碳離子治療膠質(zhì)瘤臨床效果的meta分析*

卜玉潔，劉 偉

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州 730030)

膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，是最常見的腦和脊髓原發(fā)性腫瘤[1]。腦膠質(zhì)瘤治療以手術(shù)切除為主，結(jié)合放射治療(簡稱放療)、化學(xué)治療(簡稱化療)等綜合治療。碳離子射線屬于高線性能量傳遞射線，具有Bragg峰型的劑量分布，具有相對生物學(xué)效應(yīng)值(RBE)高、氧增比低、誘導(dǎo)復(fù)雜DNA損傷及殺傷效應(yīng)不受細胞周期影響等生物學(xué)特點[2-3]，其在腫瘤放療方面，不僅能增加有效性，還能提高安全性。隨著以碳離子放療為代表的重離子放療技術(shù)的出現(xiàn)及發(fā)展，腦膠質(zhì)瘤的放療進入了一個新階段。本研究采用meta分析方法評價碳離子在治療膠質(zhì)瘤時的總生存(OS)率、無進展生存(PFS)率及安全性，旨在為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：(1)研究類型為非隨機對照研究；(2)原始數(shù)據(jù)提供暴露例數(shù)/總例數(shù)；(3)語言限定為中、英文。排除標準：(1)重復(fù)發(fā)表；(2)無全文、信息不全或無法進行數(shù)據(jù)提取的研究；(3)暴露的定義與多數(shù)文獻的差異較大；(4)動物實驗；(5)綜述、評論、系統(tǒng)評價。

1.2 文獻檢索

計算機檢索Pubmed，Embase，Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM等數(shù)據(jù)庫。檢索時限為建庫至2021年10月。中文檢索詞主要包括:“重離子”“12C6+”“碳離子”“膠質(zhì)瘤”等，英文檢索詞如下：“Carbon Ion”“Carbon-Ion”“12C6+”“C12”“gliomas”。

1.3 文獻篩選與資料提取

文獻檢索、篩選及信息提取均由兩名研究者獨立完成，出現(xiàn)疑問或意見不一致時，討論后決定或咨詢第三者意見。資料提取內(nèi)容包括：作者、年份、研究類型、樣本量、性別、年齡、世界衛(wèi)生組織(WHO)分級及預(yù)后指標，包括6、12、24個月的OS率，以及6、12、24個月的PFS率等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價

由兩名研究者獨立進行文獻質(zhì)量評價，采用非隨機對照試驗方法學(xué)評價指標(MINORS)進行評價。意見不一致時通過討論或咨詢第三者決定。該meta分析依據(jù)系統(tǒng)評價和Meta分析優(yōu)先報告條目(PRISMA)的相關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用STATA 15.1對數(shù)據(jù)進行分析。采用效應(yīng)量(ES)和95%置信區(qū)間(95%CI)評估二分類數(shù)據(jù)匯總結(jié)果。采用I2評價異質(zhì)性，若異質(zhì)性檢驗的P≥0.1，I2≤50%，提示研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；若P<0.1，I2>50%，提示研究間具有異質(zhì)性，使用敏感性分析或亞組分析尋找異質(zhì)性來源；若異質(zhì)性仍較大則使用隨機效應(yīng)模型或放棄結(jié)果合并，采用描述性分析。采用漏斗圖及Egger’s偏倚檢驗分析各指標的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普和CBM數(shù)據(jù)庫，共獲得571篇文章。排除重復(fù)的文獻后，剩下319篇文章。進一步瀏覽文章摘要，獲得201篇文章。通過閱讀全文獲得6篇可用于meta分析的文章，見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本信息及文獻質(zhì)量評價

2.2.1基本信息

本次研究納入6篇文獻，包含258例患者?；颊叻謩e來自中國、日本和德國?；颊叩腤HO分級包含WHO Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，主要為Ⅲ、Ⅳ級。見表1。

表1 各納入研究的基本情況

2.2.2文獻質(zhì)量評價

本研究的文獻質(zhì)量評價結(jié)果，見表2。6篇文獻的MINORS評分為14～16分，為中等質(zhì)量。

表2 被納入研究的質(zhì)量評價

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1有效性

3篇文獻[5-6，9]報道了碳離子治療膠質(zhì)瘤的6個月OS率。見表3。由于不存在顯著異質(zhì)性(I2=20.07%，P=0.29)，研究采用固定效應(yīng)模型合并ES。結(jié)果顯示,碳離子治療膠質(zhì)瘤的6個月OS率為66%(ES=0.66,95%CI=0.56～0.76)。

4篇文獻[4,6-7，9]報道了碳離子治療膠質(zhì)瘤的12個月OS率。由于存在顯著異質(zhì)性(I2=92.13%，P<0.01)，研究采用隨機效應(yīng)模型合并ES。結(jié)果顯示，碳離子治療膠質(zhì)瘤的12個月OS率為61%(ES=0.61，95%CI=0.32～0.86)。

