老年套細(xì)胞淋巴瘤患者的治療進(jìn)展

郝曉宇，楊萍，景紅梅

北京大學(xué)第三醫(yī)院血液科，北京 100191

套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一種B細(xì)胞淋巴瘤，好發(fā)于老年人。超過2/3的患者被診斷時(shí)年齡＞65歲，新診斷的患者中約1/3年齡＞75歲[1]。MCL的疾病表現(xiàn)具有異質(zhì)性，不同的臨床表現(xiàn)、遺傳特點(diǎn)及不同的治療方法都會對其疾病進(jìn)程和轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響。近年來，關(guān)于MCL治療方面的研究取得了較大進(jìn)展，CD20單抗作為誘導(dǎo)緩解的藥物被納入一線治療方案，以伊布替尼為代表的Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制劑也被證實(shí)在MCL中有良好的效果。對于年齡＜65歲的患者，基礎(chǔ)健康水平相對較好，推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括高劑量阿糖胞苷、CD20單抗為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)緩解治療，以及隨后的自體造血干細(xì)胞移植。但對于＞65歲的老年MCL患者，通常基礎(chǔ)健康水平欠佳，合并癥多，預(yù)后不良，并不能良好地耐受上述方案，因此老年MCL患者的治療依然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

開始治療前，對老年患者的基礎(chǔ)健康狀況進(jìn)行評估，可幫助臨床醫(yī)師針對患者具體情況選擇治療方案。在老年人群中，僅僅通過美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）來評估是不夠的。更加詳細(xì)的綜合老年評估（comprehensive geriatric assessment，CGA）可提供詳盡全面的評估內(nèi)容。此外還有一些更加簡潔的評估工具如G8問卷、弗蘭德風(fēng)險(xiǎn)分類篩查工具（Flemish version of the triage risk screening tool，F(xiàn)TRST）可用于評估老年患者的基礎(chǔ)狀態(tài)，預(yù)測治療效果。高齡患者化療風(fēng)險(xiǎn)評估（chemotherapy risk assessment for high-age patients，CRASH）和癌癥與衰老研究小組（Cancer and Aging Research Group，CARG）模型則是很好地評估治療相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)的工具[2]?；谶@些評估工具的評估結(jié)果，個(gè)性化選擇治療方案可提高治療總有效率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率及死亡率，改善MCL患者的整體預(yù)后。本文對老年MCL患者的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 初治方案

1.1 苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗（BR）方案

BR方案為苯達(dá)莫司汀與利妥昔單抗組成的方案。苯達(dá)莫司汀是一種細(xì)胞毒烷基化藥物，因其具有良好的耐受性和有效性，其單藥或聯(lián)合利妥昔單抗被廣泛應(yīng)用于淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的治療。苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗的BR方案是MCL患者的首選初治方案之一，已經(jīng)有多項(xiàng)研究證實(shí)了BR方案的安全性和有效性。多中心Ⅲ期隨機(jī)對照StiL研究比較了BR方案與經(jīng)典的利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（R-CHOP）方案的差別，在中位年齡為70歲的患者中，接受BR方案治療患者的中位無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）達(dá)到69.5個(gè)月，而接受R-CHOP方案治療患者的中位PFS為31.2個(gè)月；同時(shí)，與RCHOP方案相比，BR方案治療患者發(fā)生血液學(xué)毒性、外周神經(jīng)病變和口腔炎的比例更低[3]。BRIGHT研究比較了BR方案、R-CHOP方案及利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松（R-CVP）方案治療MCL患者的療效，結(jié)果顯示，接受BR方案治療MCL患者的5年P(guān)FS、治療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間均優(yōu)于R-CHOP和R-CVP方案，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低[4]。由此可見，BR方案更適合基礎(chǔ)健康水平較差的老年MCL患者，其具有更長的PFS及更好的耐受性。

