促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕癥患者 卵巢功能與妊娠結(jié)局的影響

黃 芹

（通山縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 咸寧 437600）

子宮內(nèi)膜異位癥的主要癥狀表現(xiàn)為持續(xù)加重的痛經(jīng)，且具有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等類似惡性腫瘤的特點(diǎn)，通常會(huì)因?yàn)檩斅压苤車尺B對(duì)卵母細(xì)胞產(chǎn)生影響，致使多數(shù)子宮內(nèi)膜異位癥患者伴有不孕癥。腹腔鏡手術(shù)可將患者的病灶切除，在臨床上具有一定的治療效果，但對(duì)于深層侵襲、非典型等肉眼看不見的病灶難以清除徹底，致使術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)升高[1]。因此，術(shù)后用藥對(duì)提高臨床治療效果，減少?gòu)?fù)發(fā)至關(guān)重要。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑被機(jī)體吸收后可對(duì)卵巢分泌釋放雄性激素的過程產(chǎn)生干預(yù)效果，進(jìn)而對(duì)暫時(shí)性閉經(jīng)產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，導(dǎo)致病灶細(xì)胞加速凋亡，改善患者的臨床癥狀[2]。本研究旨在探討子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕癥患者應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將2018年1月至2021年6月通山縣人民醫(yī)院收治的子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕癥患者108例分為兩組，各54例。對(duì)照組患者病程1～9年，平均（4.83±1.17）年；年齡22～45歲，平均（28.95±3.62）歲；孕次0～3次，平均（1.82±0.51）次。觀察組患者病程1～8年，平均（4.76±1.22）年；年齡21～43歲，平均（28.87±3.56）歲；孕次0～4次，平均（1.89±0.53）次。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[3]中子宮內(nèi)膜異位癥和《實(shí)用不孕不育診療學(xué)》[4]中不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)期下腹出現(xiàn)疼痛癥狀者；近3個(gè)月內(nèi)未接受激素類藥物治療者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：屬于男方生殖器發(fā)育異?；蚓寒惓?dǎo)致的不孕者；伴有生殖器腫瘤者；合并有子宮肌腺病者等。研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽訂知情同意書。

1.2 手術(shù)與治療方法 對(duì)照組采用腹腔鏡手術(shù)，在患者月經(jīng)結(jié)束后3～7 d實(shí)施手術(shù)操作，行氣管插管后實(shí)施全身麻醉，采用三孔法或四孔法建立主副操作孔和觀察孔，建立氣腹，入腹后觀察盆腔情況，對(duì)病灶的位置、大小及其類型進(jìn)行確定，手術(shù)過程中將腹腔粘連分離，采用穿刺吸除的方式將較大的病灶清除，采用剔除術(shù)將卵巢型病灶清除，采用電凝燒灼術(shù)和異位結(jié)節(jié)切除術(shù)將骶韌帶、腹膜位及深部浸潤(rùn)型病灶清除，及時(shí)將移位的盆腔結(jié)構(gòu)進(jìn)行恢復(fù)，術(shù)中用亞甲藍(lán)測(cè)試輸卵管通暢情況，吸去腹腔液，用100 mL 0.9%氯化鈉注射液沖洗盆腔，后用中分子右旋糖酐200 mL+糜蛋白酶5 mg+地塞米松10 mg混合液置于盆腔中防止粘連，術(shù)后實(shí)施常規(guī)處理。觀察組患者術(shù)后應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療：在術(shù)后每月月經(jīng)來潮第1天給予促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑達(dá)菲林（Ipsen Pharma Biotech，注冊(cè)證號(hào)H20140298，規(guī)格： 3.75 mg/劑）肌肉注射治療1次，3.75 mg/次，共計(jì)注射 6次。術(shù)后均定期隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo) ①評(píng)估兩組患者術(shù)后6個(gè)月的臨床效果，癥狀體征顯著緩解，經(jīng)超聲檢查顯示盆腔包塊消失，輸卵管單側(cè)或雙側(cè)通暢且無陽性特征評(píng)為顯效；癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，經(jīng)超聲檢查顯示盆腔包塊明顯縮小，輸卵管一側(cè)通暢且陽性特征不明顯評(píng)為有效；癥狀體征無改善，經(jīng)超聲檢查顯示仍具有明顯的盆腔包塊，輸卵管不通暢且陽性特征明顯評(píng)為無效?？傆行?顯效率+有效率。②比較兩組患者術(shù)前和術(shù)后6個(gè)月的主觀癥狀評(píng)分[5]，主要包括體征（硬結(jié)、盆腔觸痛）和盆腔癥狀（盆腔痛、痛經(jīng)、性交痛），每項(xiàng)評(píng)分范圍為0～3分，總分15分，得分越高表明主觀癥狀越嚴(yán)重。③分別于術(shù)前和術(shù)后6個(gè)月采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心處理10 min，轉(zhuǎn)速 為3000 r/min，用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清雌二醇（E2）、抗苗勒管激素（AMH）；用陰道超聲檢測(cè)兩組患者竇卵泡數(shù)目（AFC）。④血液采集和血清制備方法同③，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清糖類抗原125（CA125）、人附睪蛋白4（HE4）、趨化因子受體-4（CXCR-4）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）。⑤比較兩組患者隨訪1年期間的妊娠情況和復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，總有效率及妊娠、復(fù)發(fā)情況為計(jì)數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；主觀癥狀評(píng)分，血清E2、AMH、AFC及CA125、HE4、CXCR-4、SDF-1為計(jì)量資料均經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布且方差齊，以(±s)表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 相比對(duì)照組，觀察組患者的總有效率升高，且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者主觀癥狀評(píng)分比較 與術(shù)前相比，術(shù)后6個(gè)月兩組患者的主觀癥狀評(píng)分均降低，觀察組較對(duì)照組降低，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者主觀癥狀評(píng)分比較(分，±s )

