基于神經(jīng)激素系統(tǒng)治療肺動(dòng)脈高壓進(jìn)展

方學(xué)升，包明威

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430060；2.武漢大學(xué)心血管病研究所，武漢 430060；3.心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430060

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是一種威脅生命的難治性疾病，其特點(diǎn)是肺血管進(jìn)行性重構(gòu)引起肺動(dòng)脈壓力（pulmonary artery pressure，PAP）持續(xù)升高，最終導(dǎo)致右心衰竭和死亡［1］。2018年，第6屆世界PH大會(huì)上重新定義PH血流為靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測(cè)量平均PAP≥20 mmHg，這表明了PH 早期診斷的重要意義［2］。PH發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為與基因突變、炎癥、DNA 損傷與修復(fù)、代謝失調(diào)、性激素失衡及氧化應(yīng)激等眾多因素相關(guān)［3］。盡管最近PH 的治療有了明顯的進(jìn)展，主要是擴(kuò)張肺血管、降低肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）和改善臨床癥狀，但PH的遠(yuǎn)期預(yù)后依然非常差，確診PH后1、3、5年生存率分別僅為89.2%、75.6%、56.0%，因此PH 的治療面臨諸多的挑戰(zhàn)［4］。大量的研究表明，自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）失衡（即交感神經(jīng)過度激活與迷走神經(jīng)失活）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活廣泛參與PH 的發(fā)生發(fā)展［5-8］，本文就ANS 和RAAS 在PH 發(fā)生發(fā)展中的作用及以該神經(jīng)激素系統(tǒng)為靶點(diǎn)治療PH 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為PH 的治療提供參考。

1 肺血管的神經(jīng)分布

肺血管系統(tǒng)由運(yùn)動(dòng)纖維（交感與副交感）和感覺神經(jīng)纖維支配［6］。支配肺血管的交感神經(jīng)來源于中、下頸神經(jīng)節(jié)和前5胸神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元胞體，這些神經(jīng)的節(jié)后纖維與副交感神經(jīng)纖維在隆突處形成前叢和后叢后進(jìn)入肺組織，形成支氣管周圍叢和動(dòng)脈周圍叢，后者在血管外膜內(nèi)運(yùn)行，支配肺血管，可達(dá)直徑<100 μm 的肺小動(dòng)脈［9］。人肺組織酪氨酸羥化酶（去甲腎上腺素生成的關(guān)鍵酶）的免疫組織化學(xué)顯示，71%的神經(jīng)元呈陽性，這表明肺血管系統(tǒng)主要由交感神經(jīng)支配［10］。交感神經(jīng)遞質(zhì)作用于相應(yīng)的腎上腺素能受體（adrenergic receptors，AR）來調(diào)節(jié)血管張力，α1AR 在人類肺血管中的表達(dá)密度與阻力血管相似，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈。此外，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞也以1：3的比例表達(dá)β1 和β2AR，并可拮抗α1AR 的血管收縮作用，導(dǎo)致血管舒張［11］。這些研究充分證明肺血管系統(tǒng)的神經(jīng)支配非常豐富，為臨床干預(yù)ANS治療PH奠定了基礎(chǔ)。

