中國社區(qū)老年人潛在不適當用藥發(fā)生率及相關(guān)因素的Meta分析

羅婭嬋，孔令娜，呂瓊，姚海燕

隨著人口老齡化程度的日益加深，老年人罹患多種慢性病的現(xiàn)象較為普遍，常需要接受多種藥物治療，發(fā)生潛在不適當用藥（PIM）的風(fēng)險增加。PIM指藥物有效性尚未確立和/或藥物不良事件風(fēng)險超過預(yù)期臨床獲益，同時缺少較安全的可替代藥物［1］。常用的PIM評估工具有Beers標準、老年人不適當處方篩查工具（STOPP）標準和《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準》（簡稱中國PIM標準）等［2］。研究表明，PIM可增加老年人藥物不良反應(yīng)，以及再住院等不良健康結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險［3］。因此，了解老年人PIM發(fā)生現(xiàn)狀及相關(guān)因素并采取有效干預(yù)措施來控制PIM，對老年人安全用藥管理具有重要意義。國內(nèi)外研究者對老年人PIM發(fā)生情況進行了探討，但受研究對象、地域、樣本量、PIM評估工具等因素的影響，研究結(jié)果間存在較大差異。目前，已有學(xué)者系統(tǒng)綜述了護理院老年人［4］、中國門診和住院老年患者［5］的PIM發(fā)生率，以及美國社區(qū)老年人PIM發(fā)生相關(guān)因素［6］，但尚缺乏針對中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生現(xiàn)狀及相關(guān)因素的系統(tǒng)綜述。因此，本研究通過對中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生率及相關(guān)因素進行系統(tǒng)評價，旨在全面了解中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生現(xiàn)狀，為制定社區(qū)老年人PIM干預(yù)管理策略提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型為橫斷面研究或隊列研究；（2）研究對象為中國社區(qū)≥60歲的老年人；（3）研究明確報告了PIM評估工具；（4）研究明確披露了社區(qū)老年人PIM發(fā)生率、研究對象總數(shù)等內(nèi)容。排除標準：（1）研究對象包括但不限于社區(qū)≥60歲的老年人，如還包括住院患者、門診患者、護理院或養(yǎng)老機構(gòu)內(nèi)的老年人；（2）樣本量≤100；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻；（4）會議論文及以摘要形式發(fā)表的研究成果；（5）非中/英文文獻。

1.2 文獻檢索策略 于2022年6月，計算機檢索中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、EmBase和Web of Science，獲取有關(guān)中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生率及相關(guān)因素的文獻，檢索時限均為建庫至2022年6月。同時檢索納入文獻的參考文獻。中文檢索策略為：（老年OR老人OR高齡）AND（不適當用藥OR不恰當用藥OR不適當處方OR不合理用藥OR不合理處方OR高危用藥OR不規(guī)范處方OR不規(guī)范用藥）AND（社區(qū)OR居家OR全科OR家庭醫(yī)生OR衛(wèi)生院OR衛(wèi)生室OR基層醫(yī)療）。以PubMed為例，英文檢索策略見表1。

