“清肝愈癭湯”聯合甲巰咪唑治療毒性彌漫性甲狀腺腫心肝火旺證30例臨床研究

倪 靜 呂 萍 王海燕 朱浩涵

（南京市江寧中醫(yī)院，江蘇南京211100）

毒性彌漫性甲狀腺腫又稱Graves病，約85%甲狀腺功能亢進癥（以下簡稱甲亢）患者發(fā)為本病，是較為常見的內分泌系統疾病之一[1]。隨著現代生活節(jié)奏加快及飲食習慣等生活方式的改變，Graves病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重的Graves病若得不到及時救治，則會出現甲亢危象，危及生命[2]。目前國內治療甲亢的主流藥物仍為甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶等抗甲狀腺藥物[3]，但其肝功能受損和粒細胞缺乏等不良反應和高復發(fā)率很大程度上限制了此類藥物的臨床應用。手術治療、放射性碘治療及近年來興起的甲狀腺熱消融技術，臨床證實均無法避免終身性甲狀腺功能減退癥（以下簡稱甲減）等并發(fā)癥的發(fā)生[4]。

中醫(yī)學認為，Graves病多責之于先天腎陰不足，加之長期情志不暢，肝郁化火，又母病及子戕害于心，致心肝火旺而發(fā)為本病，治當清肝瀉火、益氣養(yǎng)陰。清肝愈癭湯是南京市江寧中醫(yī)院內分泌科用于治療心肝火旺證Graves病的經驗方，經過長期臨床驗證有效，其組方思路來自《醫(yī)宗己任編》之滋水清肝飲。本研究觀察了在甲巰咪唑治療基礎上加用清肝愈癭湯對心肝火旺證Graves病患者甲狀腺腫、突眼等癥狀及免疫功能指標、甲狀腺功能指標、甲巰咪唑用量等的影響，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2021年1月至2022年1月期間在南京市江寧中醫(yī)院就診的Graves病且辨證屬心肝火旺證的患者60例，借助SAS統計分析系統，采用區(qū)組隨機化方法隨機分為治療組與對照組，每組30例。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究已通過南京市江寧中醫(yī)院倫理委員會批準（批件號：JZL-2022-21K）。

表1 治療組與對照組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 按照《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進癥》[5]中Graves病診斷標準：（1）有甲亢癥狀，包括心悸、乏力、怕熱多汗、煩躁失眠、手抖、食欲亢進、大便次數增多或腹瀉、體重下降等；（2）觸診和B超顯示甲狀腺彌漫性腫大，少數患者甲狀腺亦無腫大；（3）實驗室檢查顯示血清促甲狀腺激素（TSH）低于正常值范圍（正常值參考范圍0.270～4.200 μIU/mL），游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺激素（FT4）高于正常值范圍（FT3正常值參考范圍3.10～6.80 pmol/L，FT4正常值參考范圍11.57～22.36 pmol/L）；（4）有眼球突出和其他浸潤性眼征；（5）有脛前黏液性水腫；（6）促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）呈陽性（即TRAb＞1.75 IU/L）。滿足上述（1）（2）（3）項及（4）（5）（6）項中任意一項即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]擬定心肝火旺證中醫(yī)辨證標準。主癥：甲狀腺腫，突眼，手指震顫，心悸不寧，煩躁易怒，惡熱多汗。次癥：多食，消瘦，大便頻。舌脈：舌質紅，苔薄黃少津，脈弦數。具備主癥3項及次癥1項，參照舌脈即可辨證。

1.3 納入標準 符合Graves病西醫(yī)診斷標準和心肝火旺證中醫(yī)辨證標準；年齡18～75歲，有獨立行為能力；愿意接受本研究的治療方法，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 妊娠期、哺乳期婦女；急慢性甲狀腺炎患者；其他疾病引起的甲狀腺腫大或高代謝癥候群，如單純性甲狀腺腫大、自主性高功能性甲狀腺結節(jié)、神經官能癥等；有甲亢危象傾向及甲亢危象者；甲狀腺極度腫大壓迫鄰近器官者；合并心、腦血管疾病或肝、腎、造血系統等原發(fā)疾病者；有精神疾患者；過敏體質或對本研究藥物過敏者；正在參加其他藥物臨床研究者。

