尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療治療表皮生長(zhǎng)因子受體陽(yáng)性局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性分析

郭宏果，喬松，程才，陸婉玲

空軍第九八六醫(yī)院腫瘤血液科，西安 710054

肺癌是臨床較常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，約占全部惡性腫瘤的12%[1]。肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌，其中NSCLC占全部肺癌的80%～85%[2]。研究報(bào)道，NSCLC患者早期病情相對(duì)隱匿，臨床中缺乏特異性篩查項(xiàng)目，多數(shù)患者在確診時(shí)病情往往已處于中晚期，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，因此臨床中常采用放化療[3]。尼妥珠單抗是中國(guó)第一個(gè)用于治療惡性腫瘤的功能性單抗藥物，其能特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR），對(duì)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮阻斷作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療對(duì)局部晚期NSCLC患者的治療效果較好，但其對(duì)患者遠(yuǎn)期生存情況的影響仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)[4]?；诖?，本研究探討尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療治療EGFR陽(yáng)性局部晚期NSCLC患者的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年4月至2020年4月于空軍第九八六醫(yī)院進(jìn)行治療的EGFR陽(yáng)性局部晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為局部晚期NSCLC；②經(jīng)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)顯示EGFR陽(yáng)性；③入院前未接受過(guò)放化療、手術(shù)等相關(guān)治療；④無(wú)放化療禁忌證；⑤年齡＜80歲；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并心、肝、腎功能不全；③存在藥物過(guò)敏情況；④合并自身免疫性疾病；⑤對(duì)治療不耐受；⑥存在嚴(yán)重感染。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入84例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為對(duì)照組（n=41，同期放化療治療）和聯(lián)合組（n=43，尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療治療）。對(duì)照組中，男25例，女16例；年齡42～74歲，平均（59.39±6.52）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌12例，腺癌29例。聯(lián)合組中，男28例，女15例；年齡45～76歲，平均（61.25±7.34）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌15例，腺癌28例。兩組患者的性別、年齡、病理類型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

兩組患者治療前均予以苯海拉明、雷尼替丁、地塞米松等進(jìn)行常規(guī)處理，予以鹽酸托烷司瓊進(jìn)行止吐處理。

對(duì)照組患者予以同期放化療治療。放療：放療儀器為6 MV直線加速器，患者取仰臥位，螺旋CT掃描后將圖像上傳至三維放射治療計(jì)劃系統(tǒng)工作站，采取調(diào)強(qiáng)放射治療，總劑量為60～66 Gy，5次/周，單次1.8～2.0 Gy，每天1次，共治療7周?；煟喉樸K 25～30 mg/m2，第 1～3 天，靜脈滴注；培美曲塞500 mg/m2，第1天，靜脈滴注；3周為1個(gè)療程，持續(xù)治療2個(gè)療程。

聯(lián)合組患者予以尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療治療。放化療方法與對(duì)照組相同。尼妥珠單抗每次200 mg，于放療前1天靜脈滴注，滴注時(shí)間＞1 h，1周/次，持續(xù)治療7周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）[5]評(píng)價(jià)兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，持續(xù)30天及以上；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，持續(xù)30天及以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、皮膚潰瘍不愈合、皮膚組織缺血、肝腎功能損傷、骨髓抑制。

1.3.3 生存情況采用門診、電話隨訪的方式對(duì)所有患者進(jìn)行2年隨訪，比較兩組患者的1、2年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

聯(lián)合組患者的總有效率為72.09%（31/43），高于對(duì)照組患者的46.34%（19/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.777，P=0.016）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]*

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者胃腸道反應(yīng)、皮膚潰瘍不愈合、皮下組織缺血、肝腎功能損傷、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.3 生存情況的比較

兩組患者的1年生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組患者的2年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者生存情況的比較[ n（%）]

3 討論

近年來(lái)NSCLC的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且趨于年輕化[6]。由于多數(shù)NSCLC患者在確診時(shí)錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，因此常常予以同期放化療治療，其可從不同途徑對(duì)腫瘤發(fā)揮抑制作用，但患者的生存獲益不明顯，因此需要尋找更有效的治療方案[7-8]。

隨著臨床研究的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)30%的NSCLC患者存在EGFR基因突變，且EGFR過(guò)表達(dá)與NSCLC細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后有著密切聯(lián)系，因此，抗EGFR藥物為局部晚期NSCLC患者的臨床治療帶來(lái)了新的選擇[9-10]。尼妥珠單抗是一種人源化抗EGFR單克隆抗體，其在多種實(shí)體腫瘤的治療中已被證明可以提高抗腫瘤免疫力，且有著較高的組織特異性和抗腫瘤活性[11-13]。研究發(fā)現(xiàn)，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療可以增強(qiáng)腫瘤治療效果[14]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的總有效率為72.09%，高于對(duì)照組患者的46.34%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此可見(jiàn)，尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療治療EGFR陽(yáng)性局部晚期NSCLC患者具有良好的協(xié)同作用，可有效提高治療效果。究其原因可能是尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療能夠從不同方面對(duì)腫瘤發(fā)揮抑制作用，使病情得以控制，而且尼妥珠單抗能夠與EGFR的胞外段結(jié)合，阻斷配體和受體結(jié)合，對(duì)EGFR的激活發(fā)揮抑制作用，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及腫瘤新生血管生成的作用，使得放化療的敏感性得到提高，進(jìn)一步提高了抗腫瘤治療效果。

文獻(xiàn)指出，尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放射治療不會(huì)使機(jī)體的不良反應(yīng)明顯增加[15]。本研究中，兩組患者胃腸道反應(yīng)、皮膚潰瘍不愈合、皮下組織缺血、肝腎功能損傷、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與上述研究結(jié)果相似。說(shuō)明尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，其安全性較佳。這可能與尼妥珠單抗人源化程度高、對(duì)正常組織反應(yīng)小且患者耐受性較好有關(guān)。本研究進(jìn)一步比較兩組患者的生存情況，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的2年生存率為83.72%，高于對(duì)照組患者的58.54%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療治療可提高EGFR陽(yáng)性局部晚期NSCLC患者的生存率。

綜上所述，尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療治療EGFR陽(yáng)性局部晚期NSCLC患者的療效確切，可提高患者的生存率，且安全性較佳，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。