表1 PubMed檢索策略Table 1 Strategy for searching in PubMed

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價 文獻篩選流程：（1）將檢索到的文獻導(dǎo)入文獻管理器EndNote 7.0，排除重復(fù)文獻；（2）閱讀文題和摘要，排除明顯不相關(guān)文獻（初篩）；（3）閱讀全文，確定納入文獻（復(fù)篩）。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、研究類型、地區(qū)、樣本量、年齡、樣本中男性占比、PIM評估工具、PIM發(fā)生率、PIM相關(guān)因素及其數(shù)據(jù)（OR及其95%CI）。采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)推薦的橫斷面研究質(zhì)量評價工具評價文獻偏倚風(fēng)險，其包括11個條目，內(nèi)容涉及資料來源、納入和排除標準、資料收集時間段、主要結(jié)局指標的檢測、丟失數(shù)據(jù)處理和應(yīng)答率等方面，各條目的評價選項為“是”“否”“不清楚”，選擇“是”計1分，選擇“否”或“不清楚”計0分，各條目得分相加即為總分，得分范圍為0～11分［7］。設(shè)定0～3分為低質(zhì)量，4～7分為中等質(zhì)量，8～11分為高質(zhì)量。由2名研究者獨立完成文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和文獻質(zhì)量評價工作，并交叉核對結(jié)果，如有爭議，通過討論或咨詢第3名研究者解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 12.0軟件對中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生率及相關(guān)因素進行Meta分析。采用χ2檢驗（檢驗水準α=0.10）和I2檢驗分析研究結(jié)果間的異質(zhì)性。若I2＜50%且P＞0.10，說明異質(zhì)性較小，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若I2≥50%且P≤0.10，說明存在明顯異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。計算中國社區(qū)老年人PIM合并發(fā)生率及其95%CI，若各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大，在采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析的基礎(chǔ)上，根據(jù)PIM評估工具（Beers標準/STOPP標準/中國PIM標準）、樣本中男性占比（＜50%/≥50%）、地理區(qū)域（北方/南方）［8］、文獻發(fā)表時間（2012—2019年/2020—2022年）進行亞組分析，進一步尋找異質(zhì)性的來源。計算各亞組社區(qū)老年人PIM發(fā)生率及其95%CI，社區(qū)老年人PIM發(fā)生相關(guān)因素的合并效應(yīng)量由OR及其95%CI表示。采用敏感性分析檢驗中國社區(qū)老年人PIM合并發(fā)生率的穩(wěn)定性。采用漏斗圖、Egger's檢驗和Begg's檢驗評價發(fā)表偏倚。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢共獲得文獻779篇，其中中文文獻611篇，英文文獻168篇。經(jīng)剔重及兩次篩選后，最終共納入文獻24篇［9-32］，其中中文文獻20篇［9-28］，英文文獻4篇［29-32］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature searching and screening

2.2 納入文獻基本特征和質(zhì)量評價 納入文獻基本特征見表2。24項研究均為橫斷面研究，總樣本量為531 776。PIM評估工具方面，8項［9-11，14-15，18，20，31］研究僅使用了Beers標準，1項［24］研究僅使用了STOPP標準，5項［21-23，25，28］研究僅使用了中國PIM標準，5項［17，19，26，29-30］研究使用了Beers標準和中國PIM標準，3項［12，16，32］研究使用了Beers標準和STOPP標準，1項［27］研究使用了STOPP標準和中國PIM標準，1項［13］研究使用了Beers標準、STOPP標準和中國PIM標準。因此，從24項研究中共提取出36組社區(qū)老年人PIM發(fā)生率數(shù)據(jù)。文獻質(zhì)量評價結(jié)果顯示，2項［31-32］研究得分為8分，為高質(zhì)量研究；22項［9-30］研究得分為5～7分，為中等質(zhì)量研究，見表3。

表2 納入文獻基本特征Table 2 Basic characteristics of included studies

表3 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果Table 3 Risk of bias assessment of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 中國社區(qū)老年人PIM合并發(fā)生率 對從24項研究中提取出的36組社區(qū)老年人PIM發(fā)生率數(shù)據(jù)進行Meta分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示I2=99.2%、P＜0.001，故采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。結(jié)果顯示，中國社區(qū)老年人PIM合并發(fā)生率為34.8%〔95%CI（31.3%，38.3%）〕，見圖2。

圖2 中國社區(qū)老年人潛在不適當用藥率Meta分析森林圖Figure 2 Forest plot of the pooled prevalence of potentially inappropriate medication in community-dwelling Chinese older adults

