黑色素瘤免疫治療作用機制研究進展

張鵬曉，胡念

1.上海理工大學健康科學與工程學院，上海 200093；2.上海健康醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院南院，上海 201499

惡性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma，CM）是最具有轉(zhuǎn)移性的人類癌癥之一，在人類生活方式改變和全球氣候變化的雙重影響下，皮膚黑色素瘤的發(fā)病率逐漸升高［1］。惡性黑色素瘤可以由良性皮膚黑色素痣惡變而來，也可以由紫外線輻射、家族遺傳等多種因素誘發(fā)，其分型包括淺表擴散型黑色素瘤、結(jié)節(jié)型黑色素瘤、肢端型黑色素瘤、黏膜型黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、纖維增生型黑色素瘤和眼部黑色素瘤。皮膚黑色素瘤具有顯著的代謝可塑性，其致癌基因激活和能量代謝之間的聯(lián)系對于腫瘤細胞的生長發(fā)展具有重要作用，CM 的治療策略主要為手術(shù)切除和化療，隨著對CM 的發(fā)生發(fā)展因素及其機制研究的深入，發(fā)現(xiàn)免疫療法的研究對于提高CM患者的總生存率具有良好的促進作用。

目前關(guān)于皮膚黑色素瘤的免疫治療研究主要針對免疫檢查點抑制劑、腫瘤微環(huán)境和機體免疫系統(tǒng)能量代謝等方面，本文主要介紹了幾種皮膚黑色素瘤免疫療法的研究進展及其作用機制，旨在了解免疫治療對皮膚黑色素瘤治療療效的影響，以期促進黑色素瘤免疫治療策略的研究與發(fā)展。

1 黑色素瘤的影響因素

黑色素瘤的影響因素主要包括家族遺傳史、多個皮膚黑色素痣、皮膚白皙和紫外線輻射等［2］，其中紫外線輻射被認為是黑色素瘤發(fā)病的主要環(huán)境因素［3］。紫外線輻射可以誘導DNA 的突變，誘導突變主要有兩種機制，分別為聚性突變和氧化突變，進而導致黑色素瘤的發(fā)生。皮膚惡性黑色素瘤的高度免疫原性是由其高突變負荷所導致的［4］。盡管目前針對黑色素瘤的治療已經(jīng)取得了良好的進展，但是由于黑色素瘤的原發(fā)性和獲得性耐藥導致臨床中黑色素瘤患者對治療的預后較差或者很難痊愈，因此，針對黑色素瘤的個性化免疫治療的發(fā)展對于提高患者的生存率至關(guān)重要。

2 黑色素瘤的免疫療法

根據(jù)腫瘤的位置、發(fā)病原因和腫瘤分期等特征，黑色素瘤的治療包括手術(shù)、化療、放療以及光動力療法等治療策略［5］。此外，已有研究人員提出了免疫靶向治療或使用治療性單克隆抗體來提高黑色素瘤治療的效率［6］。黑色素瘤的標志是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）通路激活致癌突變和腫瘤微環(huán)境（tumor micro-environment，TME）內(nèi)的免疫抑制［7］。免疫系統(tǒng)在對抗腫瘤分子發(fā)展的過程中發(fā)揮著重要的作用，它可以抑制腫瘤的生長，在黑色素瘤的免疫機制中適應性免疫占據(jù)主導地位［8］，因此深入探索引起免疫系統(tǒng)和黑色素瘤之間抗腫瘤反應的因素，對于開發(fā)有效、個性化程度高和毒性較小的治療方法至關(guān)重要［9］。

在抗黑色素瘤的治療中，免疫系統(tǒng)作為機體的第一道防線發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，可為皮膚黑色素瘤免疫治療的有效性提供了細胞和分子基礎(chǔ)［5］。黑色素瘤的免疫作用主要是由適應性免疫細胞介導的［10］，主要表現(xiàn)為特異性T 淋巴細胞接受抗原刺激后會發(fā)生一系列增殖、分化，產(chǎn)生的效應T細胞可以與機體內(nèi)的靶細胞進行特異性結(jié)合并使其裂解死亡，從而達到抗腫瘤的目的。隨著黑色素瘤發(fā)病率的逐漸提高，針對惡性黑色素瘤不同發(fā)病原因的免疫治療可能為黑色素瘤的治療提供新的方案，為患者帶來新的治療希望。

