口服腸溶制劑在獸藥領域中的應用前景

田 凱，趙寶凱，閆 琰*

(沈陽偉嘉生物技術有限公司.遼寧 沈陽 110020)

腸溶制劑在人用藥物中早已普遍應用，腸溶制劑系指在規(guī)定的時間內(nèi)在胃中不釋放或是幾乎不釋放藥物，而進入腸中，在腸的某部位能大部分或全部釋放藥物的制劑，屬于遲釋制劑的一種[2]，可以防止藥物在胃內(nèi)分解失效，避免對胃的刺激[3]。目前腸溶微丸、腸溶微囊制劑已成為獸藥領域中的熱門研究劑型，具有適口性好、對胃粘膜刺激性小、穩(wěn)定性好、口服生物利用度高等優(yōu)點。綜上，本文綜述了腸溶制劑的特點，以及獸用腸溶制劑的藥物開發(fā)要求，并總結(jié)了近幾年國內(nèi)外獸用腸溶制劑研究現(xiàn)狀，以期為獸用藥物腸溶制劑的研發(fā)提供新的思路，為獸用口服制劑的開發(fā)提供新的制劑技術。

1 微丸、微囊的制劑特點

微丸(pellets)是指直徑約為0.5～1.0 mm 之間，不超過2.5 mm的球形或類球形口服劑型，廣義上的微丸包括小型滴丸、微囊、微球、納米囊、納米球等具有骨架結(jié)構或膜包衣結(jié)構的球形顆粒[4]。做為藥物的載體，微丸可壓制成片劑或填充膠囊，也可將藥物制成速釋、緩釋或控釋的微丸制劑[5]。緩控釋微丸一般是指骨架型微丸、膜控型微丸及骨架與膜控雜化型微丸。骨架與膜控雜化型微丸較為常用，根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇合適的骨架材料(親水凝膠、水不溶性高分子聚合物等)制備，在骨架型微丸基礎上選擇合適的衣膜材料(胃溶型、腸溶型、緩控釋包衣材料)包衣，調(diào)節(jié)藥物的釋放速度[6]。擠出滾圓-流化床包衣法目前在實際生產(chǎn)中應用最廣泛的制備方法之一，工藝較成熟，制備效率高[7]。

微囊(Microcapsules)，是指使用天然或合成的高分子材料作為囊殼材料，將藥物(固體、液體)或者活性物質(zhì)作為囊核材料包裹成為直徑在1～1000 μm之間的微小殼核結(jié)構[8-9]；也可以將藥物溶解或分散在囊殼材料中，即制成微球(Microspheres)，微囊和微球都被稱為微粒(Microspheres)。微囊的囊心物除主藥外，可以加穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋藥速度的阻滯劑或加速劑等。囊材按照溶解性能分為：水溶性囊材，如明膠、羧甲基纖維素鈉等；非水溶性囊材，如乙基纖維素、硬脂酸等；腸溶性囊材，如丙烯酸樹脂類、蟲膠等。結(jié)合藥物性質(zhì)、囊材性質(zhì)及要求載藥微囊的粒度及釋藥性能等，微囊制備方法也不同，一般噴霧干燥法、溶劑蒸發(fā)法較為常用。

微丸、微囊有著許多其他口服制劑無法相比的藥效學優(yōu)點：(1)屏蔽藥物的氣味，增加適口性；(2)增強藥物穩(wěn)定性，易于貯藏、運輸及使用；(3)減少復方藥物配伍變化；(4)可采用不同的工藝及高分子材料制成速釋或緩控釋制劑；(5)微丸、微囊的粒徑小，口服后能均勻地分散于胃腸道內(nèi)，藥物分布面積增大，利于提高生物利用度，降低藥物的粘膜損傷；(6)在胃腸道的傳輸受食物輸送節(jié)律、胃排空等的影響較低，且釋藥均勻，可降低畜禽個體間生物利用度的差異；(7)微丸、微囊個體的缺陷對制劑的整體釋放效果不會造成影響；(8)通過調(diào)整微囊、微丸制劑的工藝技術，可制備靶向制劑，改善治療效果，降低毒副作用[10、18]。

