混旋肉堿鹽酸鹽的合成方法

趙勇溪，王詩佳，石巖輝

混旋肉堿鹽酸鹽的合成方法

趙勇溪1，王詩佳2，石巖輝2

（1. 東北制藥集團股份有限公司， 遼寧 沈陽 110027； 2. 沈陽東瑞精細化工有限公司， 遼寧 沈陽 110027）

混旋肉堿鹽酸鹽是未經(jīng)拆分的肉堿外消旋體，目前主要應用于飼料和餌料的添加劑，它可以提高生長豬的日增重，也能夠提高產(chǎn)蛋雞的產(chǎn)蛋率和種蛋的孵化率，并且對減少魚體脂也有明顯作用。本研究以混旋環(huán)氧氯丙烷和三甲胺鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)過胺化、氰化、水解、加成、離子交換等操作步驟得到混旋肉堿，最后與鹽酸進行成鹽反應得到混旋肉堿鹽酸鹽。本研究制定的工藝路線操作簡便，收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量符合相關要求，為混旋肉堿鹽酸鹽的生產(chǎn)提供了技術支持，具有不錯的經(jīng)濟效益和社會效益。

混旋肉堿鹽酸鹽；合成方法；混旋肉堿

肉堿作為一種新型的功能性食品添加劑已為世界各國普遍接受，我國衛(wèi)生部已將肉堿列入營養(yǎng)強化劑類[1-2]。目前主要用于嬰兒奶粉、運動飲料、健身減肥、食品飼料添加劑等方面。目前，國外已在飼養(yǎng)豬、牛、雞、魚等飼料餌料中添加肉堿，發(fā)現(xiàn)肉堿對動物生長亦有相應的促進作用，實驗結(jié)果顯示，外源性攝取肉堿可明顯促進素食類、食草類動物的生長，也就是說肉堿可用于豬、牛、雞等飼料及魚餌的添加[2-4]。肉堿有L型和D型兩種形式，但是只有L型具有生物活性，D型是其競爭性抑制劑。

混旋肉堿鹽酸鹽是未經(jīng)拆分的肉堿外消旋體，其分子式是C7H17ClNO3，分子量為199。其曾應用于臨床，作為食欲增進劑和調(diào)整胃腸功能的藥物，早期也曾作為添加劑用于補充人體或者動物體內(nèi)的肉堿，由于只有L-肉堿鹽酸鹽具有生理活性，所以目前混旋肉堿鹽酸鹽主要應用于飼料、餌料添加劑[4]。混旋肉堿鹽酸鹽作為家畜飼料，它能夠增強公豬的體質(zhì)、促進豬的性成熟和活動能力；促進母豬的乳汁分泌、縮短其斷奶至發(fā)情配種的時間間隔；可以緩解豬仔斷奶初期由于緊張、煩躁導致的應激反應；能夠提高生長豬的日增重，從而提升飼料效率；還能夠增加蛋白質(zhì)沉積，提高瘦肉率[5-6]?；煨鈮A鹽酸鹽作為家禽飼料，它能夠幫助雛雞在首生產(chǎn)階段利用儲存于蛋黃中的脂肪作為能量；提高種蛋的孵化率；提高產(chǎn)蛋雞的產(chǎn)蛋量；能夠減少肉仔雞和火雞的脂肪，明顯抑制其因脂肪代謝異常而引起的脂肪肝[7]?；煨鈮A鹽酸鹽作為水產(chǎn)飼料，它能夠提高魚蝦的增重率；降低養(yǎng)殖魚的體脂；降低飼料消耗，加強水生動物的免疫力；增進健康，提高魚、蝦成活率，改善魚、蝦的肉質(zhì)[8]。由此可見，混旋肉堿鹽酸鹽作為一種重要的營養(yǎng)強化劑，已廣泛應用于各種飼料添加劑。

目前，混旋肉堿鹽酸鹽的合成主要是以環(huán)氧氯丙烷為起始原料，與三甲胺鹽酸鹽反應合成3-氯-2-羥丙基-三甲基氯化銨，然后經(jīng)過氰化、水解、加成、離子交換等操作步驟得到混旋肉堿，最后與鹽酸進行成鹽反應得到混旋肉堿鹽酸鹽。陳耀基、陳暻、錢康年曾提出以γ-氯乙酸乙酯為起始原料，然后經(jīng)過縮合、還原、銨化及水解四步反應直接合成混旋肉堿鹽酸鹽，以此避開劇毒物質(zhì)氰化鈉，使操作更加安全方便[9]。黃春林、盧秀清、鄒紅等采用環(huán)氧氯丙烷技術路線合成混旋肉堿鹽酸鹽，使得產(chǎn)品含量能夠達到98％以上，產(chǎn)品收率能夠達到50％以上[10]。但是混旋肉堿鹽酸鹽產(chǎn)品的收率指標仍不理想，產(chǎn)品的含量也還有上升空間，鑒于此，開展混旋肉堿鹽酸鹽制備方法的研究是十分必要的。