2 ANS失衡和RAAS的激活在PH中的作用

ANS 和RAAS 在心肺功能調(diào)節(jié)中扮演了重要的角色，并與許多心肺疾病密切相關(guān)，如PH 病人通常心輸出量降低，并且伴有右心功能障礙，機(jī)體會(huì)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS 來維持正常的心輸出量［6，12］。與對(duì)照組相比，PH 患者血清中去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）濃度升高、骨骼肌交感神經(jīng)活性（muscle sympathetic nerve activity，MSNA）增加、心率變異性受損、壓力反射敏感性下降及心肌123I-間碘芐基胍（123I-MIBG）攝取減少，這些現(xiàn)象均提示交感神經(jīng)在PH 中激活［6，11，13-14］。123I-MIBG 是一種NE 類似物，與NE 競(jìng)爭(zhēng)被右心室攝取，在123I-MIBG 心臟顯像中有嚴(yán)重PH 的患者右心室對(duì)123I-MIBG 攝取減少（即有更高的NE 被攝?。?，說明PH 患者體內(nèi)NE的濃度明顯升高，NE的濃度與患者PVR 和生存率相關(guān)［6，14］。同樣有研究指出，MSNA 與PH 患者的紐約心臟協(xié)會(huì)（New-York Heart Association，NYHA）分級(jí)、6 分鐘步行距離（6-min walk distance，6-MWD）等指標(biāo)直接相關(guān)，并成為PH預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［15］。

最近的一項(xiàng)臨床研究報(bào)告表明，PH患者中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）活性和血管緊張素（angiotensin，Ang）1~7 濃度降低，而AngⅡ水平升高［16］。AngⅡ與其血管緊張素1 型受體（angiotensin type 1 receptor，AT1R）和血管緊張素2 型受體（AT2R）的結(jié)合具有相反的作用，即AT1通路參與血管收縮、氧化應(yīng)激、炎癥和增殖，而AT2 信號(hào)導(dǎo)致血管舒張，拮抗AT1通路效應(yīng)［17］。ACE2將AngⅡ水解為Ang1~Ang 7，后者通過激活內(nèi)皮細(xì)胞上的Mas受體，發(fā)揮抗炎、抗纖維化、血管舒張的作用，這對(duì)潛在的治療具有重要意義［18］。基于以上結(jié)論，ANS、AngⅡ、ACE2、Ang1~Ang7參與了PH 的調(diào)節(jié)，為我們提供了可靠的干預(yù)手段。

3 PH中針對(duì)ANS的治療機(jī)制

3.1 αAR阻滯劑

缺氧導(dǎo)致肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）α1AR 上調(diào)，NE作用于α1AR 通過p38 通路促進(jìn)PASMCs 增殖，導(dǎo)致肺血管重塑管腔狹窄，這是PH 的主要病理特征，而PASMCs增殖可被α1AR阻滯劑哌唑嗪所抑制，并且可以擴(kuò)張肺血管，從而降低PAP［19］。這表明哌唑嗪可緩解肺血管重構(gòu)，改善肺血流，然而α 1AR 廣泛分布于人體各個(gè)部位的血管，哌唑嗪擴(kuò)張肺血管的同時(shí)也可使全身大部分血管舒張，導(dǎo)致全身低血壓等反應(yīng)［20］。因此，α1AR 阻滯劑限制了在PH人群中的使用。

