曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療對人類表皮生長因子受體-2 陽性乳腺癌患者預(yù)后影響因素分析

王曉娜，韓櫻松，吳 鵬

（北京市普仁醫(yī)院普外科，北京 100062）

乳腺癌是導(dǎo)致全球女性死亡的重要原因。人表皮生長因子受體-2（HER-2）在部分浸潤性乳腺癌患者中存在HER-2蛋白過表達和基因擴增現(xiàn)象，與HER-2陰性乳腺癌患者比較，HER-2陽性乳腺癌患者預(yù)后更差，惡性程度高，且總生存時間（OS）短，遠處轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險更高[1]。針對HER-2的單克隆抗體曲妥珠單抗，可選擇性地對HER-2蛋白細胞外區(qū)域產(chǎn)生作用，調(diào)節(jié)HER-2陽性腫瘤細胞釋放的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ表達，抑制腫瘤細胞增殖；此外，曲妥珠單抗還可以激活固有免疫細胞以殺滅腫瘤細胞，臨床上已經(jīng)將其用于非小細胞肺癌、胃癌、乳腺癌等多種HER-2陽性腫瘤的治療，持續(xù)抗HER-2治療可有效抑制癌細胞的增殖[2]。HER-2靶向治療顯著改善了新輔助化療（NACT）對HER-2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，近年來已證實NACT后患者可實現(xiàn)病理完全緩解（pCR）[3]。本研究旨在探討曲妥珠單抗聯(lián)合NACT治療HER-2陽性乳腺癌患者預(yù)后影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2011年1月至2017年12月北京市普仁醫(yī)院接受NACT治療的223例HER-2陽性浸潤性乳腺癌患者的臨床資料，根據(jù)NACT是否聯(lián)合曲妥珠單抗治療，將患者分為非治療組（83例）和治療組（140例）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2008版）》[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；初次治療者；腫瘤分期為T1-3、N1-3、M0者；接受NACT治療者；HER-2蛋白陽性表達者；臨床相關(guān)資料完整者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；存在遠處轉(zhuǎn)移者；對曲妥珠單抗過敏者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者均接受蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類NACT方案治療：注射用鹽酸多柔比星[輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20013334，規(guī)格：10 mg/支] 60 mg/m2，第1天靜脈滴注；紫杉醇注射液（北京協(xié)和藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083786，規(guī)格：10 mL∶60 mg）175 mg/m2，第1天靜脈滴注；注射用異環(huán)磷酰胺（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084196，規(guī)格：1.0 g/支）600 mg/m2，第1天靜脈滴注，21 d為1個療程，共治療4個療程。治療組患者在上述治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用曲妥珠單抗[Genentech Inc.，注冊證號J20180073，規(guī)格：440 mg（20 mL）/瓶]治療，初次負荷量為4 mg/kg體質(zhì)量，之后2 mg/kg體質(zhì)量， 1次/周，共治療12周。NACT后經(jīng)影像學(xué)檢查，均達到完全緩解，結(jié)束后3～4周兩組患者均進行手術(shù)治療，保乳手術(shù)患者于術(shù)中和術(shù)后前哨淋巴結(jié)陽性需進行腋窩淋巴結(jié)清掃；對于腫瘤直徑大于5 cm、保乳手術(shù)、切緣陽性、腋窩淋巴結(jié)陽性患者建議進行放療；雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）陽性者進行內(nèi)分泌治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計并比較兩組患者年齡、T分期、ER、PR陽性情況、手術(shù)方法、是否腋窩淋巴結(jié)清掃、是否放療、是否導(dǎo)管原位癌殘留（采用超聲檢查）、是否內(nèi)分泌治療、是否術(shù)后輔助化療、Miller-Payne（MP）分級[5]（根據(jù)NACT后患者腫瘤細胞減少的比例分為1～5級，1級表示腫瘤細胞未減少，5級表示未見浸潤癌細胞）等臨床特征。②對兩組患者進行隨訪，統(tǒng)計患者死亡和復(fù)發(fā)情況。③使用Cox比例風(fēng)險回歸模型對經(jīng)NACT治療的HER-2陽性乳腺癌患者的生存情況進行單因素和多因素 分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；患者生存情況影響因素采用Cox比例風(fēng)險回歸模型進行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征情況比較 治療組導(dǎo)管原位癌殘留、術(shù)后輔助化療、MP分級1～2級的患者占比均顯著低于非治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者年齡、T分期、ER、PR陽性情況、手術(shù)方法、腋窩淋巴結(jié)清掃、放療、內(nèi)分泌治療等情況經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床特征情況比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者隨訪情況比較 患者的隨訪時間為38～62個月，中位隨訪時間為57個月，末次隨訪時間為2022年6月。隨訪過程中，治療組、非治療組中局部復(fù)發(fā)分別為3、7例；發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移分別為2、6例；非治療組1例同時存在局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移；治療組、非治療組死亡分別為1、6例。治療組患者腫瘤復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率、死亡率分別為2.14%（3/140）、1.43%（2/140）、0.71%（1/140），非治療組患者腫瘤復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率、死亡率分別為9.64%（8/83）、8.43%（7/83）、7.23%（6/83），治療組復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率及死亡率均顯著低于非治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.747、4.917、5.289，均P＜0.05）。

2.3 影響NACT后HER-2陽性乳腺癌患者生存情況的單因素分析 本研究中共有7例患者死亡，單因素分析結(jié)果顯示，T1～2分期、放療及MP分級1～2級是影響NACT治療后HER-2陽性乳腺癌患者預(yù)后的相關(guān)因素，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.846、0.531、1.127，均P＜0.05），見表2。