2 治療方法

2.1 對照組 予甲巰咪唑（賽治，德國默克公司，國藥準字：J20171078，10 mg/片）10～30 mg/d口服。在甲狀腺激素指標正?；蚪咏：?，減少甲巰咪唑用量，每2～4周減藥1次，最終維持量5～10 mg/d。如心率＞90次/min，加用鹽酸普萘洛爾片（心得安，江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準字H32030133，10 mg/片）10 mg/次，每 日2～3次口服，待心率≤90次/min，心慌癥狀緩解可減量至停用。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上加用清肝愈癭湯中藥湯劑。藥物組成：梔子6 g，夏枯草15 g，柴胡6 g，青皮12 g，山藥15 g，生地黃10 g，麥冬10 g，牡丹皮10 g，白芍15 g，茯苓10 g，澤瀉10 g，生龍骨15 g（先煎），五味子6 g，酸棗仁10 g，生甘草3 g。由南京市江寧中醫(yī)院制劑室統一煎制。每日1劑，每劑400 mL，分早晚溫服。

2組均以治療4周為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 甲狀腺腫評分、突眼評分 于治療前后對2組患者甲狀腺腫大程度及突眼程度進行評分。根據《診斷學》[7]將甲狀腺腫分為Ⅰ～Ⅲ度：Ⅰ度，不能看出腫大但能觸及，邊緣不超過胸鎖乳突肌前緣，質軟；Ⅱ度，能看到腫大又能觸及，其邊緣不超過胸鎖乳突后緣，但在胸鎖乳突肌內，質中；Ⅲ度，望診、觸診甲狀腺明顯腫大，其范圍超過胸鎖乳突肌外緣，質韌。無腫大計0分，Ⅰ度腫大計2分，Ⅱ度腫大計4分，Ⅲ度腫大計6分。參考美國甲狀腺學會Graves眼病分級標準[8]將突眼程度分為7級：0級，無癥狀和體征；1級，非浸潤性突眼，無癥狀，有上瞼攣縮、眼裂增寬（Dalrymple征）、上眼瞼移動滯緩（von Grafe征）、瞬目減少和凝視（Stellwag征）等眼征，突眼度低于18 mm；2級，有癥狀和眼征，軟組織受累；3級，眼球突出明顯（＞18 mm）；4級，眼外肌受累；5級，角膜受累；6級，視力喪失（視神經受累）。0級計0分，1級計2分，2級計4分，3級及以上計6分。

3.1.2 中醫(yī)證候總積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]擬定中醫(yī)證候評分標準。主癥甲狀腺腫、突眼評分按照3.1.1項下標準計分，手指震顫、心悸不寧、煩躁易怒、惡熱多汗按無、輕、中、重分別計0、2、4、6分；次癥（多食、消瘦、大便頻）按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分；舌脈根據有無分別計1、0分。中醫(yī)證候總積分為主癥、次癥、舌脈積分之和，于治療前后分別對2組患者進行評價并做統計學比較。

3.1.3 甲狀腺功能指標 于治療前和各療程結束后使用全自動免疫分析儀（德國羅氏Cobase602）分別檢測2組患者血清FT3、FT4、TSH、TRAb水平。

3.1.4 免疫功能指標 于治療前后使用流式細胞儀（BD FACSCantoⅡ）分別檢測2組患者血清CD4+及CD8+T淋巴細胞比例，并計算CD4+/CD8+比值。

3.1.5 甲巰咪唑用量 記錄2組患者治療首日與各療程結束時單日甲巰咪唑用量。

3.1.6 藥物不良反應發(fā)生情況 記錄2組患者治療期間肝功能異常、粒細胞減少、藥疹等藥物不良反應發(fā)生情況。

3.2 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件對數據進行統計分析。計量資料若滿足正態(tài)分布，采用（x-±s）表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多時間點計量資料采用重復測量方差分析；計量資料若不滿足正態(tài)分布，采用M（P25，P75）表示，組內比較采用配對樣本秩和檢驗，組間比較采用獨立樣本秩和檢驗；計數資料以例或率表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3.3 治療結果

3.3.1 2組患者治療前后甲狀腺腫評分、突眼評分比較 2組患者治療前甲狀腺腫評分、突眼評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述評分均較本組治療前明顯降低（P＜0.01），治療組明顯低于對照組（P＜0.01，P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后甲狀腺腫評分、突眼評分比較[M（P25，P75）] 單位：分