1.2 R-CHOP方案

R-CHOP方案是目前≥65歲老年MCL患者的一線治療方案，作為初治患者的誘導(dǎo)緩解方案，R-CHOP方案的總有效率（overall response rate，ORR）可達(dá)到94%，完全緩解（complete response，CR）率可達(dá)到34%～48%，中位PFS為16.6～22.1個(gè)月[5]。在＞60歲的MCL患者中，與利妥昔單抗+氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺（R-FC）方案相比，MCL患者接受R-CHOP方案誘導(dǎo)治療后總生存期（overall survival，OS）為6.4年，明顯優(yōu)于R-FC方案的3.9年，且血液學(xué)毒性發(fā)生率低于R-FC方案[6]。

1.3 包含阿糖胞苷的方案

包含高劑量阿糖胞苷（劑量≥1 g/m2）的方案強(qiáng)度較高，老年患者的耐受性差；而包含減量阿糖胞苷（劑量500 mg/m2）的RBAC500方案能使老年或合并癥較多的患者獲益。一項(xiàng)針對RBAC500方案的多中心Ⅱ期臨床研究納入的研究對象為＞65歲的老年患者以及≤65歲但不能耐受高劑量化療和自體造血干細(xì)胞移植的患者，結(jié)果顯示，91%的患者在4～6個(gè)周期治療后達(dá)到了CR[5]。2021年美國血液學(xué)會（American Society of Hematology，ASH）年會上報(bào)道了上述研究的長期隨訪結(jié)果，7年P(guān)FS率和OS率分別為56%和63%，達(dá)到CR患者的7年P(guān)FS率為59%。由此可見，RBAC500方案在老年MCL患者中顯示出持續(xù)的療效，是對于老年患者耐受性好且療效確切的方案之一。

1.4 伊布替尼+利妥昔單抗（IR）方案

老年（年齡＞65歲）MCL患者中，伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗的IR方案作為初始治療方案并給予伊布替尼續(xù)貫維持治療后，患者的ORR為96%，其中71%的患者達(dá)到CR，3年P(guān)FS率和OS率分別為87%和94%，不足5%的患者出現(xiàn)了骨髓抑制[7]。IR方案治療老年MCL患者能夠獲得較高的緩解率，可作為一般健康狀況欠佳的老年MCL患者的初始治療方案。

2 維持治療

利妥昔單抗維持治療是目前自體干細(xì)胞移植后MCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，來那度胺、硼替佐米、利妥昔單抗+硼替佐米維持治療也被研究證明有較好的安全性和有效性。

2.1 利妥昔單抗維持治療

在老年MCL患者中，R-CHOP方案后利妥昔單抗維持治療患者的中位PFS為5.4年，中位OS為9.8年[8]。研究顯示，自體造血干細(xì)胞移植后利妥昔單抗維持治療顯著提高了無事件生存率（eventfree survival，EFS）、PFS率及OS率[9]。

2.2 來那度胺維持治療

意大利Linfomi基金會（Fondazione Italiana Linfomi，F(xiàn)IL）的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于接受包含阿糖胞苷或利妥昔單抗誘導(dǎo)治療、序貫自體造血干細(xì)胞移植的患者，來那度胺維持治療提高了治療療效，3年P(guān)FS為80%；但同時(shí)，3～4級血液學(xué)毒性及非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率均高于對照組[10]。表明來那度胺維持治療應(yīng)用于一般健康狀況差的老年患者中需要進(jìn)一步研究的支持。

2.3 硼替佐米維持治療

自體干細(xì)胞移植后硼替佐米維持治療可提高患者的PFS，硼替佐米維持治療8年的PFS率為64.4%[11]。而硼替佐米與利妥昔單抗聯(lián)合作為自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）后維持治療的2年P(guān)FS率為90.2%，2年OS率達(dá)到94.7%，該方案耐受性好，3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率較低[12]。硼替佐米單藥或聯(lián)合維持治療在一般健康狀況差的老年患者中的療效值得進(jìn)一步研究。