2.1 腫瘤微環(huán)境

腫瘤細胞會采用多種策略來創(chuàng)造耐受性微環(huán)境，如產(chǎn)生免疫抑制細胞因子、競爭營養(yǎng)物質(zhì)和表達抑制性配體等，這些機制可能發(fā)揮協(xié)同作用以抑制免疫細胞的活性，特別是會導致腫瘤所必需的CD8＋T細胞［6，11-12］衰竭。

腫瘤微環(huán)境是指腫瘤細胞產(chǎn)生和生存的內(nèi)環(huán)境，是由腫瘤細胞和周圍的成纖維細胞、免疫細胞、炎性細胞、膠質(zhì)細胞，以及細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）、微血管以及浸潤在其中的生物信號分子等組成的復雜網(wǎng)絡機制［13］，對腫瘤的發(fā)展具有重要的作用。腫瘤發(fā)展的一個標志是腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，具體表現(xiàn)為腫瘤細胞的免疫逃逸能力增強和免疫浸潤細胞抗腫瘤能力受損［13］。在腫瘤微環(huán)境中，T 細胞活化不足導致CD8+T細胞功能失調(diào)，例如，有研究發(fā)現(xiàn)在許多動物模型和患有癌癥或者慢性病毒感染的人群中觀察到具有衰竭特征的CD8+T細胞［14］。在黑色素瘤的發(fā)展過程中，腫瘤細胞可以發(fā)生免疫逃逸，進而在機體內(nèi)快速生長，而免疫逃逸受腫瘤細胞和TME 之間相互作用的影響。因此，研究腫瘤細胞與TME 的相互作用及影響因素有助于在黑色素瘤的發(fā)展初期抑制腫瘤的生長。

綜上所述，TME 和腫瘤存在一種相對的關(guān)系，即TME 和腫瘤細胞相互依存，相互促進，同時又可以相互斗爭，相互拮抗。研究TME 和腫瘤細胞之間關(guān)系的作用機制以及其相互作用的影響因素對于開拓黑色素瘤治療的新方案具有十分重要的作用。

2.2 靶向治療

在癌癥患者的靶向治療中，靶向藥物的設計研發(fā)是根據(jù)腫瘤細胞特定的分子進行的［15］，靶向藥物是通過體內(nèi)具有特殊親和力分子的某些細胞或者其他生物材料作為載體輸送至靶器官而發(fā)揮作用。

在80%的黑色素瘤患者中，硫酸軟骨素蛋白多糖4 （chondroitin sulfate protein polysaccharide 4，CSPG4 ）存在過表達［16-17］。CSPG4 主要被硫酸軟骨素-4（chondroitin sulfate 4，CS4）修飾，與其他跨膜核心蛋白聚糖（如多配體蛋白聚糖）和細胞表面粘附受體（如整合素）相類似，這些細胞表面蛋白聚糖在參與信號轉(zhuǎn)導時，既可以作為與內(nèi)源性受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）活性受體合作的共受體，也可以作為直接和間接與聚合黏附激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1，2（extracellular regulated protein kinases，ERK）等細胞質(zhì)激酶結(jié)合的結(jié)果。CSPG4 可以參與激活兩種信號通路：通過MAPK級聯(lián)的RTK 信號傳導和通過FAK 激活的整合素信號傳導，而這些被激活的通路可以誘發(fā)腫瘤的細胞功能發(fā)生變化，其中包括細胞骨架重組、粘附、遷移、上皮-間葉細胞轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、生長、存活和化療耐藥性。CSPG4與整合素的相互作用誘導下游相關(guān)粘附信號通路的激活，從而導致惡性腫瘤的進展［18］，這一作用結(jié)果表明，CSGP4 可以作為治療黑色素瘤的潛在靶點。目前，針對CSGP4 的抗體有雙特異性T 細胞銜接子（bispecific T cell engagers，BiTE）抗體和抗-CSGP4單鏈抗體。其中，BiTE抗體既可以結(jié)合黑色素瘤細胞上的CSGP4，又可以結(jié)合CD8+T 細胞CD3 的雙特異性抗體，而抗-CSGP4 單鏈抗體是連接在TNF 相關(guān)凋亡誘導配體的單鏈抗體，其可以抑制CSGP4 的下游信號通路，以達到抗腫瘤的目的［19］。然而，在基于CSPG4 的黑色素瘤的治療中，CSPG4 發(fā)揮作用的途徑以及影響因素仍然需要深入的研究。

