三苯雙脒治療華支睪吸蟲(chóng)病的效果觀察

黃星炯，黃顯澤，班貢生，陸麗艷，梁美群，林世保

南寧市武鳴區(qū)疾病預(yù)防控制中心，廣西 南寧 530199

華支睪吸蟲(chóng)病是我國(guó)重要的食源性寄生蟲(chóng)病之一。2005年第二次全國(guó)人體寄生蟲(chóng)病分布調(diào)查推算我國(guó)華支睪吸蟲(chóng)感染人數(shù)達(dá)1249萬(wàn)[1]。經(jīng)過(guò)多年的防治，華支睪吸蟲(chóng)感染率大幅度降低，2015年第三次全國(guó)人體寄生蟲(chóng)病現(xiàn)狀調(diào)查顯示華支睪吸蟲(chóng)加權(quán)感染率為0.47%，推算全國(guó)感染人數(shù)約為598萬(wàn)[2]。吡喹酮和阿苯達(dá)唑是抗華支睪吸蟲(chóng)的主要藥物，但目前尚缺乏規(guī)范統(tǒng)一的用藥方案，各地在用藥總劑量、劑次和療程上都有差異，而且吡喹酮用藥劑量較大，不良反應(yīng)多；阿苯達(dá)唑治療療程長(zhǎng)，用藥依從性較差[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，三苯雙脒具有較好的抗華支睪吸蟲(chóng)效果[4-5]。因此，為進(jìn)一步探討三苯雙脒抗華支睪吸蟲(chóng)療效，武鳴區(qū)疾控中心寄生蟲(chóng)防治門(mén)診開(kāi)展了三苯雙脒和吡喹酮抗華支睪吸蟲(chóng)的療效觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 以2020年8月—2022年8月南寧市武鳴區(qū)疾病預(yù)防控制中心寄生蟲(chóng)防治門(mén)診確診華支睪吸蟲(chóng)感染并經(jīng)臨床醫(yī)師評(píng)估適合門(mén)診治療的就診者為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心腦血管疾病或肝腎功能異常者。所有研究對(duì)象均愿意并遵照醫(yī)囑服藥、定期復(fù)診復(fù)檢。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷及分組 采集觀察對(duì)象的新鮮糞便1份（30～50 g），一糞三檢。先采用醚醛沉淀法鏡檢，查找華支睪吸蟲(chóng)蟲(chóng)卵，查到蟲(chóng)卵者即診斷為華支睪吸蟲(chóng)感染。其余糞樣采用改良加藤厚涂片法（一糞二檢），根據(jù)每克糞便蟲(chóng)卵數(shù)（EPG）判定感染度。EPG 1～999為輕度感染，EPG 1000～9999為中度感染，EPG≥10000為重度感染。

根據(jù)感染度不同，采用分層隨機(jī)抽樣，將研究對(duì)象分為三苯雙脒治療試驗(yàn)組和吡喹酮治療對(duì)照組，其中三苯雙脒試驗(yàn)組分A、B、C三組：A組使用400 mg單劑次頓服；B組使用2劑次隔周頓服，2次服藥相隔7天，每劑次400 mg；C組使用3劑次連日頓服，每天1劑，連服3天，每劑次400 mg，均為夜間臨睡前服用。吡喹酮治療對(duì)照組（D組）使用吡喹酮治療，每日3次，800 mg/次，連服3日，同時(shí)服用消炎利膽片、護(hù)肝片、維生素B6片等輔助藥物。治療一個(gè)月后復(fù)診復(fù)檢，觀察治療前后蟲(chóng)卵變化及藥物不良反應(yīng)，評(píng)定治療效果。

1.2.2 藥品來(lái)源 三苯雙脒腸溶片由山東新華制藥股份有限公司提供（規(guī)格：200 mg腸溶片劑；批號(hào)：2003098、2011189）。吡喹酮片由沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司提供（規(guī)格：200 mg片劑；批號(hào)：1901021、L2120011）。

1.2.3 療效判定及藥物不良反應(yīng) 接受藥物治療1個(gè)月后，再次采集糞便，并采用醚醛沉淀法鏡檢和改良加藤厚涂片法進(jìn)行定性和定量復(fù)查，計(jì)算陰轉(zhuǎn)率，對(duì)未轉(zhuǎn)陰的患者計(jì)算蟲(chóng)卵減少率，評(píng)定治療效果。蟲(chóng)卵陰轉(zhuǎn)率=（治療后蟲(chóng)卵陰性人數(shù)/治療人數(shù)）×100%；蟲(chóng)卵減少率=［（治療前蟲(chóng)卵數(shù)-治療后蟲(chóng)卵數(shù)）/治療前蟲(chóng)卵數(shù)］×100%。在服藥期間及復(fù)診時(shí)，醫(yī)務(wù)人員負(fù)責(zé)治療對(duì)象的隨訪，記錄出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)及持續(xù)時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 2010錄入并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，使用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。觀察對(duì)象年齡采用±s表示，采用方差分析進(jìn)行比較；蟲(chóng)卵數(shù)采用幾何均數(shù)表示，采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)進(jìn)行比較；不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間的比較采用t檢驗(yàn)；率的比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

