不同調(diào)強(qiáng)放療方案對(duì)局部晚期鼻咽癌患者劑量學(xué)指標(biāo)的影響

肖軒 林布雷 林勤

鼻咽癌主要指發(fā)生在鼻部及咽喉部的腫瘤病變，是我國(guó)發(fā)病率較高的頭頸部惡性腫瘤之一，其在南方地方發(fā)病率較高[1]。相關(guān)研究證實(shí)，我國(guó)鼻咽癌發(fā)病比例可達(dá)15/10萬～30/10萬，由于其臨床癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)展為鼻咽癌晚期，約3/4的患者在接受治療時(shí)其癌癥已發(fā)展為Ⅲ期、Ⅳa期[2]。由于其解剖結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，難以對(duì)癌變組織采取手術(shù)切除，因此臨床上以放射治療或結(jié)合放療作為根治鼻咽癌的主要手段，其中調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)因其明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)而被廣泛應(yīng)用于臨床[3]。調(diào)強(qiáng)放療作為當(dāng)前主要放射治療技術(shù)，能夠有效提高腫瘤靶區(qū)受照劑量，同時(shí)減少周圍正常組織受損，其中以靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療（volume-modulated arc therapy，VMAT）和螺旋斷層放射治療（helical tomotherapy，HT）作為主要代表。IMRT靶區(qū)適形性較高，危及器官（organs at risk，OAR）受照劑量低，但其療程較長(zhǎng)，易導(dǎo)致患者不適感及治療不確定因素增加[4]。VMAT以IMRT為治療基礎(chǔ)，通過旋轉(zhuǎn)照射的容積調(diào)強(qiáng)技術(shù)，快速、準(zhǔn)確、高效的作用于靶區(qū)，能夠有效縮短治療時(shí)間，減少OAR受照[5]。HT采用直線加速器對(duì)靶區(qū)進(jìn)行360°旋轉(zhuǎn)照射，可以為靶區(qū)及正常組織提供更加優(yōu)越的劑量分別條件[6]。文章體現(xiàn)了《中國(guó)鼻咽癌放射治療指南（2020版）》[7]的指導(dǎo)精神，通過對(duì)90例晚期鼻咽癌患者分別采用HT、IMRT、VMAT 3種不同調(diào)強(qiáng)放療方案并分析其劑量學(xué)指標(biāo)變化以及放療不良反應(yīng)發(fā)生情況，探究不同調(diào)強(qiáng)放療方案對(duì)于治療晚期鼻咽癌患者的應(yīng)用效果及安全性，便于為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院2021年4月—2022年4月收治的90例局部晚期鼻咽癌患者為研究對(duì)象，根據(jù)放射治療方式將其分為HT組、IMRT組、VMAT組各30例。HT組：男性18例，女性12例；年齡53～64歲，平均（58.68±5.32）歲；癌癥分期：Ⅲ期14例，Ⅳa期16例；癌癥類型：未分化癌19例，非角化癌11例。IMRT組：男性15例，女性15例；年齡50～59歲，平均（54.35±4.35）歲；癌癥分期：Ⅲ期17例，Ⅳa期13例；癌癥類型：未分化癌10例，非角化癌20例。VMAT組男性14例，女性16例；年齡51～62歲，平均（56.57±5.43）；癌癥分期：Ⅲ期15例，Ⅳa期15例；癌癥類型：未分化癌13例，非角化癌17例。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合局部晚期鼻咽癌影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。（2）年齡≥50歲且文化程度在初中或初中以上。（3）無意識(shí)或精神障礙，可配合參與研究患者。（4）患者及其家屬已知曉研究目的并自愿簽署放射治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者。（2）非首次接受放療患者。（3）妊娠期或哺乳期患者。（4）合并嚴(yán)重感染或重大肝腎功能異常疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 模擬定位

三組患者均取仰臥位，雙臂貼緊體側(cè)放置后以頭頸肩熱塑膜進(jìn)行個(gè)體化適形固定，鉛點(diǎn)標(biāo)記后采用Discovery CT590 RT放療定位大孔徑CT（廠家：美國(guó)GE公司）進(jìn)行掃描，維持3 mm層間距自頭頂至胸骨下切跡2 cm范圍間掃描，通過無線網(wǎng)絡(luò)將掃描圖像傳輸至治療計(jì)劃系統(tǒng)。

1.2.2 靶區(qū)及OAR勾畫

參照2018年《鼻咽癌國(guó)際臨床靶區(qū)勾畫指南》[8]，對(duì)鼻咽和淋巴結(jié)大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）、高危臨床靶區(qū)體積（clinical target volume 1，CTV1）以及預(yù)防照射區(qū)（clinical target volume 2，CTV2）進(jìn)行規(guī)范化勾畫，根據(jù)擺放單位數(shù)據(jù)誤差對(duì)GTV、CTV1、CTV2進(jìn)行外擴(kuò)3mm處理而得到相應(yīng)計(jì)劃靶體積（planning target volume，PTV）參數(shù)并將其分別定義為鼻咽癌腫瘤計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume of nasophaynx gross，PGTVnx）、計(jì)劃靶區(qū)1（planning target volume 1，PTV1）、計(jì)劃靶區(qū)2（planning target volume 2，PTV2）。OAR主要包括脊髓、腦干、視神經(jīng)、腮腺等。