表2 影響NACT后HER-2陽性乳腺癌患者生存情況的Cox回歸模型單因素分析

2.4 影響NACT后HER-2陽性乳腺癌患者生存情況的多因素分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素（T1～2分期、是否接受放療及MP分級）納入Cox比例風(fēng)險回歸模型進行多因素分析，結(jié)果顯示，T1～2分期、放療及MP分級1～2級是影響NACT治療后HER-2陽性乳腺癌患者死亡的獨立危險因素，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.716、0.583、1.142，均P＜0.05），見表3。

表3 影響NACT后HER-2陽性乳腺癌患者生存情況的 Cox回歸模型多因素分析

3 討論

乳腺癌屬于惡性腫瘤，發(fā)生于乳腺上皮細胞組織，其治療方法有手術(shù)、放化療及內(nèi)分泌治療等，且化療為主要治療方法。HER-2高表達是乳腺癌患者病情進展的重要原因，并且是判斷乳腺癌預(yù)后的獨立指標(biāo)，曲妥珠單抗是HER-2陽性乳腺癌的一線靶向治療藥物，通過抑制患者HER-2基因的過度表達，阻礙病情的進展。曲妥珠單抗屬于抗HER-2的單克隆抗體，可附著于HER-2上，從而阻止人體表皮生長因子附著在HER-2上，抑制癌細胞的生長，同時其還可以刺激機體自身的免疫細胞去摧毀癌細胞，主要應(yīng)用于HER-2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，且有研究顯示，采用曲妥珠單抗進行輔助化療，可有效降低患者的復(fù)發(fā)率和死亡率[6]。

本研究中首先對是否接受曲妥珠單抗治療的兩組患者的臨床特征進行比較，結(jié)果顯示，治療組導(dǎo)管原位癌殘留、術(shù)后輔助化療、MP分級1～2級的患者占比均顯著低于非治療組，提示曲妥珠單抗聯(lián)合NACT治療HER-2陽性患者可降低患者導(dǎo)管原位癌殘留的風(fēng)險，提高MP分級，且可減少術(shù)后輔助化療的應(yīng)用，療效確切。在對患者進行隨訪的過程中，治療組腫瘤復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率、死亡率均顯著低于非治療組，表明在進行新輔助化療時聯(lián)合曲妥珠單抗可使乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率和死亡率降低。孫愚等[7]對HER-2陽性乳腺癌患者的研究中也發(fā)現(xiàn)，新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗后患者的無病生存期和OS均長于單純化療組。曲妥珠單抗能夠作用于HER-2受體的胞外部分，使HER-2與其他HER家族基因形成異源二聚體的過程被阻斷，對絲氨酸、蘇氨酸激酶等酶的活性產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致原癌基因失活，從而阻止癌癥的發(fā)生。

本研究中Cox回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，T1～2分期、放療及MP分級1～2級是影響接受NACT后HER-2陽性乳腺癌患者生存情況的獨立因素。分析原因在于，T分期越高提示患者腫瘤越大、侵襲程度越高，患者預(yù)后相對更差；T分期可以通過腫瘤大小對微小轉(zhuǎn)移病灶和孤立性腫瘤結(jié)節(jié)進行判斷，以腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目作為分期的重要元素，能夠客觀評價淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響[8]。而放療作為乳腺癌綜合治療的重要方式，其利用放射線能夠?qū)┘毎麣⑺溃刂迫梭w內(nèi)癌細胞的DNA復(fù)制、分裂及增殖，減緩腫瘤的發(fā)展速度，減輕患者的病痛；對于具有放療適應(yīng)證患者進行放療后可以降低其乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險，降低患者死亡風(fēng)險[9]。MP分級是評估乳腺癌患者治療前后腫瘤細胞減少比例的重要參數(shù)，分級越高提示細胞減少越多；MP分級5級表明患者接受NACT治療后原腫瘤部位已無浸潤性癌細胞，治療效果達到了完全緩解，患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險較其他MP分級更低，且遠期生存率更高，預(yù)后 良好。

邵婉婷等[10]在對HER-2陽性乳腺癌患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療的治療效果及其預(yù)后影響因素的研究中發(fā)現(xiàn)，采用靶向聯(lián)合化療方案治療的患者，其OS和無病生存期均長于單純化療的患者；同時通過分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤大小、初診與術(shù)后淋巴結(jié)情況及MP分級均是HER-2陽性乳腺癌患者OS和無病生存期的影響因素。因此，MP分級可用來預(yù)測曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療后HER-2陽性乳腺癌患者的預(yù)后情況，臨床上應(yīng)根據(jù)HER-2陽性乳腺癌患者的T1～2分期、是否進行放療及MP分級對患者進行篩選，對T分期較高、未接受放療及MP分級較低的患者及時采取術(shù)后輔助化療等措施，以改善患者的 預(yù)后。

綜上，曲妥珠單抗聯(lián)合NACT治療HER-2陽性乳腺癌患者可降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險；T1～2分期、放療及MP分級1～2級是NACT治療HER-2陽性乳腺癌影響患者死亡的獨立危險因素，可根據(jù)上述因素采取相應(yīng)措施進行干預(yù)，提高患者的預(yù)后效果。但本研究也存在一定局限性，首先本研究為回顧性分析，易導(dǎo)致選擇偏倚；其次，患者化療方案并未完全均衡，為了方便統(tǒng)計將單獨使用蒽環(huán)類或紫杉類化療者進行了合并，這種差異可能影響最終研究結(jié)果準(zhǔn)確性；另外本研究受患者數(shù)量限制和隨訪時間的影響，未進行亞組分析，今后值得更大樣本量的前瞻性研究，進一步明確該結(jié)論。