1.4 倫理學(xué)聲明 本研究經(jīng)南寧市武鳴區(qū)疾病預(yù)防控制中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審議并同意實(shí)施（WMJKYXLL2020-001），所有受試者均知情同意。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 接受藥物治療并按時(shí)復(fù)診復(fù)查者248例，三苯雙脒試驗(yàn)組149例，其中A組45例，B組51例，C組53例；吡喹酮對(duì)照組（D組）99例。各組性別及年齡分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.576，F(xiàn)=1.605，P均>0.05）。各組的輕度、中度感染者在治療前平均EPG差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=6.551、6.929，P均>0.05），見(jiàn)表1。

表1 藥物治療前各組基本情況Table 1 Basic information of each group before drug treatment

2.2 療效

2.2.1 蟲(chóng)卵陰轉(zhuǎn)情況 三苯雙脒試驗(yàn)組總陰轉(zhuǎn)率91.28%（136/149），其中A、B、C組陰轉(zhuǎn)率分別為86.67%（39/45）、94.12%（48/51）和92.45%（49/53）；吡喹酮對(duì)照組陰轉(zhuǎn)率97.98%（97/99）。各組總陰轉(zhuǎn)率、輕度感染者陰轉(zhuǎn)率、中度感染者陰轉(zhuǎn)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.146、6.591、2.318，P均>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 藥物治療后各組蟲(chóng)卵陰轉(zhuǎn)情況Table 2 Negative conversion of eggs in each group after drug treatment

2.2.2 蟲(chóng)卵減少情況 輕度感染患者三苯雙脒A、B、C試驗(yàn)組蟲(chóng)卵減少率分別為79.27%、88.47%和82.11%，吡喹酮對(duì)照組為87.91%；中度感染患者三苯雙脒各組蟲(chóng)卵減少率分別為78.86%、97.43%和98.65%，吡喹酮對(duì)照組為99.15%。見(jiàn)表3。

表3 藥物治療后各組蟲(chóng)卵減少情況Table 3 Reduction of eggs in each group after drug treatment

2.3 藥物不良反應(yīng) 三苯雙脒試驗(yàn)組總不良反應(yīng)發(fā)生率為5.37%（8/149），其中A組為2.22%（1/45），B組為5.88%（3/51），C組為7.55%（4/53）；吡喹酮對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.13%（13/99），兩種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.624，P<0.05）。三苯雙脒不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、胸悶、心悸、乏力等癥狀，以頭暈、頭痛為主，癥狀較輕，無(wú)需特殊處理。吡喹酮組不良反應(yīng)主要有頭暈、頭痛、眩暈、困倦乏力等神經(jīng)肌肉反應(yīng)，以及惡心、嘔吐、腹痛等胃腸反應(yīng)，需要對(duì)癥處理。三苯雙脒試驗(yàn)組總不良反應(yīng)平均持續(xù)時(shí)間為3.9 h，其中A組為4.5 h，B組為4.3 h，C組為3.5 h，吡喹酮對(duì)照組不良反應(yīng)平均持續(xù)時(shí)間50.9 h，兩種藥物的不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.423，P=0.000）。

3 討論

三苯雙脒是我國(guó)研制的氨基苯脒類(lèi)藥物，主要應(yīng)用于抗腸道線蟲(chóng)治療[6-9]。肖樹(shù)華等[10]報(bào)道三苯雙脒治療感染華支睪吸蟲(chóng)的大鼠，觀察發(fā)現(xiàn)三苯雙脒抗華支睪吸蟲(chóng)療效優(yōu)于吡喹酮。徐莉莉等[4]報(bào)道三苯雙脒400 mg頓服組蟲(chóng)卵陰轉(zhuǎn)率50.0%。蔣智華等[5]臨床觀察發(fā)現(xiàn)三苯雙脒200 mg/次bid連服3日組和400 mg/次bid連服3日組蟲(chóng)卵陰轉(zhuǎn)率分別為68.42%和75.00%。Xu等[11]報(bào)道頓服三苯雙脒（400 mg，1劑次）與服用吡喹酮（75 mg/kg，分4劑次2日用），在腸道線蟲(chóng)和華支睪吸蟲(chóng)混合感染患者的蟲(chóng)卵陰轉(zhuǎn)率和減少率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明三苯雙脒具有和吡喹酮相似的抗華支睪吸蟲(chóng)療效。吡喹酮是WHO推薦治療華支睪吸蟲(chóng)病的標(biāo)準(zhǔn)藥物，也是我國(guó)治療華支睪吸蟲(chóng)病的經(jīng)典藥物。吡喹酮的用藥方案各地未統(tǒng)一，以總劑量100～180 mg/kg，日服3次，連服3日的給藥方案居多，蟲(chóng)卵陰轉(zhuǎn)率為92.0%～95.0%[3,12]。既往臨床觀察發(fā)現(xiàn)，吡喹酮800 mg/次tid連服3日治療華支睪吸蟲(chóng)病效果較好，總陰轉(zhuǎn)率為97.53%[13]，因此本研究以該給藥方案和劑量為對(duì)照組。