2.3.2 中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生率的亞組分析 按PIM評估工具分組，基于Beers標準的社區(qū)老年人PIM發(fā)生率最低，為31.9%〔95%CI（26.7%，37.1%）〕；基于中國PIM標準的社區(qū)老年人PIM發(fā)生率最高，為38.7%〔95%CI（31.1%，46.3%）；基于STOPP標準的社區(qū)老年人PIM發(fā)生率為36.0%〔95%CI（18.4%，53.7%）〕。按樣本中男性占比分組，由樣本中男性占比＜50%的研究報告的社區(qū)老年人PIM發(fā)生率為38.1%〔95%CI（32.4%，43.9%）〕，由樣本中男性占比≥50%的研究報告的社區(qū)老年人PIM發(fā)生率為29.1%〔95%CI（24.4%，33.8%）〕。按地理區(qū)域分組，中國北方和南方地區(qū)社區(qū)老年人PIM發(fā)生率分別為35.6%〔95%CI（30.8%，40.5%）〕和33.2%〔95%CI（26.3%，40.1%）〕。按文獻發(fā)表時間分組，2012—2019年報告的社區(qū)老年人PIM發(fā)生率為25.2%〔95%CI（20.4%，30.1%）〕，2020—2022年報告的社區(qū)老年人PIM發(fā)生率為38.4%〔95%CI（35.3%，41.6%）〕，見表4。

表4 中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生率的亞組分析Table 4 Subgroup analysis of the prevalence of potentially inappropriate medication in community-dwelling Chinese older adults

2.3.3 中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生相關(guān)因素的Meta分析有 15項［11，16，18-24，26-27，29-32］研究定量分析了社區(qū)老年人PIM發(fā)生相關(guān)因素，Meta分析結(jié)果顯示，年齡≥75歲〔OR（95%CI）=1.261（1.074，1.481）〕、合并多?。ā?種）〔OR（95%CI）=3.287（1.405，7.691）〕、用藥數(shù)量≥5種〔OR（95%CI）=1.800（1.305，2.481）〕、用藥數(shù)量≥10種〔OR（95%CI）=4.380（2.612，7.347）〕對中國社區(qū)老年人PIM的發(fā)生有影響（P＜0.05），見表5。

表5 中國社區(qū)老年人潛在不適當用藥發(fā)生相關(guān)因素的Meta分析Table 5 Meta-analysis of associated factors of potentially inappropriate medication in community-dwelling Chinese older adults

2.4 敏感性分析 采用逐一排除每項研究的方法對中國社區(qū)老年人PIM合并發(fā)生率進行敏感性分析，結(jié)果顯示，中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生率為34.2%～35.4%，與34.8%相近，表明Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚分析（針對中國社區(qū)老年人PIM合并發(fā)生率） 漏斗圖顯示，各研究點基本呈對稱分布，見圖3。Egger's檢驗（t=1.41，P=0.167）和Begg's檢驗（Z=1.38，P=0.169）結(jié)果提示，不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖3 中國社區(qū)老年人潛在不適當用藥發(fā)生率的漏斗圖Figure 3 Funnel plot of studies on prevalence of potentially inappropriate medication in community-dwelling Chinese older adults

3 討論

了解中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生率及其相關(guān)因素，對社區(qū)老年人安全用藥管理具有重要意義。本研究匯總分析了來自全國10個省份的24項研究數(shù)據(jù)，24項研究的總樣本量為531 776，質(zhì)量均在中等及以上。Meta分析結(jié)果顯示，中國社區(qū)≥60歲老年人PIM發(fā)生率為34.8%，稍低于一項系統(tǒng)綜述得出的中國老年住院和門診患者PIM發(fā)生率［5］。該研究顯示，中國老年住院和門診患者PIM發(fā)生率為39%，其中老年住院患者PIM發(fā)生率為50%，老年門診患者PIM發(fā)生率為29%。巴西一項納入了1 607例社區(qū)老年人的研究結(jié)果顯示，社區(qū)老年人的PIM發(fā)生率為36.8%［33］，與本研究結(jié)果較為接近；而另一項針對西班牙65歲以上社區(qū)老年人的研究結(jié)果顯示，社區(qū)老年人的PIM發(fā)生率為21.9%［34］。長期照護機構(gòu)中的老年人因存在的健康問題較多，常需要使用更多種類的藥物，發(fā)生PIM的風(fēng)險增大，如一項納入了227 534例護理院老年人的系統(tǒng)評價結(jié)果表明，護理院老年人的PIM發(fā)生率為43.2%［4］。鑒于PIM可增加老年人不良健康結(jié)局風(fēng)險，應(yīng)積極采取措施對社區(qū)老年人的PIM進行預(yù)防和干預(yù)管理。