3 復(fù)發(fā)難治性MCL

3.1 蛋白酶體抑制劑

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，選擇性與蛋白酶體活性位點(diǎn)的蘇氨酸結(jié)合，抑制蛋白酶體26S亞單位的活性，減少核因子κB抑制蛋白（inhibitor of nuclear factor-κB，IκB）的降解，進(jìn)一步抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[13]。早在2003年，美國食品藥品管理局（FDA）就已經(jīng)批準(zhǔn)包含硼替佐米的方案作為MCL的二線治療方案，在可耐受高劑量R-CHOP方案及造血干細(xì)胞移植的MCL患者中，硼替佐米作為鞏固和維持治療有令人滿意的有效性和耐受性[11]。

LYM-3002研究的初步結(jié)果表明，硼替佐米+利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松（VRCAP）方案治療不耐受骨髓移植的MCL患者的中位PFS為24.7個(gè)月，4年OS率為64.4%，顯著優(yōu)于R-CHOP方案[14]。硼替佐米、利妥昔單抗、苯達(dá)莫司汀、地塞米松聯(lián)合用藥方案作為年齡≥65歲老年MCL患者的一線治療方案時(shí)，2年P(guān)FS率可達(dá)到70.0%，4年OS率可達(dá)到86.6%[15]。這些研究結(jié)果表明，包含硼替佐米的方案對于老年MCL患者是有效的，但加入硼替佐米所增加的神經(jīng)毒性和血液學(xué)毒性也值得關(guān)注。

近年來，一些新型蛋白酶體抑制劑也逐漸應(yīng)用于MCL的治療研究領(lǐng)域?？ǚ亲裘祝–arfilzomib）是第二代蛋白酶體抑制劑，較硼替佐米有更好的特異性和較少的周圍神經(jīng)毒性[16]，在一項(xiàng)小樣本研究中，對于中位年齡為68歲的MCL患者，卡非佐米與伊布替尼聯(lián)用的耐受性較好[17]。伊沙佐米（Ixazomib）是一種新型口服蛋白酶體抑制劑，相較于硼替佐米，伊沙佐米給藥途徑更便利，外周神經(jīng)毒性更低，是非常有應(yīng)用潛力的新藥。目前針對伊布替尼聯(lián)合伊沙佐米治療MCL的研究PrE0404正在進(jìn)行中。此外，已有研究探討馬里佐米（Mar-izomib）、奧潑佐米（Oprozomib）等藥物治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效，這類新型蛋白酶體抑制劑能否為老年復(fù)發(fā)難治性MCL患者帶來新的治療可能值得期待。

3.2 BTK抑制劑

對于包括MCL在內(nèi)的多種B細(xì)胞腫瘤，B細(xì)胞抗原受體（B cell antigen receptor，BCR）對腫瘤細(xì)胞的存活有重要作用，而BTK是BCR途徑中的關(guān)鍵激酶。BTK抑制劑是一類通過抑制BTK來抑制B細(xì)胞腫瘤生存和增殖的藥物，這類藥物包括伊布替尼、阿卡魯替尼、澤布替尼等。

3.2.1 伊布替尼伊布替尼是最早被批準(zhǔn)應(yīng)用于B細(xì)胞惡性腫瘤的BTK抑制劑，不良反應(yīng)包括腹瀉、無力、惡心、呼吸困難，也有部分患者會出現(xiàn)感染、出血及心律失常。在中位年齡為68歲的MCL患者中，伊布替尼單藥治療的ORR達(dá)到67%，CR率為23%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為17.5個(gè)月，2年P(guān)FS率為31%[18]。伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治性MCL患者（中位年齡67歲）的CR率為44%[19]；伊布替尼聯(lián)合維奈托克（Venetoclax）治療中位年齡為68歲的MCL患者的CR率可達(dá)72%，優(yōu)于伊布替尼單藥治療[20]。

3.2.2 阿卡替尼（Acalabrutinib）阿卡替尼是一種高選擇性的新型BTK抑制劑，其脫靶效應(yīng)小，緩解持續(xù)時(shí)間長，耐受性好，常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、頭痛、中性粒細(xì)胞減少、貧血及肺炎。在阿卡替尼單藥治療的Ⅱ期ACE-LY-004試驗(yàn)中，中位年齡為68歲的復(fù)發(fā)難治性MCL患者接受了阿卡替尼口服治療[21]，長期隨訪后得到的ORR為81%，CR率為43%，中位PFS為20個(gè)月，2年P(guān)FS率為49%[22]。