盡管靶向治療研究已經(jīng)取得了良好的進展，但黑色素瘤患者的發(fā)病原因具有個體差異性，因此，在靶向治療黑色素瘤時，需要根據(jù)患者個體情況進行個性化治療，以達到理想的治療效果和較小的毒性危害。

2.3 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在癌癥的免疫治療方法中具有極其重要的作用。目前，獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的ICIs 主要包括抗細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程 序 性 死 亡 受 體1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡受體-配體1（PD-Ligand 1，PD-L1），可用于治療多種癌癥類型。在黑色素瘤的治療中，基于CTLA-4 和PD-1 的單抗治療改變了癌癥免疫治療領(lǐng)域，并且可以提高晚期惡性黑色素瘤患者的生存率［20］。

ICIs 是通過抑制T 細胞表面的負性免疫調(diào)節(jié)分子［21］，進而增強T 細胞的免疫應答作用來實現(xiàn)的，針對CTLA-4 和PD-1 的靶點治療已經(jīng)對多種患有惡性腫瘤的患者產(chǎn)生了顯著療效［22-24］。盡管在癌癥的治療中化療和放療仍然是主要的治療方法，但隨著文中ICIs 治療研究的進一步深入，ICIs治療逐漸成為輔助腫瘤治療的主要生物治療手段。ICIs 治療的關(guān)鍵是T 細胞，其被激活后能夠表達一些抑制T細胞功能且?guī)в胸撜{(diào)控信號的因子（如CTLA-4 和PD-1），經(jīng)過ICIs 治療后，藥物會與這些信號因子相互作用從而破壞其功能，使T細胞存活時間延長并且可以繼續(xù)增殖以增強抗癌能力［25］。目前，ICIs 治療的主要問題是只有一小部分患者對治療產(chǎn)生反應，而這種低應答率的主要原因之一是免疫激活不足。已有研究提出采用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用來提高應答率，如ICIs的聯(lián)合使用在黑色素瘤中的治療是顯著有效的，但存在不良安全事件［26］。

綜上所述，ICIs作為一種新的腫瘤治療策略，研究患者對該治療策略的應答率仍然需要更多的試驗證明。此外，在ICIs的治療中，如何選擇合適的ICIs進行聯(lián)合使用對于腫瘤的治療至關(guān)重要。2.3.1 PD-1/PD-L1 PD-1 在腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TILs）表面表達并與腫瘤細胞和其他免疫細胞上的PD-L1 相互作用，已有研究證明這種相互作用是TME 中主要的免疫抑制機制［19］。PD-L1 主要在T 細胞活化的效應期發(fā)揮作用［27］，其表達水平可以用來預測PD-1/PD-L1 單抗的療效［28］，在腫瘤細胞中PD-L1 的表達水平與腫瘤細胞通過PD-1/PD-L1 信號通路發(fā)生免疫逃逸的可能性呈正相關(guān)。在黑色素瘤的發(fā)展中，腫瘤細胞通過偽裝與PD-1 結(jié)合而導致T 細胞分解調(diào)亡，腫瘤細胞躲避了T 細胞的殺傷而進行增殖，進而引起黑色素瘤的發(fā)展［29］。PD-1 和PD-L1 結(jié)合可以作為介導T 細胞活化的共抑制信號，抑制T細胞的殺傷能力，對人體免疫系統(tǒng)的應答起負調(diào)控作用。因此，使用PD-1抑制劑可以減少腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，誘導T 細胞發(fā)揮殺傷作用，進而消除腫瘤細胞。