3.2 βAR阻滯劑

幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)表明，βAR 阻滯劑治療對(duì)慢性心力衰竭 （chronic heart failure，CHF）患者的心血管死亡率有良好的效果，目前的國(guó)際指南強(qiáng)烈推薦使用βAR 阻滯劑應(yīng)用于CHF，它成為CHF患者藥物治療的基石［21］?；讦翧R 阻滯劑對(duì)CHF 患者的長(zhǎng)期益處，Thenappan 等［1］進(jìn)一步探究了βAR 阻滯劑是否適用于PH 患者的右心衰竭，因?yàn)榕c左心衰竭相似，右心衰竭中也存在交感神經(jīng)的過度激活?？ňS地洛是一種非選擇性α/βAR阻滯劑，具有清除自由基、抑制氧化應(yīng)激和抗炎等特點(diǎn)，并且可通過增加內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮釋放而引起血管舒張，因此在CHF 治療中發(fā)揮特別有益的作用［22］。Samar 等［22］發(fā)現(xiàn)卡維地洛能降低右心室糖酵解率和心率，增加右心室βAR表達(dá)，加速運(yùn)動(dòng)后的心率恢復(fù)，改善右心室容積，且運(yùn)動(dòng)耐力和心輸出量無下降。布新洛爾是一種β1/β2AR 阻滯劑，通過與α1AR 拮抗作用具有溫和的血管擴(kuò)張?zhí)匦浴Ｔ诎俸蠅A誘導(dǎo)的PH大鼠模型中，與百合堿組相比，百合堿+布新洛爾組PVR 減少，內(nèi)皮素-1A 型受體（endothelin-1 type A receptor，ETAR）蛋白表達(dá)降低32%，ETAR/內(nèi)皮素-1B 型受體（endothelin-1 type A receptor，ETBR）比值降低62%，心室壁厚度明顯減少，且ETAR/ETBR比值的增加與血管重構(gòu)有關(guān)，表明布新洛爾通過抑制肺血管重構(gòu)對(duì)PH發(fā)揮保護(hù)作用［23］。然而，在1 項(xiàng)包括18 名特發(fā)性PH 患者的隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，接受比索洛爾治療的患者右心室射血分?jǐn)?shù)并沒有得到顯著改善，但心輸出量顯著惡化，6-MWD 顯著下降［24］。同樣在PH 導(dǎo)致的右心衰竭患者中，應(yīng)用最大耐受劑量的普萘洛爾并沒有改善右心功能，也沒有降低右心室交感神經(jīng)活性［25］。

綜上所述，由于可能對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)耐力產(chǎn)生負(fù)面影響，使用βAR 阻滯劑治療PH 是有爭(zhēng)議的，目前還沒有強(qiáng)有力的證據(jù)表明βAR 阻滯劑在PH 中有改善作用，因此現(xiàn)有的指南不建議在PH 中使用βAR 阻滯劑，除非有其他合并癥，如高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病或CHF［26］。在找到有效的臨床證據(jù)和就βAR 阻滯劑在PH 中的使用達(dá)成最終共識(shí)之前，還有很長(zhǎng)的路要走。

3.3 β3AR激動(dòng)劑

在過去的幾十年里，越來越多的證據(jù)表明β3AR 在心血管疾病的作用。β3AR 激活可通過抑制NADPH 氧化酶減輕心功能障礙，減少心肌細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和纖維化，而β3AR 的這種保護(hù)作用主要?dú)w因于一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的激活［27］。在缺氧PH 中，NOS 功能障礙導(dǎo)致一氧化氮生物利用度降低，β3AR 激活可增加一氧化氮生物利用度，并增強(qiáng)sGC/cGMP信號(hào)通路，抑制PASMCs 增殖、收縮，降低PAP，改善右心室-肺動(dòng)脈耦聯(lián)效率和右心室重構(gòu)［28］。然而，與上述結(jié)果相反的是在百合堿誘導(dǎo)的PH 大鼠模型中，選擇性β3AR 阻滯劑SR59230A 可改善右心功能，并且通過減少氧化應(yīng)激緩解肺部炎癥［29］。造成上述結(jié)果不同的原因可能是PH 模型不同，導(dǎo)致PH 發(fā)生的致病機(jī)制不完全相同，因此迫切需要更多的模型來驗(yàn)證β3AR 在PH 中的作用。

3.4 膽堿酯酶抑制劑

相比于交感神經(jīng)系統(tǒng)，副交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)較復(fù)雜，很少作為靶點(diǎn)進(jìn)行PH 的研究。吡斯的明是一種通過抑制乙酰膽堿酯酶刺激副交感神經(jīng)活動(dòng)的口服藥物，其被證實(shí)可抑制Sugen5416聯(lián)合缺氧誘導(dǎo)的PH 大鼠肺血管重構(gòu)，降低PVR，改善右心室結(jié)構(gòu)和功能，這些作用與心肌和肺實(shí)質(zhì)炎癥的減少有關(guān)［8］。Karpov 等［7］發(fā)現(xiàn)吡斯的明可緩解慢性血栓栓塞性PH 的肺血管重構(gòu)。以上研究均是基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，膽堿酯酶抑制劑是否在PH 患者中發(fā)揮作用還有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