3.3.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較 治療組、對照組患者治療前中醫(yī)證候總積分分別為（26.17±6.48）分、（26.20±6.33）分，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后治療組中醫(yī)證候總積分為（5.63±1.81）分，對照組為（10.33±2.85）分，均明顯低于本組治療前（P＜0.01），治療組明顯低于對照組（P＜0.01）。

3.3.3 2組患者治療前和各療程結束后甲狀腺功能指標比較 2組患者治療前血清FT3、FT4、TSH、TRAb水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療各時期2組患者上述指標組間與組內比較結果詳見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前和各療程結束后甲狀腺功能指標比較（x-±s）

3.3.4 2組患者治療前后免疫功能指標比較 2組患者治療前血清CD4+、CD8+T淋巴細胞比例及CD4+/CD8+比值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后2組患者CD4+T淋巴細胞比例、CD4+/CD8+比值均較本組治療前明顯升高（P＜0.01，P＜0.05），治療組明顯高于對照組（P＜0.01，P＜0.05）；治療后治療組CD8+T淋巴細胞比例較本組治療前明顯降低（P＜0.05），與同期對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 治療組與對照組患者治療前后免疫功能指標比較（x-±s）

3.3.5 2組患者治療首日與各療程結束時單日甲巰咪唑用量比較 治療組與對照組治療首日甲巰咪唑用 量 分 別 為（30.17±9.69）mg、（29.50±11.70）mg，差異無統計學意義（P＞0.05）。1個療程結束時單日用量分別為（15.17±8.20）mg、（20.58±9.09）mg，2個療程結束時單日用量分別為（9.90±9.38）mg、（15.83±9.38）mg，3個療程結束時單日用量分別為（4.17±2.11）mg、（9.17±5.18）mg。2組患者治療各時期甲巰咪唑單日用量組內及組間比較結果詳見圖1。

圖1 治療組與對照組患者治療首日與各療程結束時單日甲巰咪唑用量比較（x-±s）

3.4 2組患者治療期間藥物不良反應發(fā)生情況比較 治療期間治療組藥物不良反應發(fā)生率為6.67%，明顯低于對照組的26.67%（P＜0.05）。詳見表5。

表5 治療組與對照組患者治療期間藥物不良反應發(fā)生情況比較

4 討論

Graves病是由甲狀腺濾泡細胞膜上TRAb引起的一種自身免疫性疾病，也是引起甲亢最常見的原因[2]。抗甲狀腺藥物治療、放射性碘治療以及手術切除部分甲狀腺是目前治療Graves病的傳統方案，然而抗甲狀腺藥物治療的復發(fā)率以及藥物不良反應發(fā)生率較高，放射性碘治療、甲狀腺部分切除亦會帶來一系列并發(fā)癥，容易造成終身性甲減。目前通過使用生物制劑及免疫調節(jié)治療Graves病已成為新的熱點，但這些治療方法尚不成熟，且不能確定是否會造成患者終生性甲減，是否能防止甲亢的復發(fā)，且治療成本和免疫妥協亦需考慮。甲巰咪唑是臨床上常用的咪唑類抗甲狀腺藥物，其可有效緩解甲狀腺內過氧化物酶的氧化過程，抑制碘化物形成活性碘，有效切斷酪氨酸的偶聯效應，從而抑制甲狀腺分泌三碘甲狀腺原氨酸（T3）、四碘甲狀腺原氨酸（T4），進而降低FT3、FT4水平[9]。但甲巰咪唑有引發(fā)藥疹、過敏性皮膚病、粒細胞減少或缺乏以及中毒性肝炎等藥物不良反應的風險，導致臨床使用受限。鹽酸普萘洛爾片是β-受體阻滯劑，可減輕心臟的興奮作用，抑制外周組織T4轉化為T3，改善興奮、心悸等癥狀，可作為甲亢初治期的輔助治療藥物[10]。