1 實驗部分

1.1 試劑

三甲胺鹽酸鹽、混旋環(huán)氧氯丙烷、氰化鈉、活性炭、焦亞硫酸鈉來自東北制藥集團股份有限公司；甲醇、乙醇、鹽酸、氨水、丙酮來自國藥集團化學試劑有限公司；純化水為產(chǎn)品檢驗中心自制。

1.2 儀器

低溫恒溫槽（上海衡平儀器儀表廠）、數(shù)顯電動攪拌器（金壇區(qū)西城新瑞儀器廠）、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海申順生物科技有限公司）、SHZ-D（III）循環(huán)水式多用真空泵（上海力辰邦西儀器科技有限公司）、DZF型真空干燥箱（北京市永興明醫(yī)療儀器有限公司）。

1.3 實驗步驟

1.3.1 3-氯-2-羥丙基-三甲基氯化銨的制備

向配有溫度計的250 mL三口瓶中加入28 g三甲胺鹽酸和30 mL含水乙醇，攪拌1 h，待三甲胺鹽酸鹽全部溶解后，控制料液溫度在25 ℃以下，少量多次滴加26.5 g混旋環(huán)氧氯丙烷，加入完畢后于20～25 ℃保溫反應5 h，再升溫至40 ℃保溫反應2.5 h，然后降溫至0～5 ℃保溫反應2.5 h，將料液均勻倒入布氏漏斗內(nèi)過濾，待無母液滴出時，用20 mL冰乙醇淋洗濾餅，直至無洗液滴出，將物料裝入表面皿內(nèi)，80 ℃干燥3 h，干燥后得3-氯-2-羥丙基-三甲基氯化銨產(chǎn)品。

1.3.2 氰化物的制備

1.3.2.1 氰化物粗品的制備

向配有溫度計的250 mL三口瓶中加入干燥后的3-氯-2-羥丙基-三甲基氯化銨和60 mL含水甲醇，升溫至60 ℃攪拌溶解，待料液變澄清后緩慢滴加氰化鈉水溶液（氰化鈉的量為15 g），滴加結(jié)束后于60～62 ℃保溫反應3 h，然后自然降溫至25 ℃以下，用鹽酸調(diào)節(jié)料液pH至4.2～4.8之間，減壓濃縮至干，得到氰化物粗品。

1.3.2.1 氰化物的精制

向氰化物粗品中加入200 mL甲醇和1 g活性炭于回流狀態(tài)下攪拌脫色1 h，趁熱過濾，直至無濾液滴出時，用20 mL 40～50 ℃的甲醇淋洗炭餅2次，然后減壓濃縮至干，得到氰化物產(chǎn)品。

1.3.3 混旋肉堿的制備

向配有溫度計的250 mL三口瓶中加入氰化物和90 g鹽酸，攪拌升溫至75 ℃，并于75～80 ℃保溫反應5 h，反應結(jié)束后，減壓濃縮至無液體蒸出為止，用氨水調(diào)節(jié)料液pH至5.5～6.5之間；加入6 g焦亞硫酸鈉，攪拌升溫至75 ℃，并于75～78 ℃保溫反應9 h；反應結(jié)束后，加入純化水稀釋料液，將稀釋后的料液倒入陽離子交換樹脂柱中，控制樹脂柱下滴速為12滴/min，進料完畢后用純化水將樹脂柱洗至中性，再用500 mL稀氨水進行洗脫操作，同樣控制樹脂柱下滴速為12滴/min，當樹脂柱下滴液pH在5.5～6.5之間時，開始接收料液，減壓濃縮料液至干，得到混旋肉堿產(chǎn)品。

1.3.4 混旋肉堿鹽酸鹽的制備

向配有溫度計的250 mL三口瓶中加入混旋肉堿和85 mL純化水，常溫攪拌溶解至澄清，然后降溫至0～5 ℃，緩慢滴加24 g鹽酸，滴加后料液的pH在1.3～1.8之間，并于5～10 ℃保溫反應1.5 h，反應結(jié)束后加入活性炭5 g，攪拌脫色1 h后過濾，待無料液滴出后，用5 mL純化水洗滌炭餅，待無洗液滴出即過濾完畢，然后減壓濃縮濾液至有少量白色固體析出時即停止?jié)饪s，加入40 mL乙醇，攪拌升溫至42～48 ℃，打漿，并少量多次加入丙酮200 mL，加入完畢后繼續(xù)攪拌2 h，然后將料液均勻倒入布氏漏斗內(nèi)過濾，待無母液滴出時，用20 mL丙酮淋洗濾餅，直至無洗液滴出，將物料裝入表面皿內(nèi)，70 ℃干燥4 h，得到混旋肉堿鹽酸鹽產(chǎn)品。