1.2.3 計(jì)劃設(shè)計(jì)

采用美國(guó)varian公司生產(chǎn)的Truebeam SN1402型直線加速器以6 mV能量光子線進(jìn)行同步加量照射，PGTVnx、PTV1、PTV2處方劑量分別為70 Gy、60 Gy、56 Gy，治療頻次為1次/d，5次/周，一共接受31次照射治療。HT組采用HT方案：通過TomoTherapy計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行治療計(jì)劃設(shè)計(jì)，射野寬度2.505 cm，螺距0.380，調(diào)制因子2.6，劑量率872 MU/min。IMRT組與VMAT組均在Varian Eclipse計(jì)劃系統(tǒng)上進(jìn)行設(shè)計(jì)。其中IMRT組采用IMRT方案：9野360°等角分布照射，最大子野個(gè)數(shù)100，最小子野面積6 cm2，最小子野跳數(shù)6 MU，使用直接子野優(yōu)化（direct machine parameter optimization，DMPO）。VMAT組采用VMAT方案：采用雙弧，順時(shí)針180.1°～180°，逆時(shí)針為180°～180.1°，準(zhǔn)直器角度為10°、350°，劑量率600 MU/min。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）適形性指數(shù)（conformity index，CI）：采用公式CI=（Vt，ref/Vt）×（Vt，ref/Vref），計(jì)算并比較三組患者CI，其中Vt代表靶區(qū)體積，Vt，ref代表等劑量線覆蓋的靶體積，Vref代表等劑量線包繞的所有體積，CI取值范圍為0～1，取值越接近1代表靶區(qū)適形度越好。（2）均勻性指數(shù)（homogeneity index，HI）：采用公式HI=（D2-D98）/D50，計(jì)算并比較三組患者HI，其中D2、D98、D50分別代表靶區(qū)2%、98%、50%體積所 接受的劑量，HI越接近0，靶區(qū)均勻性越好。（3）OAR受照劑量參數(shù)：對(duì)三組患者脊髓、腦干、視神經(jīng)、腮腺等危及器官的最大受照劑量（Dmax）進(jìn)行評(píng)估比較，Dmax越小表明該治療方案安全性更高。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況：鼻咽癌患者常見放療不良反應(yīng)包括口干、疲乏、食欲下降、記憶力減退，比較治療1個(gè)月后三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，發(fā)生率越低表明該放療方案安全性越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，三組間計(jì)量資料比較采用單因素方差分析，兩兩組間比較采用SNK-q檢驗(yàn)，以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以n（%）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 適形性指數(shù)（CI）與均勻性指數(shù)（HI）比較

HT組PGTVnx、PTV1、PTV2的CI和HI均 明 顯 高于IMRT組和VMAT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），IMRT組和VMAT組組間CI和HI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組患者CI和HI比較 （±s）

表1 三組患者CI和HI比較 （±s）

組別 CI HI PGTVnx PTV1 PTV2 PGTVnx PTV1 PTV2 HT組（n=30） 0.912±0.011 0.857±0.021 0.874±0.020 1.061±0.012 1.158±0.027 1.051±0.012 IMRT組（n=30） 0.866±0.024 0.823±0.022 0.818±0.011 1.052±0.011 1.140±0.035 1.037±0.016 VMAT組（n=30） 0.859±0.023 0.834±0.025 0.825±0.021 1.053±0.013 1.139±0.026 1.039±0.018 F值 60.856 17.477 87.100 5.046 3.319 7.127 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.008 0.024 0.001 t值（HT組 vs IMRT組） 14.360 8.193 17.129 4.098 3.515 4.936 P值（HT組 vs IMRT組） ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.013 0.039 0.002 t值（HT組 vs VMAT組） 12.463 5.542 14.988 3.643 3.330 4.231 P值（HT組 vs VMAT組） ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.012 0.021 0.004 t值（IMRT組 vs VMAT組） 1.897 2.651 2.141 0.455 0.185 0.705 P值（IMRT組 vs VMAT組） 0.183 0.064 0.134 0.748 0.896 0.619

2.2 OAR受照劑量參數(shù)比較

HT組脊髓、腦干、視神經(jīng)以及腮腺的最大劑量（Dmax）均明顯低于IMRT組和VMAT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），IMRT組和VMAT組組間脊髓、腦干、視神經(jīng)以及腮腺Dmax比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 三組患者OAR Dmax參數(shù)比較（Gy，±s）

表2 三組患者OAR Dmax參數(shù)比較（Gy，±s）

組別 脊髓 腦干 視神經(jīng) 腮腺HT組（n=30） 37.436±2.527 49.726±3.635 36.252±10.658 69.245±3.254 IMRT組（n=30） 40.548±3.395 52.154±3.647 41.246±9.372 71.257±3.272 VMAT組（n=30） 39.875±3.670 52.298±3.265 42.539±8.221 72.648±3.315 F值 7.689 5.056 3.688 8.161 P值 ＜0.001 0.008 0.029 ＜0.001 t值（HT組 vs IMRT組） 5.270 2.428 2.889 3.359 P值（HT組 vs IMRT組） 0.001 0.009 0.044 0.020 t值（HT組 vs VMAT組） 4.130 4.002 3.636 5.682 P值（HT組 vs VMAT組） 0.005 0.016 0.032 ＜0.001 t值（IMRT組 vs VMAT組） 1.140 0.224 0.748 2.323 P值（IMRT組 vs VMAT組） 0.423 0.875 0.598 0.104

