多孔鉭在骨科和口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的研究進(jìn)展

李粵源, 郭小玲, 李思雨, 劉凱楠, 王茜, 王志強(qiáng)

植入物的使用可以追溯到遠(yuǎn)古時(shí)代, 隨著時(shí)代的發(fā)展以及醫(yī)學(xué)理論和技術(shù)的不斷更新進(jìn)步, 現(xiàn)今對(duì)金屬植入材料的研究受到更多關(guān)注。理想的植入材料應(yīng)該無毒、不致癌、無致熱、無過敏且具有良好的生物相容性。植入材料的關(guān)鍵性能包括強(qiáng)度、耐久性和抗疲勞能力[1］。鉭是由瑞典的科學(xué)家和礦物學(xué)家Anders Gustav Ekebereg于1802年在分析鈮鉭礦時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種新元素, 命名為tantulas。鉭（Tantalum）是一種金屬元素, 元素符號(hào)為Ta, 原子序數(shù)為73, 密度為16.68 g/cm3, 熔點(diǎn)為2 980 ℃, 是僅次于鎢、錸的第三個(gè)最難熔的金屬, 因此鉭的化學(xué)性質(zhì)極其穩(wěn)定, 不止具有顯著的耐腐蝕性和耐磨性, 還具有最佳的機(jī)械性能。與目前使用較多的金屬植入材料鈦相比, 鉭展示出更強(qiáng)的促細(xì)胞黏附、增殖能力, 可更快形成細(xì)胞外基質(zhì), 成為骨和牙齒組織工程應(yīng)用的理想候選材料[2-4］, 見表1。近年來, 金屬多孔鉭植入材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要性與日俱增, 因此如何完善以及優(yōu)化多孔鉭的性能將成為未來的研究熱點(diǎn)。

表1 多孔鉭與金屬材料鈦相比的優(yōu)勢

1 多孔鉭的制備

理想的植入材料植入人體需要承受短期和長期生理負(fù)荷, 且具有良好的組織相容性, 多孔鉭金屬可滿足這種臨床需要。最早的多孔鉭金屬由大約99%的鉭和1%的玻璃碳（重量比）組成, 該產(chǎn)品是通過化學(xué)氣相滲透工藝制造, 純鉭金屬沉淀到網(wǎng)狀玻璃質(zhì)碳骨架上, 從而將網(wǎng)狀玻璃質(zhì)碳骨架包裹在鉭中。此材料具有75%～85%的空隙（孔隙體積）[17］, 又稱多孔鉭小梁金屬, 具有與松質(zhì)骨相似的結(jié)構(gòu), 孔徑在300～600 μm, 孔隙率為75%～85%, 其彈性模量（1.3～10 GPa）也與天然皮質(zhì)骨（12～18 GPa）相似。它利于骨生長, 并促進(jìn)成骨, 建立骨結(jié)合和骨整合, 從而顯著提高植入物的初始穩(wěn)定性和骨再生策略的適用性[18-19］?，F(xiàn)今醫(yī)用多孔鉭的制備工藝日新月異, 不止通過化學(xué)氣相滲透工藝制備, 還能通過真空等離子噴涂、選區(qū)激光熔融打印加工等技術(shù)制備。

2 多孔鉭的優(yōu)異性能

2.1 多孔鉭的生物相容性種植體的穩(wěn)定性是實(shí)現(xiàn)和維持骨整合的前提條件, 所以使用的植入材料必須具有良好的生物相容性[20-21］。多孔鉭具有可快速形成的表面氧化層, 此表層可誘導(dǎo)材料在體內(nèi)形成骨狀磷灰石涂層, 并為骨纖維提供優(yōu)異的生長條件, 允許骨組織和軟組織快速附著。多孔鉭植入人體后, 可吸引骨組織和血管組織向多孔鉭孔隙內(nèi)生長[22-23］。有學(xué)者通過多孔鉭培養(yǎng)成骨細(xì)胞, 光學(xué)顯微鏡和掃描電鏡觀察細(xì)胞形態(tài)、黏附和增殖情況, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)多孔鉭材料對(duì)成骨細(xì)胞沒有毒性作用, 成骨細(xì)胞在多孔鉭上培養(yǎng)的第10天, 多孔鉭表面和內(nèi)部孔隙中的細(xì)胞多層生長, 分泌基質(zhì)并完全覆蓋多孔鉭表面, 提示多孔鉭具有出色的生物相容性[24］。

