妊娠高血壓綜合征患者血清NGAL、Hcy變化及其對(duì)早期腎損害的診斷價(jià)值*

于天良，沈麗梅，徐成亮

（武威市人民醫(yī)院 1.檢驗(yàn)科，2.腎病科，甘肅 武威 733099）

妊娠高血壓綜合征（以下簡(jiǎn)稱妊高征）是妊娠期女性的常見(jiàn)疾病，且隨著生育年齡的增長(zhǎng)、生活習(xí)慣改變等因素的影響，其發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，臨床表現(xiàn)多為高血壓、蛋白尿、水腫等[1-2]。同時(shí)妊高征會(huì)累及全身多個(gè)器官，其中腎損害是常見(jiàn)并發(fā)癥類型，但早期腎功能障礙病情隱匿不易察覺(jué)，若診治不及時(shí)會(huì)導(dǎo)致孕產(chǎn)婦腎衰竭、早產(chǎn)等[3-4]。因此，臨床積極采取措施早期評(píng)估腎損害情況并及時(shí)診療，對(duì)妊娠結(jié)局的改善具有重要意義。李慧等[5]研究指出，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL）水平可作為原發(fā)性高血壓患者腎損傷的診斷指標(biāo)，對(duì)病情確診具有重要價(jià)值。另有多項(xiàng)研究表明，同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）在高血壓早期腎損傷中濃度明顯升高，與腎損害的進(jìn)程加速有關(guān)，對(duì)早期腎病的發(fā)生具有重要評(píng)估價(jià)值[6-7]。但目前臨床對(duì)于兩者聯(lián)合診斷妊高征患者早期腎損害的相關(guān)研究較少。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年5月—2021年5月武威市人民醫(yī)院94例妊高征患者為研究組。其中，年齡21～33歲，平 均（26.56±2.98）歲；孕 周28～37周，平 均（33.25±2.36）周。選取同期本院90例正常妊娠女性為對(duì)照組。其中，年齡22～34歲，平均（26.67±2.87）歲；孕周27～37周，平均（33.19±2.41）周。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究組均符合《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》[8]中妊高征診斷標(biāo)準(zhǔn)；②同一手臂至少測(cè)量2次收縮壓（SBP）≥ 140 mmHg和/或舒張壓（DBP）≥ 90 mmHg；③單胎妊娠，孕早期均在本院建檔且堅(jiān)持規(guī)律產(chǎn)檢。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性高血壓、原發(fā)腎臟疾病；②合并妊娠糖尿病、心臟病、腫瘤、肝肺等重要臟器功能障礙；③合并全身代謝性疾??；④合并急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、不穩(wěn)定性心絞痛等疾??；⑤入組前服用過(guò)降壓藥物、影響尿蛋白排泄的藥物；⑥胎兒畸形。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 血清NGAL、Hcy水平測(cè)定 入院24 h內(nèi)采集外周空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min，離心半徑8 cm，取上清液于-70℃冰箱冷凍保存；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清NGAL、Hcy水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司（批號(hào)：ml064308、ml092715）。

1.2.2 收集一般資料 包括年齡、孕周、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、孕次、產(chǎn)次、分娩經(jīng)歷、文化程度、病情嚴(yán)重程度（妊娠高血壓、輕度子癇前期、重度子癇前期）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血清肌酐（Scr）、尿酸（UA）、尿微量白蛋白與尿肌酐比值（ACR）]。

1.2.3 早期腎損害評(píng)估 參照《實(shí)用妊娠期高血壓疾病診療手冊(cè)》[9]的早期腎損害診斷標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）=尿肌酐/血清肌酐×每分鐘尿量，Ccr ＜ 80 mL/min定義為腎損傷，Ccr ≥ 80 mL/min定義為腎功能正常。根據(jù)是否發(fā)生腎損害將研究組分為腎損害組和非腎損害組，分別有26例和68例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料以等級(jí)表示，比較用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征（ROC）曲線；影響因素的分析采用多因素Logistic逐步回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對(duì)照組血清NGAL、Hcy水平比較

研究組與對(duì)照組血清NGAL、Hcy水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組高于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

表1 研究組與對(duì)照組血清NGAL、Hcy水平比較 （±s）

表1 研究組與對(duì)照組血清NGAL、Hcy水平比較 （±s）

組別研究組對(duì)照組t 值P 值n 94 90 NGAL/（ng/mL）128.69±15.78 83.27±10.23 23.057 0.000 Hcy/（μmol/L）24.26±2.55 14.86±1.57 29.954 0.000

2.2 腎損害組與非腎損害組臨床資料比較

腎損害組與非腎損害組的年齡、孕周、BMI、孕次、產(chǎn)次、分娩經(jīng)歷、文化程度、TC、TG、Scr比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。腎損害組與非腎損害組病情嚴(yán)重程度、UA、ACR、NGAL、Hcy比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），腎損害組妊娠高血壓占比低于非腎損害組，UA、ACR、NGAL、Hcy高于非腎損害組。見(jiàn)表2。