4 PH中針對(duì)RAAS的治療機(jī)制

De Man 等［30］報(bào)道PH 患者全身RAAS 活性增加，這些變化與肺血管重構(gòu)、疾病進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)，而血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦可顯著改善百合堿誘導(dǎo)的PH 大鼠右心室擴(kuò)張和肺血管重構(gòu)。另一項(xiàng)研究也表明沙庫巴曲纈沙坦能夠抑制百合堿及缺氧誘導(dǎo)的PH 進(jìn)展［31］。在一項(xiàng)小樣本臨床研究中，5 名PH 患者接受靜脈注射重組人ACE2 后發(fā)現(xiàn)PVR 下降，心輸出量改善，且沒有明顯的安全性問題［32］。雖然這些結(jié)果為干預(yù)RAAS提供了線索，但仍缺乏數(shù)據(jù)來證實(shí)這些藥物在臨床領(lǐng)域的潛在益處。

5 PH的神經(jīng)治療

5.1 肺動(dòng)脈去神經(jīng)支配

考慮到肺動(dòng)脈的特殊神經(jīng)支配和ANS 活動(dòng)在PH 病理生理中的作用，阻斷肺動(dòng)脈交感神經(jīng)供應(yīng)的肺動(dòng)脈去神經(jīng)（pulmonary artery denervation，PADN）術(shù)為PH 的治療提供了一種可行的選擇，通過導(dǎo)管或外科手術(shù)從血管內(nèi)或血管外表面破壞血管周圍神經(jīng)，導(dǎo)致肺血管的傳出交感神經(jīng)供應(yīng)的消除或顯著減少，血管舒張。與導(dǎo)管消融肺動(dòng)脈周圍神經(jīng)相比，經(jīng)胸PADN 可以在直視下完全準(zhǔn)確地切除肺動(dòng)脈周圍的交感神經(jīng)，從而實(shí)現(xiàn)肺動(dòng)脈的完全去神經(jīng)支配，如有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)胸PADN 抑制百合堿誘導(dǎo)的PH 大鼠肺動(dòng)脈和右心室重構(gòu)，改善血流狀態(tài)［33］。最近，TROPHY-1 研究中使用血管內(nèi)超聲裝置對(duì)23 例對(duì)急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)無效的PH 患者進(jìn)行了PADN 治療，在隨訪時(shí)接受功能和血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估的20 例患者中，介入治療6 個(gè)月后PVR 顯著降低，6MWD 距離顯著增加［34］。此外，在毛細(xì)血管前和毛細(xì)血管后混合性PH 患者中，PADN 提高了此類患者運(yùn)動(dòng)耐力并降低了PVR［35］。這些結(jié)果說明PADN 可以顯著改善運(yùn)動(dòng)耐力和血管重塑。

5.2 腎動(dòng)脈去神經(jīng)支配

腎去神經(jīng)（renal denervation，RDN）術(shù)旨在阻斷傳入和傳出腎交感神經(jīng)支配，調(diào)節(jié)腎血流量、鈉水重吸收、腎素和前列腺素的釋放，起到抑制神經(jīng)激素系統(tǒng)的作用，RDN 已被應(yīng)用于CHF、心房顫動(dòng)、難治性高血壓等其他心血管疾病的治療，并取得了良好的效果［36］。Da Silva 等［37］在2 種慢性PH實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯恐羞M(jìn)行RDN 術(shù)治療，發(fā)現(xiàn)RDN 能夠減少PVR 以及肺血管重構(gòu)，改善右心室肥厚和纖維化。此外，在百合堿誘導(dǎo)的PH 大鼠模型中進(jìn)行外科RDN 術(shù)后發(fā)現(xiàn)RDN 能夠降低神經(jīng)激素系統(tǒng)活性，緩解肺血管和右心室重構(gòu)，并且改善生存率，該研究還發(fā)現(xiàn)延緩RDN 術(shù)會(huì)導(dǎo)致上述有益作用減弱［38］。這些結(jié)果支持RDN 術(shù)對(duì)PH 的潛在益處，并且RDN 術(shù)施行越早受益越大，但目前還未在PH 患者中開展RDN 術(shù)，還需要進(jìn)一步開展臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