Graves病可歸屬于中醫(yī)學“癭病”范疇，先天稟賦不足、腎陰虧虛為其發(fā)病的內在因素，而情志不暢則為主要誘因[11]。腎陰虧虛易生內熱，而情志失調，肝氣失于條達，致肝氣郁滯，氣郁化熱，又因肝為心之母，母病及子，肝火牽連心火，形成心肝火旺之證。故本病以陰虛為本，火熱為標[12]。結合心肝火旺證的證候特點，本課題組將《醫(yī)宗己任編》“滋水清肝飲”化裁為“清肝愈癭湯”以治療心肝火旺證Graves病。方中梔子、夏枯草清肝瀉火、除煩散結，兩者為治癭病之要藥[13]，共為君藥。柴胡、青皮疏肝解郁、理氣散結，與梔子配伍外達郁熱，解肝經之郁滯；生地黃、麥冬、山藥滋腎陰、養(yǎng)心陰、除心煩、益胃陰。以上5味共為臣藥，助君藥清心肝之郁火、滋肝腎之陰精。牡丹皮清熱涼血，解肝經之伏火，亦防熱入血分；茯苓、澤瀉利尿通淋以使熱邪有出路；生龍骨平肝潛陽；五味子、白芍、酸棗仁斂肝陰、養(yǎng)肝血、寧心安神。以上7味共為佐藥。生甘草調和諸藥，為使藥。全方共奏清肝瀉火、益氣養(yǎng)陰之功。

既往研究表明，Graves病患者往往表現為TSH水平下降，FT3、FT4水平升高，且TRAb陽性檢出率可達80%~100%[2]。其中TSH的波動較FT3、FT4更加快速且明顯，是反映下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的一線指標。而FT3、FT4不受血清甲狀腺結合球蛋白變化的影響，可直接反映甲狀腺功能情況。TRAb對早期診斷Graves病和判斷病情程度、是否復發(fā)有重要臨床價值，還可作為判定停藥與否的重要指標[14]。T淋巴細胞在Graves病發(fā)病過程中起著重要作用，有望成為評價甲亢療效的重點指標[15]，其中CD4+、CD8+T淋巴細胞及其分泌的細胞因子比例失衡將不同程度刺激TRAb的產生，是導致Graves病發(fā)生發(fā)展的重要因素[16]。CD4+/CD8+比值是常用的評價細胞免疫功能的重要指標，若比值下降，表明機體免疫功能下降。

本研究結果顯示，治療組治療后甲狀腺腫、突眼評分和中醫(yī)證候積分均明顯低于對照組，治療1個療程后治療組血清FT3、FT4水平和甲巰咪唑單日用量均明顯低于同期對照組，治療后治療組CD4+T淋巴細胞比例和CD4+/CD8+比值均明顯高于同期對照組。上述結果表明在甲巰咪唑治療基礎上加用清肝愈癭湯能明顯改善心肝火旺證Graves病患者甲狀腺腫、突眼等癥狀，其機制與調節(jié)和改善甲狀腺功能、免疫功能有關。清肝愈癭湯還能降低甲巰咪唑的用量，從而降低了甲巰咪唑不良反應的發(fā)生率。治療3個療程后治療組TSH水平雖高于對照組，但差異無統計學意義，提示清肝愈癭湯對TSH的改善作用不具有明顯優(yōu)勢，也可能與觀察療程短、樣本量少有關。治療3個療程后2組患者TRAb水平組間比較差異無統計學意義，但在治療2個療程后治療組TRAb水平明顯低于對照組，考慮清肝愈癭湯在改善TRAb水平方面可能具有速度優(yōu)勢。治療后2組患者CD8+T淋巴細胞比例組間比較差異無統計學意義，可能由于治療藥物對Graves病的免疫調節(jié)作用主要集中于對CD4+T淋巴細胞的調節(jié)，也要考慮到Graves病T細胞亞群的變化是一個動態(tài)的過程，在不同的階段都有不同的變化，臨床研究可能受藥物治療或者伴發(fā)疾病的影響，因而導致研究結果不盡相同，因此還需更多的臨床數據及基礎實驗驗證清肝愈癭湯對Graves病患者免疫功能的影響。

下一步擬增加樣本量，延長療效觀察時間和追蹤記錄甲亢復發(fā)情況，并進一步開展清肝愈癭湯治療Graves病的分子機制研究，證實TRAb與CD4+、CD8+T淋巴細胞是否存在相關性及其相互作用機制，為臨床應用提供更多科學依據。