替羅非班動(dòng)脈局部給藥在內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者中的療效觀察

馬媛媛，陳楓蕾，容瓊文

海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南?？?570102

內(nèi)囊預(yù)警綜合征是一種罕見的短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA），發(fā)病率約占TIA的1.5%[1]。最早由Donnan 等人于1993 年提出，早期定義為24h 內(nèi)至少存在3 次刻板樣偏側(cè)運(yùn)動(dòng)功能或感覺功能障礙，影響2 個(gè)或更多解剖區(qū)域，如顏面部、手臂和腿，不伴有皮質(zhì)癥狀，后來的研究定義為72h 甚至延長(zhǎng)至7d[2]。內(nèi)囊預(yù)警綜合征雖然發(fā)病率低，但進(jìn)展為腦梗死的發(fā)生率高，且通常預(yù)后不佳[3]，頻繁發(fā)作的功能障礙增加患者的焦慮情緒。目前其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，大部分研究認(rèn)為與小動(dòng)脈病變相關(guān)，且缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，口服抗血小板藥物、抗凝治療、擴(kuò)容、降纖、穩(wěn)定斑塊和控制血管危險(xiǎn)因素等手段很難阻止其再發(fā)作[4]。研究表明替羅非班是一種速效高選擇性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，在急性輕中度腦梗死患者中靜脈應(yīng)用替羅非班是安全的，也可用于機(jī)械取栓失敗后的補(bǔ)救治療[5]。研究顯示血管內(nèi)介入治療聯(lián)合應(yīng)用替羅非班并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，并可改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后[6]。本研究收集10 例接受動(dòng)脈局部應(yīng)用替羅非班氯化鈉注射液治療內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者的臨床資料，分析內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者的危險(xiǎn)因素、臨床特點(diǎn)及其預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2020 年1～12 月于海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院住院治療的內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者10 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合內(nèi)囊預(yù)警綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80 歲；家屬及患者簽署介入手術(shù)知情同意書及動(dòng)脈應(yīng)用替羅非班知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能不全者；大血管閉塞患者；血小板減少患者；近3 個(gè)月內(nèi)接受外科手術(shù)或有嚴(yán)重外傷史；合并精神系統(tǒng)疾病、腫瘤患者；孕產(chǎn)婦。本研究經(jīng)海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2021 科研第75 號(hào)）。

1.2 治療

所有患者行血管介入治療，經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管給予8～10ml 的替羅非班氯化鈉注射液[批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165，生產(chǎn)單位：遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司，規(guī)格：100ml:鹽酸替羅非班（按C22H36N2O5S 計(jì)）5mg與氯化鈉0.9g]，術(shù)后持續(xù)給予靜脈內(nèi)泵入6～8ml/h替羅非班，持續(xù)時(shí)間24～72h。術(shù)后24h 復(fù)查顱腦CT，無出血?jiǎng)t加服雙聯(lián)抗血小板藥物，替羅非班和雙聯(lián)抗血小板藥物（阿司匹林腸溶片100mg+氯吡格雷片75mg）重疊治療4～6h。

1.3 觀察指標(biāo)

①血管介入治療后24h 行顱腦CT 掃描確定是否存在顱內(nèi)出血；若患者出現(xiàn)任何的神經(jīng)功能惡化應(yīng)立即復(fù)查顱腦CT，顱內(nèi)出血情況根據(jù)歐洲急性卒中協(xié)作研究分為5 類[7]。②神經(jīng)功能評(píng)分采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)價(jià)：記錄入院時(shí)、動(dòng)脈介入手術(shù)前及動(dòng)脈注入替羅非班24h、48h 和術(shù)后7d 的NIHSS 評(píng)分。③術(shù)后 90d 的改良 Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)分，mRS 評(píng)分0～2 分時(shí)定義為獲得良好預(yù)后。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料

本研究共納入10 例患者，其中男8 例，女2 例，年齡49～79 歲，平均（64.7±10.5）歲，既往均無缺血性卒中、缺血性心臟病、周圍血管病病史，其中高血壓7 例，糖尿病4 例，房顫1 例，高脂血癥4例，高同型半胱氨酸血癥2 例；3 例有飲酒史，4 例有吸煙史。10 例患者中2 例表現(xiàn)為TIA，術(shù)前彌散加權(quán)成像未見新發(fā)梗死病灶，8 例表現(xiàn)為進(jìn)展性卒中，見表1。

表1 患者的人口學(xué)特征、危險(xiǎn)因素、血管情況和結(jié)局

2.2 入院時(shí)及治療前后的NIHSS 評(píng)分變化

從首次出現(xiàn)癥狀至動(dòng)脈局部給藥中位時(shí)間為32h，最短時(shí)間為13h，最長(zhǎng)時(shí)間為84h。其中3例患者給予雙聯(lián)抗血小板藥物（阿司匹林腸溶片100mg+氯吡格雷片75mg）治療，患者仍存在反復(fù)發(fā)作性神經(jīng)功能缺損且癥狀進(jìn)行性加重。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的NIHSS 評(píng)分變化，患者入院時(shí)的中位NIHSS 評(píng)分2.5 分，術(shù)前NIHSS 評(píng)分6 分，術(shù)后24h 的NIHSS評(píng)分6 分、術(shù)后48h 的NIHSS 評(píng)分5 分；術(shù)后7d的NIHSS 評(píng)分5 分。