3.2.3 澤布替尼（Zanubrutinib）澤布替尼是新型第二代BTK抑制劑，具有高選擇性，可特異并持久地結(jié)合BTK發(fā)揮抗腫瘤作用，脫靶效應(yīng)小。澤布替尼治療復(fù)發(fā)難治性MCL患者的客觀緩解率為84%，CR率為68.6%，中位持續(xù)緩解時(shí)間和PFS分別為19.5個(gè)月和22.1個(gè)月，1年P(guān)FS率為76%，最常見的3級以上不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少及肺部感染[23]。

3.2.4 吡托布魯替尼（Pirtobrutinib，LOXO-305）吡托布魯替尼是一種新型高選擇性的BTK抑制劑。BRUIN研究中納入了61例MCL患者，對于其中可評估療效的52例MCL患者，吡托布魯替尼的ORR達(dá)到52%，其中有14例患者達(dá)到CR[24]。該研究證明吡托布魯替尼在多種B細(xì)胞腫瘤中是有效的，同時(shí)有令人滿意的安全性；即使在對其他種類BTK抑制劑耐藥的患者中，吡托布魯替尼也能獲得良好的效果，這為復(fù)發(fā)難治性MCL患者提供了新的治療可能性。

3.3 B細(xì)胞淋巴瘤/白血病- 2（B cell lymphoma/leukemia- 2，Bcl- 2）抑制劑

維奈托克是一種口服的選擇性Bcl-2抑制劑，通過抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)來抑制惡性B細(xì)胞的存活。對于復(fù)發(fā)難治性MCL患者，維奈托克單藥治療的ORR為50%～75%，CR率能達(dá)到21%，中位PFS為8.0～11.3個(gè)月[25-26]。維奈托克與伊布替尼聯(lián)合治療16周的CR率達(dá)到42%，ORR可達(dá)到71%，最主要的不良反應(yīng)為腹瀉、乏力、惡心嘔吐[20]，表明BTK和Bcl-2雙靶向方案可以提高M(jìn)CL患者的治療效果。OAsls研究則證明，伊布替尼、奧妥珠單抗（Obinutuzumab）和維奈托克三藥聯(lián)合治療的耐受性好，可提高緩解深度，延長緩解時(shí)間，2年P(guān)FS率和OS率分別達(dá)到69.5%和68.6%[27]。越來越多的臨床研究結(jié)果可能會改變維奈托克在MCL治療中的地位，在BTK耐藥后、嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治療前，維奈托克目前仍被視為橋接治療藥物的重要選擇之一。

3.4 免疫調(diào)節(jié)劑

來那度胺是一種口服免疫調(diào)節(jié)劑，可抑制腫瘤相關(guān)血管生成、刺激T細(xì)胞和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞功能以及下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，從而被應(yīng)用于MCL的治療中。對于復(fù)發(fā)難治性MCL患者，MCL-001試驗(yàn)評估了來那度胺對硼替佐米治療后進(jìn)展MCL患者的療效，該研究納入患者的中位年齡為67歲，63%的患者是年齡≥65歲的老年MCL患者。在該研究中，來那度胺治療復(fù)發(fā)難治性MCL患者的ORR為28%，其中CR率為8%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為16.6個(gè)月，中位PFS為4個(gè)月，中位OS為19個(gè)月，最常見的3～4級不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血和肺炎[28]。

也有研究分析了多種新藥聯(lián)合治療的效果。PHILEMON研究發(fā)現(xiàn)，伊布替尼+來那度胺+利妥昔單抗三藥聯(lián)合治療復(fù)發(fā)MCL患者的ORR為74%，其中CR率為54%；該方案在預(yù)后較差的母細(xì)胞/多形性以及TP53突變的MCL患者中也有令人滿意的療效[29]。維奈托克、來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治性MCL的ORR為56%[30]。基于不同抗腫瘤機(jī)制新藥的聯(lián)合治療值得更多臨床試驗(yàn)的探索。