表2 兩組患者主觀癥狀評(píng)分比較(分，±s )

注：與術(shù)前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 體征 盆腔癥狀 總分術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月對(duì)照組 54 3.68±1.17 1.67±0.59* 6.14±1.52 1.75±0.75* 9.37±1.76 2.66±0.97*觀察組 54 3.74±1.12 0.46±0.18* 6.22±1.55 0.43±0.12* 9.42±1.82 0.79±0.24*t值 0.272 14.415 0.271 12.771 0.145 13.752 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者卵巢功能指標(biāo)比較 與術(shù)前相比，術(shù)后6個(gè)月兩組患者的血清E2、AMH水平均降低，觀察組較對(duì)照組降低；兩組患者AFC減少，但觀察組較對(duì)照組增多，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者卵巢功能指標(biāo)比較( ±s)

表3 兩組患者卵巢功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與術(shù)前比，*P＜0.05。E2：雌二醇；AMH：抗苗勒管激素；AFC：竇卵泡數(shù)目。

組別 例數(shù) E2(U/L) AMH(ng/mL) AFC(個(gè))術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月對(duì)照組 54 68.74±7.73 61.77±6.29* 2.43±0.86 2.11±0.52* 8.67±1.76 5.36±1.34*觀察組 54 68.82±7.65 42.39±6.07* 2.39±0.89 1.86±0.44* 8.69±1.83 6.95±1.47*t值 0.054 16.292 0.238 2.697 0.058 5.874 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者疾病相關(guān)腫瘤因子水平比較 與術(shù)前比，術(shù)后6個(gè)月兩組患者的血清CA125、HE4、CXCR-4、SDF-1水平均降低，觀察組較對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者疾病相關(guān)腫瘤因子水平比較( ±s)

表4 兩組患者疾病相關(guān)腫瘤因子水平比較( ±s)

注：與術(shù)前比，*P＜0.05。CA125：糖類抗原125；HE4：人附睪蛋白4；CXCR-4：趨化因子受體-4；SDF-1：基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1。