TIL 是存在于TME 中的免疫細胞，它們對腫瘤細胞先天具有強烈的識別作用，可以精準作用于腫瘤細胞所在位置，進而消除腫瘤細胞。有研究證明，在血糖較低和組織缺氧的條件下，CD8+TILs 可以增強過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptor-α，PPAR-α）信號和脂肪酸（fatty acids，F(xiàn)As）的分解代謝，從而使CD8+TILs 的功能可以保留并在抗腫瘤免疫中發(fā)揮作用［29］。此外，在體外擴增TIL 后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)可以促進腫瘤細胞的消退，TIL療法可以通過多個靶點激發(fā)對癌細胞的細胞毒性反應，而免疫檢查點抑制劑可以解除免疫抑制，使回輸?shù)腡IL更加有效地殺死癌細胞，因此TIL與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合用于黑色素瘤可能獲得理想的治療效果。

在進行黑色素瘤的治療時，免疫檢查點抑制劑與靶向治療或者其他黑色素瘤治療的方案進行聯(lián)合使用與單一治療方案相比可能會增強腫瘤的治療效果，然而方案聯(lián)合使用的結(jié)果以及其對腫瘤細胞的作用和對患者的生存率的影響仍需要進一步研究探索。

2.3.2 CTLA-4 CTLA-4 是一種主要由T 細胞表達的抑制性受體，CTLA-4 不僅可以抑制T 細胞活性，并且在T 細胞活化時能夠上調(diào)［25］。目前，CTLA-4 發(fā)揮抑制作用的機制包括細胞內(nèi)源性調(diào)控和細胞外源性調(diào)控兩類。在內(nèi)源性調(diào)控中，CTLA-4 可以為T 細胞受體（T-cell receptors，TCR）募集磷酸酶，從而抑制與T 細胞活性相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子和泛素連接酶的激活，進而減弱信號。外源性調(diào)控中，未接觸抗原刺激前處于相對靜止的T 細胞稱為初始T細胞，在接觸抗原時為了激活初始T細胞需要通過TCR 的刺激以及T 細胞上的CD28與抗原呈遞細胞（antigen-presenting cell，APCs）上的B7.1/CD80 或B7.2/CD86 結(jié)合時傳遞的共刺激信號，誘導TCR 信號傳遞后，細胞內(nèi)的CTLA-4 分子就會被輸送至細胞表面并與CD28 相同的配體競爭結(jié)合，但CTLA-4 分子具有更大的親和力，從而達到抑制共刺激的目的，然后抑制信號使T 細胞進入靜息狀態(tài)。

2010 年，在一項轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的Ⅲ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，抗CTLA-4 抗體Ipilimumab 將患者的總生存期延長了3 個月，表明了CTLA-4 是一種可以用于治療黑色素瘤的潛在靶點［30］。盡管抗CTLA-4 抗體作為單一療法在腫瘤治療中療效不及其他治療方法，但有研究證明CTLA-4 與PD-L1聯(lián)用可以提高治療療效［25］，其與其他療法聯(lián)合使用對于治療黑色素瘤的作用需要深入研究進行驗證。

雖然目前黑色素瘤治療的方案中，免疫檢查點阻斷療法可以增強CM的CD8+T細胞免疫［31］，且在接受ICI 療法后許多癌癥類型的患者預后有所改善，但是只有少數(shù)患者獲得了持久的免疫應答和有效的疾病控制。因此，ICIs 治療后有效且安全的抗腫瘤免疫反應的應用條件仍然需要進一步的試驗驗證。此外，可以將ICIs 和其他療法或藥物聯(lián)合使用，以實現(xiàn)更廣泛更持久的療效。