微丸與微囊二者的不同點:(1)粒徑不同，微丸粒徑0.5～1.0 mm 之間，一般不超過2.5 mm；微囊粒徑1～1000 μm，通常為5～200 μm；(2)制備工藝不同，從藥物自身性質(zhì)及使用特點上，微丸并不是必須將藥物完全包裹在輔料材料中，其中包括一類將藥物均勻分散在骨架材料中的骨架型微丸；也可以對骨架型微丸進行包衣。微囊的制備工藝就是利用囊膜材料將藥物(固態(tài)或液態(tài))作囊心物直接包裹制備而成為藥庫型微小膠囊。(3)微丸載藥范圍很寬，可根據(jù)需要使其載藥量達1%～95%以上，藥物可選擇性強，多為難溶性固體藥物；微囊的囊心藥物最好是球形或者由規(guī)則的立方體、柱狀體組成的光滑晶體，不僅較易得到滿意的包囊效果，還可以將液態(tài)藥物固態(tài)化利于應用與貯存。

微丸、微囊制劑具有良好的溶解分散、緩釋、抗外界干擾等性能，口服后對腸道刺激較小，可減少藥物的突釋效應，提高用藥安全性及生物利用度。近年來微丸、微囊制劑技術在獸用藥物方面應用越來越多，例如替米考星、泰萬菌素、恩諾沙星、泰妙菌素等味道比較苦澀且難溶性的藥物，通過腸溶高分子材料包被，將其制成腸溶微丸、腸溶微囊，其可均勻分散在水中，形成懸浮液，極大地滿足了獸藥臨床飲水給藥需求。

2 腸溶包衣技術簡介

2.1 腸溶包衣原理及制劑類型 包衣(coating)是藥劑學中最常用的技術之一，腸溶包衣技術是使用特殊的制劑設備將性質(zhì)穩(wěn)定的高分子聚合物材料均勻的涂覆于口服藥物(藥物可以是粉末、顆粒、小丸或片劑等)的表面，其干燥后即成為藥物表面的一層或者多層不同薄厚的保護層，且包衣膜是一類具有耐胃酸，進入腸道后能夠迅速崩解并釋放藥物的高分子材料。

腸溶制劑包括腸溶片、腸溶膠囊和腸溶顆粒三種。腸溶片、腸溶膠囊均是人用藥中較為常見的包衣制劑。而腸溶顆粒首先是將藥物制成顆粒或微丸、微囊，在進行包腸溶衣，包衣后的藥物可以直接使用，也可以灌裝到普通膠囊中服用[11]。

（1）水損害。水損害是坑槽產(chǎn)生的根本原因。當瀝青路面路表水不能及時排出，則可能沿孔隙或裂縫下滲到路面結(jié)構中，結(jié)構層中的水分會影響瀝青的裹附與黏結(jié)效果，使得瀝青與集料間的黏附性明顯下降[2]。同時在行車荷載的作用下，使得結(jié)構層中滯留的水產(chǎn)生動水壓力，沖刷集料表面的瀝青，導致集料松動并被帶離路面結(jié)構，最終形成坑槽病害。

2.2 常用的腸溶包衣材料 近幾十年來，國內(nèi)外已推出了 100 種以上的腸溶材料，并很好地應用于藥物包衣，腸溶微丸包衣即是這種工藝技術應用的主要制劑類型[12]。腸溶材料是一類帶有羧基的聚合物，主要包括動植物膠、纖維素類和酯類。目前我國腸溶包衣主要以聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯(PVAP)和丙烯酸樹脂類為主，其具有成膜性能好，抗胃酸能力強，腸溶性能可靠，包衣操作容易實施等優(yōu)點而應用較多。常杰等[13]目前已確定了腸溶包衣材料甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的最佳制備工藝，制備得到的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯水分散體各種性能均符合USP40-NF35要求，且安全無毒，成膜性好，不被機體吸收，通過稀釋即可用于藥物的包衣，接近進口產(chǎn)品，但性價比高，能滿足國內(nèi)腸溶包衣制劑的生產(chǎn)需求。