組別 例數(shù) CA125(U/mL) HE4(pmol/L) CXCR-4(μg/L) SDF-1(μg/L)術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月對(duì)照組 54 43.17±4.23 31.25±3.19* 58.83±5.22 49.65±3.73* 30.23±3.26 6.58±1.43* 25.77±3.11 4.95±1.07*觀察組 54 43.22±4.25 18.89±2.55* 58.77±5.31 40.46±3.18* 30.19±3.29 3.38±0.95* 25.85±3.13 2.46±0.64*t值 0.061 22.240 0.059 13.778 0.063 13.697 0.133 14.676 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患者妊娠率和復(fù)發(fā)率比較 隨訪1年期間對(duì)照組患者的妊娠率為42.59%（23/54），觀察組為68.52%（37/54），觀察組高于對(duì)照組（χ2=7.350）；對(duì)照組患者的復(fù)發(fā)率為25.93%（14/54），觀察組為1.85%（1/54），觀察組低于對(duì)照組（χ2=13.084），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕癥的發(fā)病因素較復(fù)雜，與子宮內(nèi)膜異位癥本身對(duì)卵巢功能的破壞有關(guān)，致使患者的輸卵管變硬、變形等異常情況，進(jìn)而導(dǎo)致不孕。腹腔鏡手術(shù)在臨床應(yīng)用廣泛，其手術(shù)創(chuàng)傷較小，可通過手術(shù)切除的方式將病灶進(jìn)行清除，有效緩解患者的癥狀表現(xiàn)，但清除效果會(huì)受到一定的限制，影響預(yù)后。

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑達(dá)菲林作用部位是異位子宮內(nèi)膜與子宮內(nèi)膜受體，故其比較適用于子宮內(nèi)膜異位癥治療，是其術(shù)前、術(shù)后的輔助用藥。E2可維持女性生殖功能和第二性征；AMH可用來評(píng)估卵巢內(nèi)異位囊腫手術(shù)前后的卵巢功能；卵巢儲(chǔ)備功能降低主要表現(xiàn)為AFC減少[6]。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑在機(jī)體內(nèi)被吸收后可與垂體后葉受體進(jìn)行結(jié)合，對(duì)性腺激素的分泌和釋放產(chǎn)生抑制作用，降低E2水平，改善盆腔內(nèi)微環(huán)境，降低雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的敏感性，抑制異位子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，使得肉眼不可見或浸潤(rùn)較深的異位病灶發(fā)生萎縮，有效降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；且能夠改善患者盆腔內(nèi)環(huán)境，恢復(fù)患者術(shù)后卵巢功能，因而促進(jìn)AFC的提升，提高臨床妊娠率[7]。本研究中，相比對(duì)照組，觀察組患者的總有效率與妊娠率升高，主觀癥狀評(píng)分，血清E2、AMH水平及復(fù)發(fā)率降低，AFC增多，表明應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕癥患者可有效改善其臨床癥狀與卵巢功能，提高妊娠率，降低復(fù)發(fā)率。

子宮內(nèi)膜異位癥的病理基礎(chǔ)在于血管形成、侵襲等，其病情發(fā)展與腫瘤因子密切相關(guān)，CA125、HE4、CXCR-4、 SDF-1作為常見的腫瘤因子，在子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)呈高表達(dá)，隨著病情加重，患者血液中腫瘤因子水平相應(yīng)升高[8]。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑與機(jī)體內(nèi)的促性腺激素受體進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合，將多種激酶、信號(hào)通路等進(jìn)行激活，進(jìn)而對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的浸潤(rùn)和增殖過程產(chǎn)生干預(yù)效果，抑制腫瘤因子的生成，有效控制病情進(jìn)展[9-10]。本研究中，相比對(duì)照組，術(shù)后6個(gè)月觀察組患者與疾病相關(guān)的腫瘤因子水平均降低，表明應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕癥患者可有效降低疾病相關(guān)因子水平，改善患者臨床癥狀。

綜上，應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕癥患者可有效改善患者的臨床癥狀與卵巢功能，降低疾病相關(guān)腫瘤因子水平，提高妊娠率，降低復(fù)發(fā)率，臨床效果顯著，值得臨床應(yīng)用和推廣。