2.2 多孔鉭的抗菌性植入物感染是植入材料使用過程中最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一, 會(huì)造成一系列嚴(yán)重的臨床問題, 感染往往會(huì)導(dǎo)致假體裝置失效, 需要更換植入物[25］, 因此理想的植入材料不僅需要良好的生物相容性, 還需要良好的抗菌性, 開發(fā)具有抑菌潛力的新型植入材料非常必要。但是目前多孔鉭的抗菌機(jī)制還未得到明確, 本身是否具有抗菌性目前仍然存在較大的爭議, 抗菌性能的發(fā)揮多得益于其經(jīng)過表面改性和修飾。有研究運(yùn)用微弧氧化技術(shù)和直流磁控濺射技術(shù)相結(jié)合, 使多孔鉭表面具有抗菌活性, 從而形成模擬骨形態(tài)和具有化學(xué)成分的多孔結(jié)構(gòu)表面, 并沉積鋅納米顆粒, 進(jìn)一步誘導(dǎo)其成骨性能并賦予其抗菌性能[26］。結(jié)果表明與其他材料相比, 多孔鉭黏附細(xì)菌的數(shù)量明顯減少。在體外實(shí)驗(yàn)中, TaCaP-Zn不但具有對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性, 還能減少浮游細(xì)菌及固著細(xì)菌。有學(xué)者開發(fā)了鉭植入物的抗菌涂層, 使用聚羥基烷酸酯作為攜帶活性成分的基質(zhì), 應(yīng)用了浸漬鍍膜技術(shù)成功覆蓋固體鉭片, 還采用新型PHA乳液流動(dòng)工藝, 用于多孔鉭內(nèi)表面的涂覆, 并對(duì)生物聚合物涂層的抗菌性能和生物集成進(jìn)行分析, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)多孔鉭展現(xiàn)出良好的抗菌性能, 表面含有抗生素的PHAS涂層可為多孔鉭表面提供抗菌效果, 保護(hù)植入物免受革蘭陽性和陰性細(xì)菌的侵襲, 通過使用可生物降解的PHA, 產(chǎn)生的藥物輸送系統(tǒng)確保了多孔鉭植入人體后在一段時(shí)間內(nèi)不受細(xì)菌感染[27］。

2.3 多孔鉭的耐腐蝕性鉭在體內(nèi)是相對(duì)惰性的, 具有良好的耐腐蝕性, 與鈦和不銹鋼植入物相比, 鉭在高度酸性環(huán)境中表現(xiàn)出優(yōu)異的耐腐蝕性能, 重量或粗糙度均沒有明顯變化, 因?yàn)榻饘巽g表面鈍化且可形成氧化膜, 該氧化膜可阻礙金屬離子從基體中釋放, 從而防止其對(duì)組織細(xì)胞的不良反應(yīng)。金屬鉭可形成兩種形式的氧化物：五氧化二鉭（Ta2O5）和二氧化鉭（TaO2）[28］, Ta2O5最為穩(wěn)定, 可使鉭金屬植入人體后不發(fā)生其他的化學(xué)反應(yīng), 因此病人手術(shù)后無須行再行二次手術(shù)取出植入物, 可有效地減小手術(shù)創(chuàng)傷, 利于病人康復(fù)。

3 多孔鉭在骨科和口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

3.1 多孔鉭在治療股骨頭壞死方面的應(yīng)用早在20世紀(jì)90年代初, 多孔鉭小梁金屬就首次被引入骨科領(lǐng)域。玻璃碳的多孔支架被涂覆了鉭, 使材料的抗壓強(qiáng)度和彈性模量接近天然周圍骨的抗壓強(qiáng)度和彈性模量, 同時(shí)允許血管新生和骨生長。多孔鉭小梁金屬的硬度與骨骼相似, 在骨科中應(yīng)用時(shí), 可以防止周圍骨骼中的應(yīng)力遮擋。多孔鉭在骨科中的應(yīng)用取得了驚人的成就[29］, 有學(xué)者通過研究60例非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死的病人, 發(fā)現(xiàn)髓核減壓術(shù)聯(lián)合多孔鉭棒的植入能治療非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死, 促進(jìn)壞死區(qū)的血運(yùn)重建, 并能防止關(guān)節(jié)軟骨逐漸塌陷, 且效果比髓芯減壓植骨更好[30］。

3.2 多孔鉭在修復(fù)骨與關(guān)節(jié)缺損方面的應(yīng)用有學(xué)者報(bào)道了1例診斷為慢性炎癥、伴有骨缺損的脛骨假體松動(dòng)和嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥, 通過3D打印的多孔純鉭墊輔助左全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療取得了滿意的效果, 證實(shí)3D打印的多孔鉭假體可用于重建關(guān)節(jié)置換手術(shù)后慢性炎癥病人的脛骨缺損[31］。Panda等[32］通過回顧性研究評(píng)估了79例全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人應(yīng)用多孔鉭小梁金屬錐體修復(fù)骨缺損的效果, 術(shù)后膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度和膝關(guān)節(jié)協(xié)會(huì)評(píng)分均有明顯改善, 初次全膝關(guān)節(jié)置換組效果較好；所有病例均觀察到完整的骨性融合, 研究表明, 多孔鉭小梁金屬錐體是治療全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中嚴(yán)重骨缺損的有效選擇, 具有可預(yù)測的骨整合和良好的長期臨床結(jié)果。多孔鉭還可應(yīng)用于頸椎前路手術(shù)和腰椎融合術(shù), 用于治療退變頸椎間盤和腰椎間盤[33-34］。Ling等[35］發(fā)現(xiàn)初次全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用多孔鉭假體重建髖臼缺損, 可取得滿意的臨床和影像學(xué)結(jié)果, 雖然這項(xiàng)回顧性研究的受試者數(shù)量有限, 需要一項(xiàng)樣本量更大的前瞻性對(duì)照研究, 以進(jìn)一步評(píng)價(jià)鉭充填物在重建初次全髖關(guān)節(jié)髖臼缺損中與其他方法相比的效果。但總體來說, 應(yīng)用多孔鉭假體重建髖臼缺損是成功的。