2.3 患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況和預(yù)后

術(shù)后不良反應(yīng)包括顱腦出血和顱腦CT 提示中線移位。所有患者住院期間無不良反應(yīng)發(fā)生。隨訪中1 例患者失訪，9 例患者90d 的mRS 評(píng)分中位評(píng)分1 分，其中4 例患者完全恢復(fù)未遺留任何后遺癥狀，2 例患者遺留嚴(yán)重后遺癥（mRS 評(píng)分≥3 分）?；颊? 的mRS 評(píng)分3 分，該患者從發(fā)病至血管介入治療共84h，且該患者存在高血壓、糖尿病，伴顱內(nèi)血管狹窄，在聯(lián)合應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療的情況下其神經(jīng)功能缺損癥狀進(jìn)行性加重，后行支架植入+動(dòng)脈局部注射替羅非班治療?；颊?0 的mRS 評(píng)分4 分，該患者從發(fā)病至血管介入治療共32h，且存在心房顫動(dòng)，伴大腦中動(dòng)脈狹窄，在聯(lián)合使用雙聯(lián)抗血小板藥物治療情況下，患者癥狀持續(xù)加重后行機(jī)械取栓+動(dòng)脈注射替羅非班治療。

3 討論

內(nèi)囊預(yù)警綜合征是一種罕見的臨床綜合征，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性刻板樣偏側(cè)運(yùn)動(dòng)功能或感覺功能障礙，不累及皮質(zhì)，普遍認(rèn)為內(nèi)囊預(yù)警綜合征與顱內(nèi)外大動(dòng)脈病變關(guān)聯(lián)不大，而與顱內(nèi)小血管病變有關(guān)[8]。本文回顧性收集10 例內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)多數(shù)為高齡患者，平均年齡65 歲，其中5 例患者不存在顱內(nèi)外血管狹窄。大部分患者合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，并有吸煙和飲酒史。

目前，內(nèi)囊預(yù)警綜合征尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，研究指出口服抗血小板藥物難以阻止患者最終發(fā)生腦梗死，40%～60%的患者在10d 內(nèi)演變?yōu)槟X梗死[9-10]。研究指出重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓有一定療效，可改善神經(jīng)功能缺損，但不能阻止最終發(fā)生腦梗死的結(jié)局[10-11]。研究表明替羅非班是一種短效的、可逆性的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑，可抑制纖維蛋白原與血小板結(jié)合，有效防止血小板聚集和繼發(fā)性血栓形成[12]。多項(xiàng)研究顯示，替羅非班在急性腦梗死患者中的應(yīng)用并不增加不良反應(yīng)，是一種安全的抗血小板聚集藥物[13-16]。本研究采用動(dòng)脈局部注射替羅非班，動(dòng)脈給藥可直接作用于血栓部位，快速溶解血栓并可減少藥物用量和不良反應(yīng)發(fā)生。本研究中無1 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，結(jié)合既往的文獻(xiàn)報(bào)道提示動(dòng)脈局部注射替羅非班是安全的。

如何阻止內(nèi)囊預(yù)警綜合征進(jìn)一步發(fā)展，改善患者的最終結(jié)局是臨床治療急需解決的問題。本研究納入患者存在不同程度的發(fā)作或進(jìn)行性加重?；颊咝g(shù)前NIHSS 評(píng)分較入院時(shí)加重，提示患者神經(jīng)功能缺損癥狀在抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊等治療方案下未得到有效控制。術(shù)后NIHSS 評(píng)分較術(shù)前均有不同程度的改善，雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可見隨著時(shí)間的推移，患者的NIHSS 評(píng)分逐漸降低，提示患者神經(jīng)功能缺損癥狀有一定程度的改善。90d 的mRS評(píng)分結(jié)果顯示，7 例獲得良好結(jié)局。Tang 等[6]研究指出血管介入治療聯(lián)合動(dòng)脈應(yīng)用替羅非班可提高血管再通率，并改善第90 天的mRS 評(píng)分。由此推測(cè)，替羅非班局部應(yīng)用可減輕內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

血管介入治療聯(lián)合動(dòng)脈應(yīng)用替羅非班在急性腦梗死的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。其中替羅非班的用量、患者選擇和手術(shù)時(shí)機(jī)仍是目前爭(zhēng)議的焦點(diǎn)。指南推薦動(dòng)脈注射替羅非班為機(jī)械取栓失敗后的挽救治療手段。對(duì)小動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的缺血性腦卒中，動(dòng)脈取栓、支架置入等方式不能解決血栓負(fù)荷問題。動(dòng)脈局部應(yīng)用替羅非班對(duì)小動(dòng)脈閉塞引起的急性缺血性卒中可能是一種新的可供選擇的治療方案?；诂F(xiàn)有證據(jù)，動(dòng)脈局部應(yīng)用替羅非班治療的時(shí)機(jī)仍存在爭(zhēng)議，但本研究結(jié)果表明患者越早治療，術(shù)后獲益的可能性越大。

綜上所述，內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者動(dòng)脈局部應(yīng)用替羅非班未增加不良反應(yīng)，可一定程度上促進(jìn)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)。