3 獸用腸溶制劑的開發(fā)特點

開發(fā)獸用腸溶制劑，是根據(jù)藥物性質(zhì)、使用方式及藥物作用機制決定的，進行腸溶包衣的藥物一般有以下幾類：(1)針對氣味大且味苦、易飛散、影響適口性的藥物，如替米考星；(2)針對性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物，如恩諾沙星見光易分解；(3)遇胃液易分解的藥物，如泰萬菌素在 pH<4 時易產(chǎn)生水解；(4)易受環(huán)境的p H值、Fe2+、Mg2+等多價金屬離子、飼料蛋白質(zhì)等影響的藥物，如以上因素可影響多西環(huán)素的抗菌效價；(5)作用于腸道的驅(qū)蟲藥，如阿苯達唑，通過在腸道內(nèi)緩慢釋放，減少給藥劑量，使藥物毒性降低；(6)一些中藥單體成分或中藥提取物，穩(wěn)定性差或水溶性差。

獸用腸溶制劑由于口服給藥的獨特形式，腸溶片劑及膠囊劑在動物口腔中容易被咀嚼破壞，因而畜禽用腸溶制劑適合以粒徑更小的微丸、微囊的形式進行腸溶包衣，在給藥時方便混飲或混飼。混飲，一般要求藥物可以完全溶于水，或者經(jīng)水稀釋后可均勻分散于水中，并保持穩(wěn)定的懸浮狀態(tài)；混飼，即作為預混劑與飼料混合飼喂，藥物直徑一般低于1 mm，在與飼料混合進入動物口腔后，藥物一般不會被咀嚼破壞，可以直接經(jīng)過口腔吞咽進入胃部。這種微丸、微囊形式的腸溶制劑不僅起到了靶向釋放的目的，還有效改善了藥物的適口性，增加藥物穩(wěn)定性，在寵物用腸溶制劑中，可以選擇片劑及膠囊劑給藥形式[11]。

4 獸用腸溶制劑的開發(fā)現(xiàn)狀

目前對于獸用腸溶制劑，國外內(nèi)學者針對不同類型的藥物開展了很多研究。其中針對獸用抗菌藥物的研究較多，對中藥腸溶制劑的研究逐步拓寬，但獸用中藥腸溶制劑研究卻很少。

4.1 腸溶制劑在獸用化藥制劑中的研究 韓萌萌等[14]，利用多功能滾圓機、流化床對制備的替米考星微丸進行包衣，制成腸溶微丸，并進行體外溶出實驗，結(jié)果顯示在模擬腸液中藥物溶出量明顯增加，可達到腸溶釋放的效果，以增加藥物的吸收。

羅莉[15]將動物專用抗生素延胡索酸泰妙菌素制備成腸溶微囊，并在家兔體內(nèi)進行藥代動力學試驗，結(jié)果顯示原藥組的Tmax為4 h，微囊組的Tmax為12 h，說明微囊組具有緩釋、長時間維持藥效的特點。通過對比兩組藥時曲線下面積，延胡索酸泰妙菌素微囊化后的生物利用度明顯提高，比原藥組提高61.6%。

符華林[16]以丙烯酸樹脂Ⅱ為囊材，通過液中干燥法制備出地克珠利腸溶微囊，平均載藥量為26.57%，平均包封率高達87.42%，避免了藥物與光的直接接觸，體外溶出結(jié)果符合腸溶制劑要求，可實現(xiàn)藥物的腸靶向釋放。舒剛等[17]制備地克珠利腸溶微囊，并進行家兔體內(nèi)的藥代動力學研究，結(jié)果顯示地克珠利微囊達峰時間明顯延長，達峰濃度升高，且體內(nèi)平均滯留時間明顯延長，說明了地克珠利制成微囊后具有一定的緩釋和長效作用，生物利用度明顯提高。

