氯氮平治療精神分裂癥對(duì)病人糖脂代謝、認(rèn)知功能及相關(guān)因子水平的影響

徐 磊，蔡 菡，王定祥，姜 偉，陳方方，王小泉

精神分裂癥是一種常見(jiàn)的精神疾病，臨床發(fā)生率較高，發(fā)生后可見(jiàn)病人思維障礙，意志行為、情感、精神活動(dòng)異常[1]。流行病學(xué)研究[2]顯示，病人首次發(fā)生精神分裂病癥以后，有70%～80%的概率發(fā)生認(rèn)知功能障礙。該類(lèi)病人隨病情的進(jìn)展可能出現(xiàn)精神衰退、精神殘疾等并發(fā)癥，對(duì)生活質(zhì)量造成嚴(yán)重威脅[3]。為了對(duì)病情的發(fā)生及發(fā)展情況進(jìn)行控制，病人必須長(zhǎng)期服用非典型性的抗精神疾病類(lèi)藥物。但長(zhǎng)期用藥將會(huì)對(duì)血糖和血脂指標(biāo)產(chǎn)生不良影響，增加心腦血管疾病發(fā)生率。此外，藥物應(yīng)用后，雖然可以緩解病人癥狀，但是也會(huì)對(duì)病人的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，如增加泌乳素(PRL)水平，對(duì)病人的預(yù)后產(chǎn)生不利影響。本研究對(duì)精神分裂癥病人應(yīng)用氯氮平干預(yù)后，其相關(guān)因子水平、認(rèn)知功能及糖脂代謝水平的變化進(jìn)行分析，為臨床用藥提供參考?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集2016年3月至2019年12月我院收治的精神分裂癥病人80例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合第10版國(guó)家疾病分類(lèi)(ICD-10)中診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)對(duì)受試藥物無(wú)過(guò)敏史；(3)臨床資料完整，對(duì)試驗(yàn)方案知情并簽署同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有嚴(yán)重自殘或自殺傾向；(2)存在心電圖異常、心血管系統(tǒng)疾病、代謝指標(biāo)嚴(yán)重異常；(3)妊娠及哺乳期婦女。以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各40例。觀察組中男18例，女22例；年齡21～71歲；文化水平：初中及以上25例，小學(xué)及以下15例。對(duì)照組中男22例，女18例；年齡29～72歲；文化水平：初中及以上27例，小學(xué)及以下13例。2組病人一般資料均具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開(kāi)展。

1.2 治療方法 采用利培酮片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052330，每片1 mg)對(duì)對(duì)照組病人進(jìn)行治療，小劑量口服，逐步進(jìn)行劑量調(diào)整，至每天2～5 mg。采用氯氮平片(上海信誼制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021152，每片25 mg)對(duì)觀察組進(jìn)行治療，逐漸增加藥物應(yīng)用劑量，以每天200～500 mg為宜。2組病人治療3個(gè)月，對(duì)臨床療效進(jìn)行分析。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床癥狀 應(yīng)用陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)對(duì)病人臨床癥狀開(kāi)展評(píng)估，涵蓋陽(yáng)性及陰性癥狀及精神病癥狀3種，項(xiàng)目數(shù)量共計(jì)30個(gè)，其中1～7分為每個(gè)項(xiàng)目的評(píng)分，7分說(shuō)明病人具有嚴(yán)重的精神癥狀，1分無(wú)任何癥狀，分?jǐn)?shù)為百分制，分?jǐn)?shù)越高，精神癥狀嚴(yán)重程度越高。

1.3.2 認(rèn)知功能 采用精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)(MCCB)開(kāi)展認(rèn)知功能的評(píng)定，此測(cè)驗(yàn)為精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)量表，該量表總計(jì)包括社會(huì)認(rèn)知、問(wèn)題解決及推理、視覺(jué)和語(yǔ)言學(xué)習(xí)、注意警覺(jué)、工作記憶及處理速度7個(gè)維度，分值與病人的認(rèn)知功能成正比[4]。

1.3.3 生化及相關(guān)因子檢測(cè) 收集病人空腹靜脈血，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)水平。以免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清PRL水平，化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法測(cè)定雌二醇(E2)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組病人治療前后PANSS評(píng)分比較 藥物治療前后，2組病人一般精神病理癥狀、陰性癥狀和陽(yáng)性癥狀比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但干預(yù)后，2組一般精神病理癥狀、陰性癥狀和陽(yáng)性癥狀均顯著低于干預(yù)前(P<0.01)(見(jiàn)表1)。

