缺血性腦卒中rt-PA溶栓效果的影響因素分析和NLR的預(yù)測作用研究

高 艷，葉 斌，張紅艷

腦卒中已經(jīng)成為我國首位致殘和死亡的原因，嚴(yán)重影響我國居民的身體健康。缺血性腦卒中是最為常見的腦卒中類型。目前，大量臨床研究證實早期使用阿替普酶(rt-PA)進(jìn)行靜脈溶栓治療能夠明顯改善急性缺血性腦卒中病人臨床癥狀和臨床預(yù)后[1]。然而，并非所有病人都能達(dá)到較好的臨床治療效果。國內(nèi)有研究[2]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，采用靜脈溶栓后，部分病人預(yù)后并不理想。因此，有必要在病人治療期間采用相關(guān)的評判標(biāo)準(zhǔn)對其治療效果及出院結(jié)局進(jìn)行評估和預(yù)判，尋找可能預(yù)測溶栓預(yù)后效果的指標(biāo)，為治療和康復(fù)提供參考。本研究對rt-PA溶栓治療的急性缺血性腦卒中病人臨床預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)了中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)對溶栓治療效果具有一定的預(yù)測作用?，F(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年7月至2020年10月蚌埠市第三人民醫(yī)院卒中中心接受rt-PA 靜脈溶栓治療的206例缺血性腦卒中的病人為研究對象，其中死亡15例，失訪4例，最后187例病人完成本項研究。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～80歲;(2)再次發(fā)病距前次發(fā)病時間>3個月且未遺留神經(jīng)功能缺損體征者；(3)入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分<25分；(4)符合缺血性腦卒中診斷的病人；(5)發(fā)病至溶栓時間<4.5 h。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床資料不全;(2)血管內(nèi)治療;(3)基底動脈閉塞；(4)惡性腫瘤病史；(5)嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能異常，或嚴(yán)重的全身性疾病。

1.3 可能影響療效和預(yù)后的相關(guān)因素收集 可能的影響因素包括年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動(房顫)、吸煙、飲酒、發(fā)病到醫(yī)院時間、入院到溶栓時間、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NLR、血小板、同型半胱氨酸、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、膽固醇、三酰甘油、尿酸、隨機(jī)血糖、C反應(yīng)蛋白、D-二聚體。

1.4 觀察指標(biāo)和分組 分別在溶栓前、溶栓后即刻、溶栓后第1天、溶栓后1周和溶栓后2周進(jìn)行NIHSS評分，評估神經(jīng)功能狀況，評分總分為0～42分，評分越低，說明病人神經(jīng)功能越好，損傷越輕。我們根據(jù)病人前后的臨床表現(xiàn)，將溶栓前NIHSS評分減去溶栓后2周NIHSS評分，減分值ΔNIHSS<2為預(yù)后較差組(65例)，ΔNIHSS≥2為預(yù)后較好組(122例)。

溶栓前、溶栓后第14天和溶栓后3個月分別進(jìn)行改良Rankin評分量表(Modified Rankin Scale，MRS)評分。改良Rankin量表是一種簡化的整體評估病人的神經(jīng)功能量表(可以根據(jù)此量表判定腦卒中恢復(fù)狀況)分為0～6級，評分越低，說明病人預(yù)后越好。根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)，將溶栓前MRS評分減去溶栓后3個月MRS評分，減分值ΔMRS差值<3為預(yù)后較差組(68例)，ΔMRS≥3為預(yù)后較好組(119例)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ2檢驗、t檢驗、Spearman相關(guān)分析、線性回歸分析和ROC曲線分析。

2 結(jié)果

2.1 ΔNIHSS評分預(yù)后較差組和預(yù)后較好組臨床資料的比較 ΔNIHSS評分預(yù)后差組的高血壓和房顫人數(shù)比例均高于ΔNIHSS評分預(yù)后較好組(P<0.01和P<0.05)，ΔNIHSS評分預(yù)后差組的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NLR水平均高于ΔNIHSS評分預(yù)后較好組(P<0.01)，其余指標(biāo)2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 ΔMRS評分預(yù)后較差組和預(yù)后較好組臨床資料的比較 ΔMRS評分預(yù)后差組的房顫人數(shù)比例高于ΔMRS評分預(yù)后較好組(P<0.05)，ΔMRS評分預(yù)后差組的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NLR水平均高于ΔMRS評分預(yù)后較好組(P<0.01)，其余指標(biāo)2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