2 研究結(jié)果與討論

2.1 混旋肉堿鹽酸鹽產(chǎn)品的收率及質(zhì)量情況

本研究工藝路線能夠制備出質(zhì)量合格、收率可觀的混旋肉堿鹽酸鹽，在實驗過程中發(fā)現(xiàn)，混旋肉堿鹽酸鹽的特性與左旋肉堿鹽酸鹽不同，在成鹽反應中，混旋肉堿鹽酸鹽更易析晶，并且吸潮、吸濕性較差，穩(wěn)定性更優(yōu)。

表1 混旋肉堿鹽酸鹽的收率及質(zhì)量情況

采用本研究工藝路線制備的混旋肉堿鹽酸鹽總收率能夠達到75%以上，含量能夠達到99.5%以上，都有明顯的提升。

2.2 優(yōu)化氰化物精制工藝路線

對于氰化物精制工藝路線，本研究采用的是將氰化物結(jié)晶液直接濃縮至干后進行水解反應，有兩個弊端，一個是旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將結(jié)晶液中的甲醇和水全部蒸出耗時比較長，再一個是濃縮完畢的氰化物很難從濃縮儀器中全部導出，給下一步水解反應帶來不便，并且長期濃縮嚴重影響氰化物的質(zhì)量，尤其是外觀顏色的影響，具體如圖1和圖2所示。而氰化物精制工藝路線采用降溫析晶的方式，則能很好的解決上述兩個弊端，并且氰化物的外觀顏色、內(nèi)在質(zhì)量也有明顯的提升，但是，收率指標有所下降。具體數(shù)據(jù)如表2所示。

圖1 降溫析晶制備的氰化物醇溶液

圖2 濃縮至干制備的氰化物醇溶液

表2 氰化物精制工藝路線對比

由此可以看出，氰化物精制工藝路線采用降溫析晶的方式，熔點指標得以顯著提升，同時收率指標下降了3.14%。

2.3 優(yōu)化混旋肉堿與鹽酸成鹽反應的溶媒

對于成鹽反應，本研究采用的溶媒是乙醇和丙酮混合溶媒，這給后續(xù)的溶媒回收帶來不便。將溶媒優(yōu)化為異丙醇這一單一溶媒也能夠制備出質(zhì)量合格、收率可觀的混旋肉堿鹽酸鹽產(chǎn)品，并且溶媒的回收更加便捷。

表3 不同溶媒對混旋肉堿鹽酸鹽產(chǎn)品的影響

由此可以看出，成鹽反應的溶媒采用異丙醇對總收率和含量幾乎沒有影響。

3 研究結(jié)論與展望

本研究制定了混旋肉堿鹽酸鹽的生產(chǎn)工藝路線，使產(chǎn)品收率得到大幅提升，產(chǎn)品質(zhì)量也有所改善。但是，由于制備混旋肉堿鹽酸鹽的工藝復雜、生產(chǎn)流程長、影響因素眾多，是否還存在其他因素制約產(chǎn)品收率還需進一步研究。另外，在混旋肉堿鹽酸鹽生產(chǎn)工藝中，需要使用氰化鈉這一劇毒物質(zhì)，使得生產(chǎn)過程中安全風險急劇加大，因此如何規(guī)避這一安全風險，仍需深入探索。

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Synthesis Method of Mixed Carnitine Hydrochloride

1,2,2

（1. Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China;2. Dongrui Fine Chemical Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China）

Mixed carnitine hydrochloride is an unsplumbled carnitine racemic, which is currently mainly used in feed and bait additives, it can improve the daily weight gain of growing pigs, and can also improve the egg production rate of laying hens and the hatching rate of eggs, and also has a significant effect on reducing fish body fat. In this study, mixed cyclic epichlorohydrin and trimethylamine hydrochloride were used as starting materials, and mixed carnitine was obtained after amination, cyanidation, hydrolysis, addition, ion exchange and other operational steps, and finally the salting reaction with hydrochloric acid was carried out to obtain mixed carnitine hydrochloride. The process route developed in this study is simple to operate, the yield is stable, the product quality meets the relevant requirements, and it provides technical support for the production of mixed carnitine hydrochloride, which has good economic and social benefits.

Mixed carnitine hydrochloride; Synthesis method; Mixed carnitine

2022-06-24

趙勇溪（1988-），男，工程師，遼寧省沈陽市人，2011年畢業(yè)于沈陽工業(yè)大學高分子材料與工程專業(yè)，研究方向：藥物質(zhì)量研究與管理。

王詩佳（1989-），女，工程師，碩士研究生，研究方向：藥物合成。

TQ016

A

1004-0935（2023）01-0035-04