表1 2組病人治療前后PANSS評(píng)分比較分)

2.2 2組病人治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較 干預(yù)前，2組病人MCCB各維度評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后，2組病人MCCB量表不同維度分值均較干預(yù)前增加(P<0.05～P<0.01)，且觀察組病人工作記憶、言語(yǔ)學(xué)習(xí)及問(wèn)題推理維度評(píng)分較對(duì)照組均明顯升高(P<0.05～P<0.01)(見(jiàn)表2)。

2.3 2組病人治療前后血糖、血脂指標(biāo)比較 治療前，2組病人血糖及血脂各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，除對(duì)照組HDL-C外，2組病人血糖及血脂其他各項(xiàng)指標(biāo)與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)，且干預(yù)后，觀察組FPG、TC、TG、LDL-C均高于對(duì)照組，HDL-C低于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表3)。

表2 2組病人治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較分)

表3 2組病人治療前后血糖、血脂指標(biāo)比較

2.4 2組病人治療前后E2及PRL比較 治療前2組病人E2及PRL水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對(duì)照組E2降低，PRL升高(P<0.01)，而觀察組較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組PRL低于對(duì)照組，E2高于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表4)。

3 討論

精神分裂癥屬于精神科較為常見(jiàn)的重型疾病，為延緩病情的發(fā)展，減少?gòu)?fù)發(fā)率，需長(zhǎng)時(shí)間服用抗精神病藥物[5]。但長(zhǎng)期服用該類(lèi)藥物易使機(jī)體出現(xiàn)糖脂代謝紊亂及激素水平改變等相關(guān)不良反應(yīng)。因此，探究一種高效、安全的治療方法以提高病人依從性及改善認(rèn)知功能，對(duì)改善疾病的預(yù)后意義重大。

大腦對(duì)外界信息進(jìn)行加工、輸出及存儲(chǔ)的功能就是認(rèn)知功能，其可對(duì)人們掌控事物能力指標(biāo)情況進(jìn)行反應(yīng)。精神分裂癥病人除了陰性和陽(yáng)性癥狀，還存在認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)。臨床主要以執(zhí)行能力、記憶能力和注意力水平降低為表現(xiàn)，關(guān)系到大腦邊緣及大腦皮層系統(tǒng)及顳葉的功能整合。目前認(rèn)為認(rèn)知障礙與背外側(cè)前額葉皮層的異常信息處理有關(guān)，而精神分裂癥的前額葉皮層由神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、5-羥色胺(5-HT)、乙酰膽堿、去甲腎上腺素、谷氨酸和組胺調(diào)節(jié)。本研究結(jié)果表明，干預(yù)后2組一般精神病理癥狀、陰性癥狀和陽(yáng)性癥狀均顯著低于干預(yù)前；干預(yù)后2組病人MCCB量表不同維度分值均較干預(yù)前增加，且觀察組病人工作記憶、言語(yǔ)學(xué)習(xí)及問(wèn)題推理維度評(píng)分較對(duì)照組均明顯升高。可見(jiàn)，2種藥物均可對(duì)病人癥狀進(jìn)行改善。氯氮平可對(duì)多種受體發(fā)揮作用，發(fā)揮選擇性的多巴胺通路效用。利培酮作為多巴胺D2/5HT2A受體阻滯劑(新型)的一種，可對(duì)中腦邊緣通路發(fā)揮阻斷效用，對(duì)病人癥狀進(jìn)行改善[6-7]。研究[8]表明，D1受體在背外側(cè)前額葉皮層的阻塞可破壞工作記憶，D2受體激動(dòng)劑可通過(guò)促進(jìn)皮質(zhì)多巴胺釋放來(lái)改善認(rèn)知，5-HT2A受體拮抗作用通過(guò)去抑制作用增加多巴胺的釋放，也達(dá)到類(lèi)似的效果。5-HT2C拮抗劑逆轉(zhuǎn)了去甲腎上腺素和多巴胺釋放的抑制作用，從而通過(guò)額葉前額葉皮質(zhì)中更高的去甲腎上腺素和多巴胺功能提高認(rèn)知度。動(dòng)物研究[9]表明α2-腎上腺素受體的阻滯大大影響了多巴胺和去甲腎上腺素從內(nèi)側(cè)前額葉皮層的釋放。此外，還有研究[10]表明去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)，特別是通過(guò)α2-腎上腺素受體，有助于注意的調(diào)節(jié)，還可以改善認(rèn)知的可塑性。鑒于注意力是精神分裂癥的認(rèn)知領(lǐng)域中明顯受到干擾。利培酮與α2受體親和力較低。這可能是氯氮平對(duì)認(rèn)識(shí)功能有更強(qiáng)改善作用的原因之一[11]。另外研究[12]表明，瘦素能增強(qiáng)認(rèn)知能力，而非典型的抗精神病藥物，尤其是氯氮平，會(huì)增加瘦素的血液水平進(jìn)而改善認(rèn)知功能。本研究結(jié)果與先前一些學(xué)者的結(jié)論存在矛盾，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)氯氮平的長(zhǎng)期治療并未比其他抗精神病藥更好地改善語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力[8],研究結(jié)果的差異可能與抗膽堿能藥物的使用有關(guān)。抗膽堿藥的使用引發(fā)高血清抗膽堿藥活性進(jìn)而影響精神分裂癥病人單詞回憶不良，詞匯學(xué)習(xí)和記憶和整體認(rèn)知表現(xiàn)。因此我們應(yīng)該加強(qiáng)抗膽堿能藥物的使用管理：評(píng)估定期出現(xiàn)錐體外系癥狀；減少不必要的抗膽堿藥的使用并縮短持續(xù)時(shí)間。