表2 腎損害組與非腎損害組的臨床資料比較

2.3 影響早期腎損害的多因素Logistic逐步回歸分析

以腎損害（否= 0，是= 1）為因變量，以病情嚴(yán)重程度（妊娠高血壓= 1、輕度子癇前期= 2、重度子癇前期= 3）、UA（取實(shí)測(cè)值）、ACR（取實(shí)測(cè)值）、NGAL（取實(shí)測(cè)值）、Hcy（取實(shí)測(cè)值）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示：病情嚴(yán)重程度[=3.888（95% CI：1.692，8.937）]、UA [=4.158（95% CI：1.809，8.556）]、ACR [=4.600（95% CI：2.001，10.571）]、NGAL [=4.792（95% CI：2.085，11.014）]、Hcy [=5.013（95% CI：2.181，11.521）]是早期腎損害的影響因素（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 影響早期腎損害的多因素Logistic逐步回歸分析參數(shù)

2.4 血清NGAL、Hcy水平單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早期腎損害的診斷效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清NGAL、Hcy水平診斷早期腎損害的最佳截?cái)嘀禐?85.26 ng/mL、28.57 μmol/L，敏感性分別為76.92%（95% CI：0.559，0.902）、80.77%（95% CI：0.600，0.927），特異性分別為92.65%（95% CI：0.830，0.973）、80.88%（95% CI：0.692，0.890），AUC分別為0.869、0.830。兩者聯(lián)合檢測(cè)的敏感性為96.15%（95% CI：0.784，0.998），特異 性 為86.76%（95% CI：0.758，0.934），AUC為0.962。見(jiàn)表4和圖1。

表4 血清NGAL、Hcy水平單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早期腎損害的診斷效能

圖1 血清NGAL、Hcy水平單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早期腎損害診斷效能的ROC曲線

3 討論

妊高征發(fā)病機(jī)制與遺傳易感性、血管內(nèi)皮功能受損、免疫失衡、氧化應(yīng)激反應(yīng)等多種因素相關(guān)。其基本病理改變?yōu)槿砑?xì)小動(dòng)脈痙攣，從而減少全身臟器有效血流量[10]。而腎臟最先受累，血流量減少后腎小球?yàn)V過(guò)率降低，導(dǎo)致腎損傷，若診治不及時(shí)則會(huì)進(jìn)一步加重病情形成惡性循環(huán)，甚至發(fā)展為慢性腎衰竭或尿毒癥[11]。

NGAL對(duì)急性腎損傷具有高度敏感性，在膿毒血癥急性腎損傷[12]、2型糖尿病早期腎損傷[13]中均明顯升高，是評(píng)估腎損傷的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示妊高征患者血清NGAL水平高于正常妊娠者，且發(fā)生腎損害患者NGAL水平高于非腎損害患者。分析其原因：NGAL生理狀態(tài)下多表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞中，是一種急性期反應(yīng)蛋白，對(duì)腎臟具有重要保護(hù)作用，在健康機(jī)體中表達(dá)微量，一旦上皮細(xì)胞受損發(fā)生腎缺血灌注損傷，NGAL則會(huì)呈現(xiàn)出高表達(dá)，誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞凋亡，從而減輕腎組織炎癥損傷[14-15]。張莉莉等[16]研究結(jié)果顯示，妊娠高血壓可導(dǎo)致血清NGAL水平增高，且其NGAL水平隨高血壓及腎損傷程度的增加而顯著升高，診斷妊娠高血壓早期腎損傷的敏感性與特異性均較高，與本研究結(jié)果相符。

Hcy屬于含硫氨基酸，是半胱氨酸與蛋氨酸代謝過(guò)程的中間產(chǎn)物，高水平的Hcy會(huì)引發(fā)腎小球微血管內(nèi)皮損傷[17]。本文中妊高征患者血清Hcy水平高于正常妊娠患者，且腎損害患者Hcy水平高于非腎損害患者。分析其原因：Hcy極易被氧化，產(chǎn)生超氧陰離子自由基，從而通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引發(fā)小血管痙攣，從而引發(fā)妊高征，因此妊高征患者的Hcy水平更高[18]；同時(shí)Hcy的清除受機(jī)體代謝與腎功能影響，腎功能異常情況下也會(huì)使Hcy發(fā)生氧化，加速內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[19]。段學(xué)峰等[20]也表示，妊娠高血壓患者的血清Hcy水平與早期腎損傷的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)，且隨著病情及腎損傷嚴(yán)重程度加重呈升高趨勢(shì)，可以作為妊娠高血壓早期腎損傷患者監(jiān)測(cè)指標(biāo)，從而為診治工作提供參考依據(jù)。

為進(jìn)一步探究血清NGAL、Hcy的檢測(cè)價(jià)值，多因素Logistic逐步回歸分析結(jié)果顯示，NGAL、Hcy是早期腎損害的影響因素；ROC分析結(jié)果顯示，血清NGAL、Hcy水平診斷早期腎損害的最佳截?cái)嘀禐?85.26 ng/mL、28.57 μmol/L，AUC為0.932、0.911，聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.962，表示兩者聯(lián)合診斷效能高于單一診斷，有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。但因本研究選取的樣本量較小，診斷結(jié)果存在一定局限性，因此血清NGAL聯(lián)合Hcy的最佳截?cái)嘀等孕钄U(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上所述，妊高征患者血清NGAL、Hcy水平明顯異常升高，對(duì)早期腎損害具有較高診斷價(jià)值。