3.5 磷脂酰肌醇- 3-激酶（phosphoinositide 3-ki-nases，PI 3 K）抑制劑

PI3K蛋白參與BCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，該通路的失調(diào)與淋巴瘤等其他惡性腫瘤有關(guān)，因此PI3K可以作為MCL治療的潛在靶點(diǎn)。新型高特異性的PI3K抑制劑——厄布利塞（Umabralisib）與嵌合單克隆抗體厄布利塞和維奈托克在慢性淋巴細(xì)胞白血病中的聯(lián)用顯示出良好的耐受性和反應(yīng)性，該試驗(yàn)已擴(kuò)大范圍包括了MCL[31]，可以期待PI3K抑制劑在MCL中發(fā)揮更重要的作用。

3.6 CAR-T

近年來興起的CAR-T給復(fù)發(fā)難治性MCL患者帶來了新希望，抗CD19 CAR-T療法在復(fù)發(fā)難治性MCL患者中取得了矚目的治療效果。在ZUMA-1研究中，抗CD19 CAR-T療法阿基侖賽（Axicabtagene Ciloleucel）對B細(xì)胞淋巴瘤患者起到了持久的誘導(dǎo)緩解效果，平均OS超過2年[32]?；赯UMA-2研究結(jié)果，2020年7月美國FDA批準(zhǔn)了第1種用于復(fù)發(fā)難治性MCL患者的CAR-T療法Brexucabtagene Autoleucel（KTE-X19）。 ZUMA-2試驗(yàn)是一項(xiàng)單臂、多中心、開放標(biāo)簽研究，共納入74例復(fù)發(fā)難治性MCL患者，這些患者既往接受包括蒽環(huán)類藥物、苯達(dá)莫司汀、抗CD20單抗、BTK抑制劑治療后復(fù)發(fā)，其中高疾病負(fù)擔(dān)者接受了糖皮質(zhì)激素、伊布替尼或阿卡替尼的橋接治療，結(jié)果顯示，抗CD19的CAR-T療法Brexucabtagene Autoleucel單次輸注治療的ORR可達(dá)到87%，CR率為59%；該研究中有94%的患者發(fā)生了3級以上不良反應(yīng)，包括細(xì)胞因子釋放綜合征（15%）、神經(jīng)毒性（31%）、感染（32%）[33]。利基邁侖賽（Lisocabtagene Maraleucel）目前正在進(jìn)行另一項(xiàng)CD19 CAR-T研究，在該研究中，21例復(fù)發(fā)MCL患者在接受試驗(yàn)藥物后ORR達(dá)到了84%，CR率為59%，該方案在75%的母細(xì)胞亞型患者中有效[34]。

4 老年評估工具與治療的選擇

對于老年MCL患者，治療開始前應(yīng)進(jìn)行綜合評估。全面的老年評估能夠評估患者的營養(yǎng)、認(rèn)知、情緒情況，識別接受治療后可能的毒性反應(yīng)、功能受損以及早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步根據(jù)患者的一般狀態(tài)和潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行治療方案的選擇[2]。目前常用的評估方法有ECOG體力狀況評分、G8問卷、FTRST、CRASH、CARG等。借助各項(xiàng)老年綜合評估工具，老年MCL患者大致可被分為健康、脆弱、虛弱三類。需要注意的是，不同的老年評估工具具有不同的評價(jià)指標(biāo)和評分閾值，臨床工作中可聯(lián)合使用一種或多種評估工具，目前尚無針對老年MCL患者統(tǒng)一而明確的標(biāo)準(zhǔn)。對于一般健康狀況好的老年MCL患者，治療方案的選擇更加積極，可選擇標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，常規(guī)方案如R-CHOP誘導(dǎo)緩解及利妥昔單抗的維持治療，BR方案亦是可選擇的標(biāo)準(zhǔn)方案，其他方案包括VR-CAP方案、R-BAC方案；若患者一般情況可耐受，可行ASCT鞏固治療。而對于一般健康狀況相對較差的脆弱老年MCL患者，通常采取的策略為藥物減量方案和毒性較小的藥物組合，可嘗試聯(lián)合新藥，在盡可能控制病情的基礎(chǔ)上改善生活質(zhì)量，通常選擇BR方案、減量的R-CVP方案，也可嘗試免化療方案如利妥昔單抗+來那度胺（R2）方案、BTK抑制劑單藥治療等[35]。對于健康狀況最差的虛弱老年患者，治療目的在于姑息性地控制癥狀和維持生活質(zhì)量，應(yīng)更加謹(jǐn)慎地選擇減量的治療方案，可選擇利妥昔單抗單藥或BTK抑制劑單藥治療[36]，也可以考慮口服方案，如潑尼松+依托泊苷+甲芐肼+環(huán)磷酰胺（PEP-C）方案，姑息性的放療可以緩解局部癥狀[37]。這些方案對于一般狀況差的老年患者耐受性較好，但療效并不肯定。