張海浪[18]以羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯為包衣，將多西環(huán)素制備成多西環(huán)素腸溶微丸，采用單劑量交叉給藥的方式在豬身上進行自制多西環(huán)素腸溶微丸與某進口制劑的生物等效性研究。結(jié)果試驗制劑與參比制劑的主要藥動學參數(shù)(Tmax、Cmax、AUC0-∞)之間統(tǒng)計學上無顯著差異，雙單側(cè)檢驗和置信區(qū)間分析表明兩種制劑生物等效。

姬竹玲[19]將動物專用抗生素泰萬菌素使用擠出滾圓法制備成腸溶微丸，經(jīng)體外溶出試驗證明符合《中國獸藥典》腸溶型標準。張戰(zhàn)偉[20]采用濕法制粒，采用丙烯酸樹脂作為腸溶包衣材料，利用噴霧包衣工藝制備恩諾沙星腸溶微粒，進行體外釋放試驗，結(jié)果在人工胃液中幾乎不溶，而在人工腸液中釋放達到 70% 以上。Yajima等[21]選擇單硬脂酸甘油酯和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(ANCE)作為包衣成分，采用噴霧凝固技術制備克拉霉素包衣顆粒，顯著改善了克拉霉素的適口性。

Amir Maghrabia[22]等研究采用殼聚糖與蟲膠離子凝膠化方法，制備頭孢曲松鈉殼聚糖載藥微囊，優(yōu)化后頭孢曲松鈉微囊平均粒徑為 258 nm，藥物包封率為 83%，在 pH 7.4 的體外藥物釋放曲線呈現(xiàn)了雙相構型，初始爆發(fā)釋放 1 小時，然后在 Higuchi 模型和Non Fickian 擴散動力學模型下持續(xù)釋放超過 15 小時。灌入腸溶明膠膠囊后進行兔藥代動力學研究，結(jié)果顯示頭孢曲松鈉的絕對生物利用度為92%,明顯高于頭孢曲松鈉腸溶片劑的80%。

成熟的腸溶包衣技術帶動了獸藥領域新制劑的研發(fā)和應用，由天津瑞普、湖北龍翔藥業(yè)申報國家四類新獸藥“替米考星腸溶顆粒”，領先實現(xiàn)了國內(nèi)外獸用腸溶制劑的開發(fā)及規(guī)模化生產(chǎn)。資料顯示，替米考星腸溶顆粒在靶動物豬體內(nèi)生物利用度結(jié)果 AUC(0-t) 及 Cmax 分別為替米考星預混劑的 1.41 和 2.23 倍，表明替米考星腸溶顆粒制劑可顯著增加藥物生物利用度。此外，針對肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌感染的聚丙酸樹脂包衣的阿奇霉素納米混飲劑也有報道[23]，該技術將有助于獸藥難溶性藥物混飲劑型的開發(fā)。

4.2 腸溶制劑在中藥制劑中的研究 隨著中藥的廣泛應用，一些中草藥的單體成分苦味極大、水溶性差或性質(zhì)不穩(wěn)定，將這些有效成分提取純化后制?；驂浩?，再利用包衣技術提高其適口性，有助于中草藥在獸藥領域的應用和發(fā)展。例如苦參中單體成分氧化苦參堿味極苦、口感差、對胃有刺激性，而采用擠出滾圓-底噴流化床包衣法法制備氧化苦參堿緩釋腸溶微丸，可有效掩蓋其苦味、避免與胃酸反應、增加腸道吸收，體外溶出試驗顯示其在人工腸液中7 h累積釋藥達到94.23%[24]。張永強[25]等設計了一種苦參堿結(jié)腸靶向微丸，巧妙運用尤特奇 EPO 和 L30D-55 組合包衣，實現(xiàn)了潰瘍性結(jié)腸炎緩解期和急性期均可治療的目的，不僅掩蓋了苦味還提高了治療效果。