亞組分析結(jié)果顯示，中國PIM標準和STOPP標準下的社區(qū)老年人PIM發(fā)生率分別為38.7%和36.0%，均高于Beers標準下的社區(qū)老年人PIM發(fā)生率（31.9%），與一項針對中國老年門診患者PIM發(fā)生率的系統(tǒng)評價結(jié)果一致［35］。該研究發(fā)現(xiàn)，與Beers標準下的老年門診患者PIM發(fā)生率相比，中國PIM標準下的老年門診患者PIM發(fā)生率更高。中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會老年合理用藥分會、中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會等在制定中國PIM標準（2017年版）時參考了多個國家的PIM標準，并結(jié)合了中國臨床藥物實際使用的情況［36］，但和Beers標準（2019年版）相比，中國PIM標準（2017年版）對藥物相互作用、基于腎功能的PIM關(guān)注不足，且未給出具體防范措施或替代治療方案［37-38］。有學(xué)者建議聯(lián)合使用中國PIM標準、Beers標準和STOPP標準對老年人的PIM發(fā)生情況進行評估，以確保其用藥安全性［38］。從地理區(qū)域來看，中國北方和南方地區(qū)社區(qū)老年人的PIM發(fā)生率相近（分別為35.6%和33.2%），說明中國不同地區(qū)社區(qū)老年人的PIM發(fā)生風(fēng)險均較高，提示社區(qū)醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視對老年人PIM的預(yù)防與干預(yù)管理。從樣本的男女比例來看，由樣本中男性占比＜50%的研究報告的社區(qū)老年人PIM發(fā)生率（38.1%）較由樣本中男性占比≥50%的研究報告的社區(qū)老年人PIM發(fā)生率高（29.1%），但社區(qū)老年人PIM發(fā)生相關(guān)因素的Meta分析結(jié)果顯示，性別與社區(qū)老年人PIM的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)。美國的一項系統(tǒng)評價研究［6］和中國香港特別行政區(qū)的一項橫斷面研究［39］均發(fā)現(xiàn)，老年女性發(fā)生PIM的風(fēng)險高于老年男性。有關(guān)中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生率在性別上的差異，有待于進一步研究。從文獻發(fā)表時間來看，2020—2022年報告的社區(qū)老年人PIM發(fā)生率（38.4%）較2012—2019年報告的社區(qū)老年人PIM率（25.2%）明顯升高，這可能與中國多病共存老年人逐年增多、2020年后多數(shù)研究者使用中國PIM標準和2019版Beers標準來評估社區(qū)老年人PIM發(fā)生情況有關(guān)。