2.3 相關(guān)分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示,與ΔNIHSS呈負(fù)相關(guān)的指標(biāo)有高血壓(rs=-0.169，P<0.05)、房顫(rs=-0.230，P<0.01)、白細(xì)胞(rs=-0.170，P<0.05)、中性粒細(xì)胞(rs=-0.189，P<0.05)、NLR (rs=-0.176，P<0.05)；與ΔMRS呈負(fù)相關(guān)的指標(biāo)有房顫(rs=-0.194，P<0.05)和NLR(rs=-0.156，P<0.05)。

表1 ΔNIHSS評分預(yù)后較差組和預(yù)后較好組臨床指標(biāo)的比較

2.4 回歸分析 以溶栓后ΔNIHSS評分為因變量，單因素分析有差異的變量為自變量，自變量高血壓和房顫為二分類變量，設(shè)置啞變量(有高血壓數(shù)值為1，否為0；有房顫數(shù)值為1，否為0)，采用逐步回歸進(jìn)行線性回歸分析(進(jìn)入水準(zhǔn)為α=0.05，剔除水準(zhǔn)為α=0.1 )。結(jié)果顯示，線性回歸方程成立(F=6.12，P<0.05，R2=0.128)，NLR和高血壓與ΔNIHSS評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)(見表3)。

以溶栓后ΔMRS評分為因變量，單因素分析有差異的變量為自變量，自變量房顫為二分類變量，設(shè)置啞變量(有房顫數(shù)值為1，否為0)采用逐步回歸進(jìn)行線性回歸分析(進(jìn)入水準(zhǔn)為α=0.05，剔除水準(zhǔn)為α=0.1 )。結(jié)果顯示，線性回歸方程成立(F=4.033，P<0.05，R2=0.031)；只有NLR進(jìn)入的回歸方程，NLR與ΔMRS評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.03)(見表4)。

表2 ΔMRS評分預(yù)后較差組和預(yù)后較好組臨床資料的比較

表3 回歸分析

2.5 ROC曲線分析NLR的預(yù)測效度

2.5.1 NLR對ΔNIHSS評分的預(yù)測效度 以ΔNIHSS<2預(yù)后較差和ΔNIHSS≥2預(yù)后較好為結(jié)局變量，分析NLR的預(yù)測效度。結(jié)果顯示，ROC曲線下面積為0.595 (P<0.05)，最佳臨界值 5.169，敏感度0.879，特異性0.302，約登指數(shù)0.181(見圖1)。

2.5.2 NLR對ΔMRS的預(yù)測效度 以ΔMRS差值<3預(yù)后較差和ΔMRS≥3預(yù)后較好為結(jié)局變量，分析NLR的預(yù)測效度。結(jié)果顯示，ROC曲線下面積為0.618 (P<0.05)，最佳臨界值 6.228，敏感度0.917，特異性0.327，約登指數(shù)0.244(見圖2)。

3 討論

隨著我國人口老齡化加劇，發(fā)生缺血性腦卒中人數(shù)不斷增加，并且該病有較高的致死率和致殘率，因此在發(fā)病初期盡早開通閉塞血管恢復(fù)血流再灌注對于緩解或減少腦組織缺血及壞死具有重要意義。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，各區(qū)域醫(yī)療中心均設(shè)置卒中中心及溶栓綠色通道，以保證急性卒中病人能快速接受溶栓或其他相應(yīng)的救治，能在4.5 h的發(fā)病時間窗內(nèi)接受靜脈溶栓治療的急性腦梗死病人比例不斷提高。遺憾的是，仍有不少病人接受靜脈溶栓治療不能夠獲得成功，如何衡量溶栓治療的獲益風(fēng)險比，更好地評估與預(yù)測溶栓治療的成效，需要進(jìn)一步對各種可能的影響因素進(jìn)行分析和研究。