陸仕華等[26]以聚丙烯酸樹脂Ⅱ為囊材，采用溶劑-非溶劑法制備三七總皂苷腸溶微囊，通過考察其體外釋放，結(jié)果顯示三七總皂苷腸溶微囊抗酸性較好，具備較理想的腸溶特征，使藥物的吸收利用更加充分。有研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷在植物中的原本存在形式是黃芩苷鎂鹽，其抑菌效果優(yōu)于黃芩苷，但酸性環(huán)境會破壞黃芩苷鎂鹽形式，為避免胃酸影響，邢文改[27]制備了黃芩苷鎂鹽腸溶顆粒，增加了其在小腸段的吸收，提高藥效。

同時，也可將中草藥經(jīng)提取濃縮干燥后制成提取物，再將提取物制成腸溶制劑。崔亞男等將白芍飲片提取濃縮制備提取物，在以相凝聚法將提取物制備成微囊，體外釋放試驗顯示腸溶效果理想，在模擬胃液中2 h內(nèi)釋放量低于10%，在模擬腸液中45 min釋放量即超過70%[28]。有研究將中藥雪膽進行提取后，制成提取物粉末，用擠出滾圓法制備雪膽腸溶微丸丸芯，并以聚丙烯酸樹脂Ⅲ為包衣材料，通過流化床包衣工藝對丸芯進行包衣，體外釋放試驗顯示人工胃液中 2 h內(nèi)的累積釋放不超過 10%，在人工腸液 9 h 的累積釋放達到75.54%，符合腸溶制劑要求，增加了提取物的穩(wěn)定性，提高藥效[29]。

5 獸用腸溶制劑與其他獸用制劑的對比

獸用腸溶制劑與其他獸用口服制劑(預混劑、可溶性粉、片劑)相比有著本質(zhì)的區(qū)別，其他獸用制劑由于工藝限制，往往只能完全符合國家質(zhì)量標準，在臨床使用及療效上已經(jīng)遠遠不能滿足現(xiàn)在的集約化養(yǎng)殖需求。

表1 普通制劑與腸溶制劑的區(qū)別Tab 1 The difference of normal preparations and enteric preparations

6 總結(jié)與展望

為適應現(xiàn)代畜牧業(yè)集約化養(yǎng)殖的現(xiàn)狀，口服給藥仍然是首選的和占主導地位的臨床給藥方式。在新型給藥系統(tǒng)高速發(fā)展的今天，口服腸溶制劑已然發(fā)展成為獸藥口服制劑領域中的一種新型制劑。本文中例舉的腸溶制劑研究文獻，大部分都是抗生素類藥物，根據(jù)藥物性質(zhì)將其開發(fā)成腸溶微丸、微囊制劑，并在組方篩選、工藝優(yōu)化、制劑穩(wěn)定性及產(chǎn)品的體外釋放度上進行了大量研究，較少進行制劑的臨床藥代動力學及臨床藥效的評價。針對口服腸溶制劑進入動物機體內(nèi)是否可以提高生物利用度，提高療效，仍需要制劑工作者做進一步臨床研究，以期能提高抗菌藥物制劑工藝水平和藥物質(zhì)量，達到抗菌藥物減量增效的目的。

此外，中藥腸溶微丸、微囊制劑的研究正在逐步加深，然而中藥藥效成分的多元性和多樣性決定了中藥腸溶制劑工藝設計的復雜性及體內(nèi)外研究的局限性，因此制劑研究中應結(jié)合中藥提取物或中藥單體成分的自身特性，以解決藥物穩(wěn)定性及提高藥效為制劑研究思路進行處方工藝設計，從而可以有效改善原劑型(如口服液)的不足、提高藥物穩(wěn)定性、改善藥物釋放行為、提高生物利用度，及降低不良反應；并選擇適宜的體內(nèi)外評價方法，對腸溶制劑的質(zhì)量、療效進行全方面的評價，以期獲得更為安全有效和穩(wěn)定的中藥腸溶制劑。腸溶微囊、微丸制劑作為新型制劑技術會在獸藥領域進一步得到廣泛的應用，也必然會將獸用口服藥物制劑的發(fā)展推向一個新的高度。