5.3 交感神經(jīng)節(jié)阻滯及迷走神經(jīng)刺激

最近在大鼠慢性血栓栓塞性PH 模型中發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)節(jié)消融和吡斯的明刺激迷走神經(jīng)可改善肺血管重構(gòu)［7］。Zhao等［20］研究發(fā)現(xiàn)頸交感神經(jīng)干橫斷（transection of the cervical sympathetic trunk，TCST）降低百合堿誘導(dǎo)的PH 大鼠平均PAP和右心室收縮壓，降低血管壁厚度，增加右心室橫徑及三尖瓣環(huán)平面收縮期偏移。此外，頸動(dòng)脈竇壓力感受器刺激（carotid baroreceptor stimulation，CBS）通過抑制交感神經(jīng)活性減輕缺氧PH大鼠右心室氧化應(yīng)激、纖維化、肥大、心肌細(xì)胞凋亡，從而改善右心室重塑和右心功能［39］。

與吡斯的明刺激迷走神經(jīng)相比，電迷走神經(jīng)刺激（vagal nerve stimulation，VNS）避免了藥物中其他藥理作用對(duì)PH 的影響。在對(duì)Sugen5416 聯(lián)合缺氧誘導(dǎo)的PH 大鼠施用電VNS 后發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)恢復(fù)平衡，平均PAP、PVR 和BNP 水平下降，心輸出量增加，同時(shí)明顯減少血管周圍巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，降 低IL-1β、IL-6、MCP-1 等 炎 癥 因 子 的 表達(dá)［40］。這些結(jié)果充分表明VNS 通過恢復(fù)自主神經(jīng)平衡和抑制炎癥等相關(guān)機(jī)制來改善肺血管重構(gòu)和右心功能。

盡管PH 的神經(jīng)治療帶來了令人滿意的效果，此方法仍有幾方面的局限性：①在破壞交感神經(jīng)的同時(shí)，不可避免地引起副交感神經(jīng)及其他組織的損傷；②交感神經(jīng)損傷不完整，在一段時(shí)間之后會(huì)重新支配，導(dǎo)致此方法的持續(xù)性難以維持，有可能需要重新手術(shù)；③PH的神經(jīng)手術(shù)治療大部分是在動(dòng)物模型或者小樣本人群中開展，而PH 病因復(fù)雜、類型眾多，此方法的效果能否體現(xiàn)于所有的PH類型還有待商榷［9，12，34，36］。因此，在PH的神經(jīng)手術(shù)治療推廣應(yīng)用到臨床之前，還需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證此方法的安全性和有效性。

6 展望

本文綜述了在PH 中針對(duì)神經(jīng)激素系統(tǒng)的藥物和神經(jīng)手術(shù)治療，這些治療方式雖然在PH 中取得了階段性的進(jìn)展，但很大一部分實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)主要來自模仿PH 的動(dòng)物模型和小部分PH患者，研究結(jié)果并不充分一致。另外，藥物治療缺乏靶向性，導(dǎo)致異常的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)；神經(jīng)手術(shù)如PADN、RDN、VNS、TCST、CBS 等技術(shù)已經(jīng)在模型或臨床上開展，逐漸被臨床接受并進(jìn)行應(yīng)用，但這些治療技術(shù)在遠(yuǎn)期效果、預(yù)后、安全性及耐受性等方面同樣存在爭(zhēng)議，因此還需要進(jìn)一步的多中心和大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。