社區(qū)老年人PIM發(fā)生相關(guān)因素的Meta分析結(jié)果顯示，年齡≥75歲是社區(qū)老年人PIM發(fā)生的危險因素，與TIAN等［5］的研究結(jié)果一致。隨著年齡增長，老年人出現(xiàn)多病共存現(xiàn)象的可能性明顯增加，且疾病的癥狀較為嚴重，常需要服用不同種類的藥物來控制病情［40］，故其發(fā)生PIM的風(fēng)險增加。其次，合并多病也會增加社區(qū)老年人PIM的發(fā)生風(fēng)險，患病數(shù)量≥5種的社區(qū)老年人發(fā)生PIM的風(fēng)險是患病數(shù)量＜5種的社區(qū)老年人的3倍。巴西的一項隊列研究結(jié)果也表明，患有3種及以上慢性病是老年人PIM發(fā)生的危險因素［41］。中國老年人中，多病共存者占比較高，患3種及以上、4種及以上、5種及以上慢性病者分別占22.9%、10.9%和4.8%［42］。因此，深度推進社區(qū)老年人慢性病預(yù)防和管理工作、重視對合并多病老年人PIM的管理尤為重要。多重用藥通常指患者同時服用5種及以上藥物［43］。針對美國社區(qū)老年人、中國住院和門診老年患者PIM發(fā)生相關(guān)因素的兩項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，多重用藥是老年人PIM發(fā)生的危險因素［5-6］，與本研究的結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，用藥數(shù)量≥5種和用藥數(shù)量≥10種可使社區(qū)老年人發(fā)生PIM的風(fēng)險分別增加0.800倍（與用藥數(shù)量＜5種相比）和3.380倍（與用藥數(shù)量＜10種相比）。社區(qū)老年人多重用藥率高達38%［40］，因此，應(yīng)致力于降低老年人的多重用藥率，以避免其發(fā)生PIM。目前中國社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)對老年人PIM的重視程度相對不足，缺乏針對老年人PIM的有效管理手段［2］，未來可通過組建多學(xué)科團隊并加強多學(xué)科合作，踐行由社區(qū)藥師主導(dǎo)的藥物審查模式，開發(fā)處方精簡流程，及時完善PIM評估工具，搭建基于微信公眾號的藥學(xué)服務(wù)平臺，加強對社區(qū)醫(yī)護人員和老年人的PIM相關(guān)教育與培訓(xùn)，鼓勵家庭醫(yī)生團隊主動提供居家藥學(xué)服務(wù)等方式，促進老年人安全與合理用藥。

本研究存在局限性：（1）本研究納入的研究均為橫斷面研究，樣本選擇、測量方面的偏倚難以避免，也難以得出中國社區(qū)老年人PIM的發(fā)生與相關(guān)因素之間存在因果關(guān)系這一結(jié)論；（2）目前用于中國社區(qū)老年人PIM評估的工具主要有Beers標準、中國PIM標準和STOPP標準，由于評估工具間存在較大差異，可能會對中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生率的準確性產(chǎn)生一定的影響；（3）納入研究多基于二分類或多分類法分析用藥數(shù)量對社區(qū)老年人PIM發(fā)生的影響，未能呈現(xiàn)用藥數(shù)量與社區(qū)老年人PIM發(fā)生風(fēng)險間的劑量反應(yīng)關(guān)系；（4）絕大多數(shù)納入研究未報告社區(qū)老年人群的慢性病患病情況，導(dǎo)致本研究未能按照患病種類進行中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生率的亞組分析；（5）納入研究在調(diào)查樣本基本特征、調(diào)查地區(qū)、調(diào)查時間等方面存在異質(zhì)性，可能也會影響合并結(jié)果的穩(wěn)定性。

綜上所述，中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生率較高。PIM評估工具有Beers標準、中國PIM標準和STOPP標準，不同PIM評估工具下的社區(qū)老年人PIM發(fā)生率存在差異。中國社區(qū)老年人PIM發(fā)生的主要相關(guān)因素有年齡≥75歲、合并多病（≥5種）、用藥數(shù)量≥5種和用藥數(shù)量≥10種。社區(qū)醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)意識到PIM對社區(qū)老年人身心健康產(chǎn)生的不良影響，監(jiān)測社區(qū)老年人PIM發(fā)生情況及其相關(guān)因素，采取措施以防止社區(qū)老年人發(fā)生PIM和減少PIM引發(fā)的不良后果。

作者貢獻：羅婭嬋負責(zé)文章構(gòu)思與設(shè)計、論文撰寫；羅婭嬋、孔令娜、呂瓊、姚海燕負責(zé)文獻檢索、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)分析；孔令娜負責(zé)文章審校及質(zhì)量控制，并對文章整體負責(zé)。

本文無利益沖突。