表4 2組病人治療前后相關(guān)因子水平比較

研究[13-14]指出，長(zhǎng)期服用抗精神病藥物對(duì)體質(zhì)量及代謝影響較大，易導(dǎo)致糖脂代謝紊亂而誘發(fā)心腦血管疾病。本研究結(jié)果表明，干預(yù)后，觀察組病人的糖脂指標(biāo)均有所升高，而HDL-C降低，證實(shí)了氯氮平對(duì)血糖、血脂影響更大，與先前的一些研究[15]結(jié)果一致。氯氮平與各種代謝紊亂有關(guān)，例如肥胖、新發(fā)糖尿病和高脂血癥等。膽固醇可以影響血清素和膽堿能的神經(jīng)傳遞。膽固醇濃度決定5-HT受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體的可用性，血清膽固醇的升高可能提高大腦5-HT能活性的水平[12]。這也從血脂的代謝方面更一步證實(shí)氯氮平對(duì)認(rèn)知功能有更好的促進(jìn)作用。但也并不意味著以增加血脂水平來(lái)改善認(rèn)知功能更好。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這種情況會(huì)增加罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能提高病人高血脂、高血糖等相關(guān)疾病病死率。所以治療中必須監(jiān)測(cè)糖脂，合理用藥穩(wěn)定糖脂指標(biāo)。

1970年以后，人們對(duì)高PRL血癥的認(rèn)識(shí)不斷提升，其屬于抗精神類(lèi)藥物應(yīng)用后常見(jiàn)的不良反應(yīng)。高PRL血癥病人常有乳房脹痛、閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等，嚴(yán)重影響病人依從性及生活質(zhì)量。本研究結(jié)果表明，干預(yù)前后，觀察組E和PRL水平無(wú)較大改變，而對(duì)照組E2降低，PRL升高，可見(jiàn)，氯氮平對(duì)PRL影響不大，與以往研究[16-17]結(jié)果一致。而利培酮藥物干預(yù)可促進(jìn)PRL水平增長(zhǎng)，阻斷下丘腦-垂體-漏斗通路D2受體，促進(jìn)與5-HT受體親和程度的提升[18]。既往有研究[19]比較利培酮治療8周前后PRL水平變化，發(fā)現(xiàn)利培酮治療后PRL水平顯著升高，且與利培酮?jiǎng)┝砍收嚓P(guān)。PRL水平升高可引起女性月經(jīng)紊亂、男性性功能障礙、骨質(zhì)疏松等，表現(xiàn)為一系列的內(nèi)分泌激素水平改變癥狀[20]。因此，相比于利培酮，氯氮平對(duì)內(nèi)分泌激素水平影響更小。

本研究通過(guò)對(duì)比橫斷面對(duì)2種藥物療效及不良反應(yīng)進(jìn)行了比較，但無(wú)法進(jìn)行因果聯(lián)系的分析；并且本研究樣本量較小，代表性可能有限；對(duì)于年齡及性別的分層討論不足，今后還有待于進(jìn)一步展開(kāi)探討。

綜上所述，氯氮平及利培酮均可對(duì)精神分裂病人精神癥狀進(jìn)行治療，氯氮平可更為顯著改善認(rèn)知功能，對(duì)PRL、E2水平影響較小，但對(duì)血糖、血脂水平有一定影響，臨床上應(yīng)多加重視。