，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的作用；聯(lián)合唑來膦酸后可通過對(duì)γδT淋巴細(xì)胞的刺激活化與增殖作用，激活Fas/FASL信號(hào)通路，抑制腫瘤壞死因子-α等因子生成，從而發(fā)揮改善免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫組織平衡的作用[15-16]。聯(lián)合用藥可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，從諸多途徑來提高患者的免疫功能。從安全角度而言，聯(lián)合用藥方案并未明顯增加不良反應(yīng)，故安全性較高。

雌激素是刺激乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的重要因子，研究發(fā)現(xiàn)[17]，臨床有近33%的乳腺癌是在雌激素刺激下發(fā)展形成。王思等[18]回顧性分析了52例單發(fā)及多發(fā)乳腺癌患者與111例無骨轉(zhuǎn)移乳腺癌患者臨床資料，單發(fā)及多發(fā)骨轉(zhuǎn)移組的ER與PR水平高于無轉(zhuǎn)移組，提示雌激素在乳腺癌與骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義。乳腺癌細(xì)胞需借助骨基質(zhì)細(xì)胞釋放出的趨化因子或黏附分子，在結(jié)合表面細(xì)胞受體后遷移至骨組織。約近90%的骨基質(zhì)是由β-Cross Laps組成，在Ⅰ型纖維原細(xì)胞構(gòu)造期間PⅠNP/PⅠCP被釋放入血液，故β-Cross Laps可反映骨合成情況和骨重吸收率。乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移后發(fā)生骨質(zhì)疏松，Ⅰ型膠原蛋白被分解，PⅠNP會(huì)游離至血液中，可反映骨細(xì)胞功能與骨形成。LUMACHI等[19]檢測(cè)51例化療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的血清標(biāo)本，其中38例被確診為骨轉(zhuǎn)移，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移患者的PⅠNP明顯高于無骨轉(zhuǎn)移患者。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血清E2、P、T、β-Cross Laps、PⅠNP水平低于對(duì)照組，結(jié)果提示唑來膦酸聯(lián)合依西美坦治療可降低性激素和骨標(biāo)志物水平，抑制骨質(zhì)流失。分析原因可能是依西美坦具有強(qiáng)效選擇性，能夠抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)，但長(zhǎng)期服用可能會(huì)導(dǎo)致骨量的丟失，故在降低雌激素的同時(shí)盡量減少骨丟失對(duì)乳腺癌患者具有重要意義。通過聯(lián)合唑來膦酸可抑制破骨細(xì)胞的活性，從而減少骨小梁的溶解；此外，唑來膦酸還能夠減少骨基質(zhì)生長(zhǎng)因子的釋放，抑制骨基質(zhì)上黏附的癌細(xì)胞，從而減少骨吸收，達(dá)到阻滯癌細(xì)胞誘發(fā)骨性病變的目的[20]。

綜上所述，唑來膦酸聯(lián)合依西美坦用藥治療激素受體陽性老年乳腺癌療效較佳，可提高免疫功能，改善骨代謝水平，且未明顯增加不良反應(yīng)，安全有效。但本研究仍存在一定不足：未分析治療前與治療后藥物劑量、持續(xù)時(shí)間對(duì)手術(shù)效果的影響，故未來期待大樣本量、前瞻性隨機(jī)對(duì)照、多中心的研究，以證實(shí)本研究結(jié)論。