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療1個(gè)月后，三組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率及總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

鼻咽癌惡性程度及致死率較高，且隨著我國(guó)老齡化社會(huì)發(fā)展，鼻咽癌患病率也在逐年升高[9]。放療作為局部晚期鼻咽癌患者首要治療手段，在臨床上已取得較為成熟的發(fā)展。其主要通過在靶區(qū)內(nèi)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行集中照射，從而減少正常組織損傷，提高治療效果[10]。

IMRT和VMAT作為針對(duì)鼻咽癌患者較為成熟的治療方式，其在早期鼻咽癌患者中應(yīng)用性較好，但局部晚期鼻咽癌有較高的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，其靶區(qū)較長(zhǎng)且不規(guī)則，因此局部晚期鼻咽癌患者中應(yīng)用IMRT和VMAT方案進(jìn)行治療時(shí)仍然無法達(dá)到理想的治療效果。IMRT和VMAT方案射野較為固定，致使光子利用率下降，癌變周圍軟組織及淋巴結(jié)侵犯情況無法完全暴露，因而導(dǎo)致放療精準(zhǔn)性受損，患者治療時(shí)間被延長(zhǎng)，對(duì)其情緒發(fā)展及生活質(zhì)量均可造成不利影響。相關(guān)研究證實(shí)，HT作為臨床新型放療技術(shù)，主要通過360°旋轉(zhuǎn)最大限度地將放射治療劑量集中在靶區(qū)，既可保障足夠的靶體積照射劑，同時(shí)也可降低靶位誤差發(fā)生概率，避免對(duì)損傷周圍細(xì)胞，從而提高靶區(qū)放射劑量及療效[11]，具有更高的放療適形性及均勻性。本研究結(jié)果中可以看出，采用3種不同調(diào)強(qiáng)方案治療后，HT組患者PGTVnx、PTV1、PTV2的CI指數(shù)與HI指數(shù)均明顯高于IMRT組和VMAT組。分析可知，相對(duì)于IMRT及VMAT治療方案而言，HT對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行自適應(yīng)放射治療，其靶區(qū)劑量曲線更加陡直，通過精準(zhǔn)輻射，能夠充分保護(hù)靶區(qū)周圍正常組織，對(duì)于提高患者靶區(qū)均勻性具有積極作用。

由于頭頸部器官較為集中，放射劑量過高時(shí)會(huì)導(dǎo)致鼻咽癌患者在接受放射治療過程中出現(xiàn)不同程度的脊髓、腦干、視神經(jīng)、腮腺等器官功能受損。崔珍等[12]研究中提出，HT通過調(diào)強(qiáng)技術(shù)從三維角度對(duì)患者進(jìn)行治療，便于暴露腫瘤體積及周圍組織位置，避免過度照射，從而有效改善患者放療反應(yīng)，減少其腮腺等危及器官受損。結(jié)合本研究結(jié)果也可發(fā)現(xiàn)，相較于IMRT和VMAT方案中患者而言，采用HT方案患者脊髓、腦干、視神經(jīng)、腮腺等危及器官Dmax均明顯低于對(duì)照組。照射強(qiáng)度過高時(shí)患者器官受累加重，出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)及肝腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。而采用HT方案射野集中，光子利用率較高，能夠有效較少患者治療時(shí)間，改善射線對(duì)患者造成的不適感及腫瘤生物效應(yīng)，避免患者因不自主器官運(yùn)動(dòng)以及體位移動(dòng)所引起的靶區(qū)移位，從而最大程度的保障治療精準(zhǔn)度及療效，減少正常細(xì)胞受損[13]。

盡管本研究結(jié)果表明，采用3種不同調(diào)強(qiáng)放療方案患者治療1個(gè)月后患者之間化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是結(jié)合3種放療方案治療原理可知，HT通過精準(zhǔn)輻射，能夠充分保護(hù)靶區(qū)周圍正常組織，減少放療時(shí)間。該方案對(duì)于減輕患者化療不良反應(yīng)依然具有更突出的作用。分析本研究結(jié)果與臨床實(shí)際不符的原因在于本研究觀察周期較短，無法充分體現(xiàn)HT方案的治療優(yōu)越性，因此仍需行進(jìn)一步觀察以確定其實(shí)際療效，

綜上所述，相比較于IMRT及VMAT方案而言，HT方案對(duì)于改善晚期鼻咽癌患者劑量學(xué)指標(biāo)以及保護(hù)其危及器官具有更優(yōu)越的應(yīng)用價(jià)值，可為往后中國(guó)鼻咽癌放射治療指南（2022版）的修訂提供臨床借鑒內(nèi)容。