5 不同合并癥患者治療方案的選擇

相較于年輕患者，老年患者合并癥較多，包括肝腎功能不全、心腦血管疾病，此外，活動功能的減退也會加重深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，因此對于有不同合并癥的患者，應(yīng)當(dāng)個(gè)體化評估合并癥的嚴(yán)重程度，盡量避免選擇可能加重其合并癥的藥物，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測重要臟器功能。

對于合并慢性乙型肝炎、肝功能不全的患者，應(yīng)用利妥昔單抗時(shí)需格外謹(jǐn)慎，因?yàn)槔孜魡慰箍赡軐?dǎo)致病毒的重激活，可能進(jìn)一步導(dǎo)致危及生命的爆發(fā)性感染，在用藥前可適當(dāng)使用抗病毒藥物，嚴(yán)密監(jiān)測患者的肝功能。對于合并腎功能不全的患者，選擇來那度胺治療時(shí)應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，規(guī)律復(fù)查血肌酐水平，監(jiān)測腎小球?yàn)V過率的變化。對于有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)警惕來那度胺增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)；必要時(shí)可在來那度胺用藥的同時(shí)口服小劑量阿司匹林或應(yīng)用低分子肝素以預(yù)防血栓[35,38]。有研究顯示，BTK抑制劑可能導(dǎo)致心房顫動的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，這可能是應(yīng)用BTK抑制劑與Tec家族蛋白酪氨酸激酶交叉反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致有心肌保護(hù)作用的PI3K-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路活性降低[39]；伊布替尼也可能增加室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[40]。因而對于合并心臟疾病的患者，應(yīng)用以伊布替尼為代表的BTK抑制劑時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇藥物，用藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測患者的心功能。

6 小結(jié)與展望

未來MCL的治療應(yīng)是基于疾病的臨床表現(xiàn)和生物學(xué)表現(xiàn)來確定，治療開始前應(yīng)用老年綜合評估工具充分評估患者的一般狀況，據(jù)此個(gè)體化選擇治療方式。傳統(tǒng)治療結(jié)合新藥和新療法，可達(dá)到更長時(shí)間、更徹底的緩解。對于老年患者，R-CHOP方案、BR方案、IR方案及包含減量阿糖胞苷方案都有較好的療效和安全性。近年來，對于硼替佐米、BTK抑制劑、Bcl-2和免疫調(diào)節(jié)劑、PI3K抑制劑、CAR-T療法的探索使用取得了較大進(jìn)展。傳統(tǒng)方案與新藥聯(lián)合、不同新型藥物聯(lián)合不同方案也為進(jìn)一步提高老年MCL患者的緩解率帶來了新希望；但同時(shí)，老年患者基礎(chǔ)健康水平低，對藥物耐受性較差，聯(lián)合治療帶來的不良反應(yīng)也同樣值得關(guān)注。期待未來有更多的前瞻性多中心研究來探討老年MCL患者在各種治療下的結(jié)局，以獲得更多治療選擇的證據(jù)，幫助臨床醫(yī)師針對患者特點(diǎn)個(gè)體化地選擇治療方案。