2.4 基于樹突狀細胞的靶向治療

樹突狀細胞是機體內(nèi)的抗原呈遞細胞，其具有較高的攝取、加工、處理和呈遞抗原的效率，可以增強機體的免疫應答。腫瘤的免疫逃逸是指腫瘤細胞可以通過各種機制逃避機體免疫系統(tǒng)的攻擊，以達到在機體內(nèi)生存和增殖的目的。然而，有研究表明，在腫瘤微環(huán)境中，局部樹突狀細胞（dendritic cell，DC）的耐受性可以促進腫瘤的免疫逃逸，如經(jīng)典型樹突狀細胞（classical DC，CDC），其通過交叉呈遞抗原和促進CTL 活性，可以更有效檢測到MHC Ⅰ分子表達下調(diào)的腫瘤細胞，但是在其功能失調(diào)或者產(chǎn)生免疫耐受時會促進腫瘤的生長。在黑色素瘤患者的腫瘤微環(huán)境中，DC 通過旁分泌Wnt5α-β-連環(huán)素過氧化物酶激活其受體-γ（PPAR-γ），使Wnt5a促進吲哚胺 2，3 雙 加 氧 酶-1（indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO1）的轉(zhuǎn)錄表達，而IDO1 的過度表達可導致微環(huán)境中L-色氨酸耗竭和T 細胞功能衰竭，從而導致腫瘤細胞建立免疫逃逸機制。

在DC 中以CPT1A 為基因靶標可以有效地使抗Wnt5α 誘導的T 細胞發(fā)育，同時提高刺激CD8+T 細胞的增殖能力，在黑色素瘤的動物模型中，用FAO 抑制劑處理DC 的過繼轉(zhuǎn)移會顯著抑制黑色素瘤的發(fā)展［32］，癌癥相關(guān)的DC 中脂質(zhì)攝取能力較高，因此表現(xiàn)出更高的脂質(zhì)含量，而脂質(zhì)含量高會損害DC 的抗原加工和呈遞，這一結(jié)果表明，Wnt5α-β-catenin-FAO 可能會增強免疫檢查點抑制劑的治療，其發(fā)揮作用與否仍然需要更加深入的試驗進行驗證。此外，其與ICIs 的聯(lián)合使用可能會為黑色素瘤的治療帶來新的進展。

2.5 基于B細胞的免疫療法

B 細胞在免疫反應中主要負責呈遞抗原和產(chǎn)生抗體以及分泌細胞內(nèi)因子并參與免疫調(diào)節(jié)，已經(jīng)有研究表明調(diào)節(jié)性B細胞（bregs）在腫瘤免疫中的作用。在對B 細胞免疫功能的研究中發(fā)現(xiàn)，B1α bregs 細胞通過產(chǎn)生IL-10 抑制抗黑色素瘤免疫，而活化的B 細胞在增強抗黑色素瘤免疫中發(fā)揮重要作用。 此外，B 細胞可以在輔助T 細胞的作用下發(fā)生增殖、分化，最終為合成和分泌免疫球蛋白的漿細胞，這種相互作用在自身免疫［33-34］中的重要性表明，B 細胞可能在產(chǎn)生抗腫瘤CD8+T細胞免疫中起作用。

在基于B 細胞抗腫瘤的研究中，通過抗CD20單抗清除B細胞后，黑色素瘤的增長反而增強［16］，這說明B細胞可以增強機體抗黑色素瘤免疫。在腫瘤浸潤的B1α bregs細胞中，抑制黑色素瘤的免疫是通過產(chǎn)生IL-10 和腫瘤浸潤性CD8+T 細胞產(chǎn)生IFN-γ 和TNF-α 來實現(xiàn)的［35］。CD8+T 效應細胞發(fā)揮細胞毒性作用是通過釋放穿孔素誘導黑色素瘤細胞的衰竭來實現(xiàn)的［13］。

隨著對B 細胞在黑色素瘤治療作用的發(fā)現(xiàn)，其不同的細胞群體對于黑色素瘤細胞的作用及作用機制也需要深入研究，以便根據(jù)其相應的作用通路為黑色素瘤的治療提供新的思路。