3.3 多孔鉭在治療骨腫瘤方面的應(yīng)用多孔鉭假體可應(yīng)用于治療髖臼周圍轉(zhuǎn)移瘤, Houdek等[36］通過研究比較Harrington技術(shù)和鉭髖臼假體重建術(shù)治療髖臼周圍轉(zhuǎn)移瘤的療效, 發(fā)現(xiàn)接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的髖臼周圍轉(zhuǎn)移疾病病人中, 與骨水泥Harrington式技術(shù)相比, 利用高孔隙率的鉭髖臼假體和假體成功地為病人提供了更耐用的結(jié)構(gòu)和更少的并發(fā)癥。多孔鉭作為一種新型的骨替代材料具有很高的骨科臨床應(yīng)用潛力。

3.4 在口腔醫(yī)學(xué)的應(yīng)用口腔疾病在世界各地廣泛流行, 部分口腔疾病可能導(dǎo)致牙齒脫落, 牙科植入物現(xiàn)在能夠恢復(fù)無牙病人的部分功能。在牙科植入物選擇中, 多孔鉭因其優(yōu)良的生物相容性、機(jī)械和防腐性能入選牙科植入物[37］。除此之外, 多孔鉭還可應(yīng)用于頜骨的缺損修復(fù), 鐘建鑫等[38］通過構(gòu)建頜骨骨缺損模型, 分別應(yīng)用多孔鉭顆粒和Bio-oss骨粉分別填充填比格犬下頜右側(cè)骨缺損和比格犬左側(cè)下頜骨缺損, 3個(gè)月后通過X線片以及甲苯胺藍(lán)組織染色表現(xiàn)證實(shí)了孔鉭顆粒具有良好的誘導(dǎo)成骨能力, 其修復(fù)頜骨骨缺損效果要優(yōu)于Bio-oss骨粉的效果, 雖然在本次實(shí)驗(yàn)研究中缺少樣本以及空白對(duì)照組, 但是為將來多孔鉭應(yīng)用于下頜缺損的研究奠定了基礎(chǔ)。對(duì)于患有骨質(zhì)疏松癥、糖尿病等疾病導(dǎo)致機(jī)體組織愈合不良的病人而言, 通過以多孔鉭為基礎(chǔ)的種植牙可顯著提高病人的組織愈合率, 最近有研究表明, 多孔鉭骨小梁種植體可能更有利于骨質(zhì)疏松病人種植修復(fù)后的二期穩(wěn)定性[39-41］。多孔鉭比鈦更能增強(qiáng)成骨活性, 細(xì)胞毒性更小。這些特性促進(jìn)了骨的快速生長, 形成了一種獨(dú)特的骨-種植體界面模式“骨結(jié)合”, 這將增強(qiáng)牙種植體在骨組織中的功能和穩(wěn)定性, 多孔鉭在改善牙種植體的臨床性能方面具有廣闊的應(yīng)用前景[42-44］。劉洪臣教授[45］還提出了一種人工種植牙全身給藥系統(tǒng)的新理念, 多孔鉭人工種植牙有望通過機(jī)體的骨組織吸收并到達(dá)全身, 為臨床提供新的給藥途徑。

4 總結(jié)與展望

多孔鉭作為植入材料在現(xiàn)階段的關(guān)注度已經(jīng)越來越高, 因其優(yōu)越的生物相容性將會(huì)廣泛用于臨床種植, 與傳統(tǒng)的種植體鈦相比之下, 多孔鉭穩(wěn)定性更好。然而良好的植入物整合并不能解決感染和相關(guān)的發(fā)病率問題, 因此如何更好地提高多孔鉭的生物相容性以及表面修飾技術(shù)并且獲得更高的抗菌性能將會(huì)是未來研究的大方向, 更好地實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用的功能化。多孔鉭植入材料現(xiàn)還處于迅速發(fā)展的階段, 目前的研究多局限于中短期的療效, 對(duì)于長期療效還需進(jìn)一步研究, 需要長期的實(shí)驗(yàn)和臨床評(píng)估來認(rèn)證。雖然多孔鉭在修復(fù)骨缺損方面優(yōu)勢獨(dú)特, 但是造價(jià)非常昂貴, 仍然需要進(jìn)一步突破材料制備工藝, 開發(fā)性能優(yōu)異以及成本低的醫(yī)用多孔鉭材料。隨著醫(yī)學(xué)和材料科學(xué)理論的進(jìn)步和科技的創(chuàng)新, 制造工藝的發(fā)展日趨成熟, 多孔鉭的應(yīng)用必定會(huì)更加廣泛, 造福更多的病人。