急性缺血性腦卒中是一類缺血缺氧導(dǎo)致的腦損傷，伴發(fā)有無菌炎癥反應(yīng)相關(guān)的病理改變，缺血缺氧性腦損傷會觸發(fā)免疫反應(yīng)，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤腦實質(zhì)[3-4]。研究[5]發(fā)現(xiàn)NLR作為其中一個炎癥標(biāo)志物，與多種腦血管病的進(jìn)展及不良預(yù)后有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，溶栓前NLR水平與缺血性腦卒中病人rt-PA溶栓治療預(yù)后具有相關(guān)性，有可能是一個潛在的預(yù)測指標(biāo)。

卒中后數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞就會在損傷大腦區(qū)域發(fā)生聚集[6]。除了腦實質(zhì)，中性粒細(xì)胞還會在缺血腦組織附近的軟腦膜和血管周圍間隙發(fā)生聚集，而未受累區(qū)域沒有[7]，中性粒細(xì)胞早期在大腦聚集并可以協(xié)調(diào)后續(xù)免疫反應(yīng)，與其他外周免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)相比，中性粒細(xì)胞的浸潤在其中占領(lǐng)著主導(dǎo)地位[8]。在動物實驗證明了中性粒細(xì)胞向缺血腦區(qū)聚集，通過釋放細(xì)胞外基質(zhì)活化酶MMP-9導(dǎo)致基底層降解引起血腦屏障的完整性被破壞，導(dǎo)致腦組織損傷[9]。同時中性粒細(xì)胞也可以通過釋放相關(guān)的促炎細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子)、趨化因子、黏附分子、補(bǔ)體激活、釋放氧自由基等多種參與途徑，加重腦損傷甚至出血的發(fā)生[10-12]。

而淋巴細(xì)胞對于急性腦卒中可能發(fā)揮一定的保護(hù)性作用。在缺血及再灌注腦區(qū)，淋巴細(xì)胞通過表達(dá)白細(xì)胞介素10(IL-10)在神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)中發(fā)揮了重要作用[13]。調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞可以通過防止免疫系統(tǒng)的過度激活，在缺血性卒中里起到了神經(jīng)保護(hù)作用[14]。

因此NLR既可以反映出腦卒中后中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的腦組織的損傷，也可以反映淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)保護(hù)作用，這個指標(biāo)是多因素作用的權(quán)衡結(jié)局，是一種較好的反映系統(tǒng)性炎癥的標(biāo)志物。如臨床研究發(fā)現(xiàn)，高水平的NLR對急性缺血性腦卒中病人多種治療方法(包括抗血小板聚集、抗凝、溶栓等治療)的預(yù)后和出血轉(zhuǎn)化發(fā)生都具有相關(guān)性，可能會成為一種風(fēng)險預(yù)測因子[15-16]。本研究也發(fā)現(xiàn)，分別以ΔNIHSS和ΔMRS作為預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行分析，均顯示NLR與溶栓后治療效果具有顯著的相關(guān)性，并可能是溶栓預(yù)后的潛在預(yù)測指標(biāo)。

未來NLR可能也是提高腦卒中后預(yù)后治療效果的干預(yù)靶點，雖然目前臨床沒有針對NLR干預(yù)治療腦卒中的研究，但是有動物實驗水平的研究證實通過長春堿或者抗中性粒細(xì)胞抗體等方法消耗白細(xì)胞的水平，可以減少腦卒中對血腦屏障的破壞[17]；通過阻斷中性粒細(xì)胞的浸潤，可以減少腦缺血動物梗死區(qū)的面積[18- 19]；在大腦中動脈閉塞的小鼠模型中，應(yīng)用外源性調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的水平，可以促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[20]。因此，本研究也為以NLR為靶點的臨床干預(yù)提供了進(jìn)一步的理論依據(jù)。

本研究尚有一些不足之處，樣本量偏小且病人僅來自一個醫(yī)院，進(jìn)一步大規(guī)模多中心的前瞻性研究可以更好地全面評估NLR與病人rt-PA溶栓治療效果的預(yù)測作用。