本研究發(fā)現(xiàn)，三苯雙脒每劑次400 mg單劑次頓服、2劑次隔周頓服、3劑次連續(xù)頓服3日試驗(yàn)和吡喹酮對(duì)照組的蟲(chóng)卵陰轉(zhuǎn)率分別為86.67%、94.12%、92.45%和97.98%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示三苯雙脒具有較好的抗華支睪吸蟲(chóng)效果，其陰轉(zhuǎn)率高于徐莉莉等[4]和蔣智華等[5]的臨床觀察報(bào)道。薛劍等[14]報(bào)道低劑量三苯雙脒和大劑量吡喹酮驅(qū)蟲(chóng)效果近似，且三苯雙脒的療程可由3日縮減為2日。肖樹(shù)華等[9]報(bào)道三苯雙脒對(duì)7日和14日華支睪吸蟲(chóng)童蟲(chóng)有較好殺滅作用。2劑次隔周用藥時(shí)蟲(chóng)卵陰轉(zhuǎn)率較高，可能由于門(mén)診就診的華支睪吸蟲(chóng)感染者就診時(shí)體內(nèi)存在不同時(shí)期的童蟲(chóng)，隔周再次用藥殺滅較徹底。姜斌等[15]報(bào)道三苯雙脒抗華支睪吸蟲(chóng)的有效成分是對(duì)-（1-二甲氨基乙亞氨基）苯胺（簡(jiǎn)稱氨脒），殺蟲(chóng)效果主要取決于膽汁中氨脒的有效濃度，且滯留時(shí)間越長(zhǎng)效果會(huì)更好，因此，選擇夜間睡前服藥，可延長(zhǎng)藥物滯留膽汁時(shí)間，提高殺蟲(chóng)效果。

本研究中三苯雙脒治療的不良反應(yīng)以頭暈、頭痛為主，也有胸悶、心悸等癥狀，均未經(jīng)特殊處理，癥狀自行消除。三苯雙脒試驗(yàn)組總不良反應(yīng)發(fā)生率5.37%，與張劍輝等[8]報(bào)道的三苯雙脒抗腸道線蟲(chóng)不良反應(yīng)發(fā)生率接近。吡喹酮組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.13%，與黃星炯等[16]報(bào)道的吡喹酮治療2241例門(mén)診華支睪吸蟲(chóng)病患者時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率9.15%接近，低于黎團(tuán)等[17]和馮強(qiáng)等[18]報(bào)道的吡喹酮藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（65.10%、34.25%）。這可能與吡喹酮組在抗蟲(chóng)治療的同時(shí)服用了護(hù)肝、促膽汁、止嘔等藥品有關(guān)。三苯雙脒試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于吡喹酮組，且不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短。

綜上，三苯雙脒用藥劑量較小，劑次少，療程短，患者服藥依從性好，可常規(guī)用于臨床華支睪吸蟲(chóng)感染的治療，值得推廣應(yīng)用。但因本次研究對(duì)象人數(shù)較少，對(duì)不同用藥方式的療效和不良反應(yīng)的比較還需進(jìn)一步擴(kuò)大臨床研究數(shù)據(jù)。由于本次觀察的患者主要為輕度感染者，中度感染者病例較少，三苯雙脒對(duì)中度和重度感染患者的治療效果有待進(jìn)一步研究。

志謝本研究得到廣西疾病預(yù)防控制中心寄生蟲(chóng)病預(yù)防控制所蔣智華主任醫(yī)師的指導(dǎo)和幫助

利益沖突聲明全部作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明黃星炯負(fù)責(zé)項(xiàng)目設(shè)計(jì)、實(shí)施及論文撰寫(xiě)；黃顯澤協(xié)助項(xiàng)目設(shè)計(jì)及論文修改；班貢生負(fù)責(zé)項(xiàng)目管理與數(shù)據(jù)收集；陸麗艷、梁美群參與項(xiàng)目實(shí)施；林世保協(xié)助項(xiàng)目管理