2.6 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是將腫瘤抗原通過腫瘤相關(guān)蛋白或表達腫瘤抗原的基因?qū)氲交颊唧w內(nèi)，根據(jù)主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC-I）分子呈遞的抗原誘導特異性CD8+T細胞產(chǎn)生，激活機體的免疫系統(tǒng)，從而達到抗腫瘤的目的。此外，有研究表明腫瘤疫苗可以增強識別腫瘤相關(guān)抗原的T 細胞活性［36］，但相關(guān)作用機制仍需要進一步的探索研究。

雖然腫瘤疫苗給腫瘤的治療策略帶來了新的思路，但其臨床治療效果并不顯著，腫瘤疫苗與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合使用可能發(fā)揮理想的治療效果，這一策略需要深層次的研究以及相關(guān)安全性的驗證。

2.7 IL-6靶向細胞因子

免疫檢查點抑制劑的應用顯著提高了患者的生存率，但是有很多患者對免疫療法沒有反應或者逐漸發(fā)展為耐藥體質(zhì)，導致這種現(xiàn)象的原因之一是髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）的產(chǎn)生，它在免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮主要作用。MDSC 是在機體炎性環(huán)境下產(chǎn)生的，還可以產(chǎn)生炎性細胞因子、生長因子和趨化因子［37］，其發(fā)揮免疫抑制作用的途徑和機制有多種，從而間接抑制機體的免疫應答。

IL-6 屬于趨化因子的一種細胞因子，它可以刺激活化B 細胞增殖，分泌抗體，還可以刺激T 細胞增殖。據(jù)報道，IL-6可以促進癌細胞的存活、增殖和侵襲［38］。IL-6 上調(diào)MDSC 中CCR5 和精氨酸酶1 的表達是通過STAT3 依賴機制實現(xiàn)的，在IL-6 存在下分化的MDSC 具有強烈抑制CD8+T 細胞的功能。抑制IL-6信號可以在自身免疫性疾病或器官移植中誘導免疫耐受［39］。此外，研究發(fā)現(xiàn)IL-6 受體缺乏會導致患者的免疫缺陷和異常炎癥反應［40］。也有研究表明，在使用IL-6 抗體阻斷劑后的個體中，黑色素瘤的發(fā)展顯著加快［37］。因此，IL-6細胞因子可以作為針對黑色素瘤免疫治療的靶標。目前靶向治療的主要障礙是技術(shù)，如何利用現(xiàn)有的生物材料及時準確鑒定新抗原以及如何將靶向藥物精準投遞到靶部位［17］需要進一步的研究。

靶向治療可以精準作用于癌細胞的靶部位，不僅可以殺傷癌細胞，對機體其他正常細胞的毒害作用也較小，而且可以提高腫瘤患者的治療作用并增強患者治療的依從性，其與其他治療方案的聯(lián)合使用可能有助于提高患者治療療效，使患者的受益達到最大。

3 展望

盡管針對黑色素瘤的治療已經(jīng)開發(fā)了多種治療策略［41］，但是關(guān)于黑色素瘤的發(fā)病機制仍然需要更加深入的研究。首先，需要對CM 的影響因素和生物學影響展開深入的了解，以預防或減緩CM 的轉(zhuǎn)移。其次，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的突變可能預示出現(xiàn)了新的治療靶點，這也說明導致DNA 損傷或突變負荷增加的方案是可行的。最后，關(guān)于原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的基因信息有助于開發(fā)患者的個性化治療方案。

在今后針對CM 的治療方案的開發(fā)中，需要深入研究腫瘤微環(huán)境，明確與腫瘤發(fā)生相關(guān)的免疫細胞和腫瘤發(fā)生免疫逃逸的機制［42］，以確定有效的治療策略，同時需要不斷探索可能的潛在靶點，逐漸克服目前治療效果差的現(xiàn)狀。

已有的治療策略在黑色素瘤患者治療中的作用仍然缺乏深入的研究，新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點抑制劑在臨床中的應用效果尚未進行驗證，因此需要對這些策略開展更多研究。此外，還需要進一步研究闡明哪一種治療策略更為有效，希望更多的學者對于黑色素瘤的治療策略提供有效的建議，以針對患者發(fā)病的個性化原因研發(fā)不同的精準治療策略，從而提高患者的生存率。