2篇文獻[4,6]報道了碳離子治療膠質(zhì)瘤的24個月OS率。結(jié)果顯示，碳離子治療膠質(zhì)瘤的24個月OS率為27%(ES=0.27，95%CI=0.17～0.39)。

3篇文獻[5-6，8]報道了碳離子治療膠質(zhì)瘤的6個月PFS率。見表3。由于存在顯著異質(zhì)性(I2=92.37%，P<0.01)，研究采用隨機效應(yīng)模型合并ES。結(jié)果顯示，碳離子治療膠質(zhì)瘤的6個月PFS率為67%(ES=0.67，95%CI=0.28～0.96)。

3篇文獻[6-8]報道了碳離子治療膠質(zhì)瘤的12個月PFS率。見表3。由于存在顯著異質(zhì)性(I2=87.83%，P<0.01)，研究采用隨機效應(yīng)模型合并ES。結(jié)果顯示，碳離子治療膠質(zhì)瘤的12個月PFS率為59%(ES=0.59，95%CI=0.33～0.82)。

2篇文獻[7-8]報道了碳離子治療膠質(zhì)瘤的24個月PFS率。結(jié)果顯示，碳離子治療膠質(zhì)瘤的24個月PFS率為54%(ES=0.54，95%CI=0.44～0.64)。

2.3.2安全性

3篇文獻[6-7，9]報告了碳離子治療膠質(zhì)瘤的不良反應(yīng)發(fā)生率。見表3。由于存在顯著異質(zhì)性(I2=90.53%，P<0.01)，研究采用隨機效應(yīng)模型合并ES。結(jié)果顯示，碳離子治療膠質(zhì)瘤的不良反應(yīng)發(fā)生率為32%(ES=0.32，95%CI=0.08～0.61)。

表3 碳離子治療膠質(zhì)瘤的meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析

通過將每個納入的文獻逐一消除，并對其余文獻進行匯總分析來開展敏感性分析，以評估單個納入文獻是否對整個meta分析的結(jié)果產(chǎn)生過大影響。結(jié)果顯示，沒有文獻對本次meta分析的結(jié)果產(chǎn)生過大影響，表明本次meta分析的結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.5 發(fā)表偏倚

本次研究繪制的漏斗圖，見圖2。漏斗圖基本對稱，且根據(jù)漏斗圖開展的Egger’s檢驗，表明本研究的結(jié)果不存在明顯的發(fā)表偏倚(P=0.488)。

圖2 用于評估發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

隨著放射生物學(xué)的深入研究，放療特別是新型放療技術(shù)已成為膠質(zhì)瘤重要的輔助治療手段，其被證明能顯著改善局部控制和延長生存時間[10-12]。碳離子放療因其獨特的物理和生物特性，對惡性膠質(zhì)瘤的治療作用在基礎(chǔ)[13-14]和臨床研究[15-16]中均已得到證實。

有研究回顧性分析了單獨使用光子放療、替莫唑胺聯(lián)合放療及碳離子放療治療高級別膠質(zhì)瘤的療效[4]，該研究結(jié)果表明，在傳統(tǒng)光子放療基礎(chǔ)上加用碳離子放療，高級別膠質(zhì)瘤的OS時間得到提高[4]。日本的一項Ⅰ/Ⅱ期試驗[15]評估了碳離子放療在高級別膠質(zhì)瘤中的臨床作用。研究表明，多形性膠質(zhì)母細胞瘤的中位OS時間為17個月，間變性星形細胞瘤的中位OS時間為35個月，在高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療中使用碳離子放療，可提高OS和PFS時間[4]。RIEKEN等[5]使用質(zhì)子和碳離子放療技術(shù)治療原發(fā)性腦腫瘤，結(jié)果顯示，所有患者耐受良好，治療毒性為中度，提示碳離子治療膠質(zhì)瘤及腦膜瘤未見嚴重的急性中毒反應(yīng)，且聯(lián)合化療后，耐受性亦良好，沒有增加治療毒性，具有較高的安全性。

進展性膠質(zhì)瘤的再次照射是研究熱點[17]。目前研究表明，碳離子再次照射可能有助于進一步優(yōu)化對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的管理[18-19]。FABIAN等[6]研究了碳離子放療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的毒性、局部控制和OS時間，結(jié)果顯示，與光子放療比較，碳離子放療可能在清除腫瘤細胞方面更有效，同時不良反應(yīng)更少，無5級、4級不良事件發(fā)生，治療耐受性良好，因此該研究認為碳離子再照射治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤是安全可行的方法。研究發(fā)現(xiàn)，單純增加放療劑量并不能改善局部復(fù)發(fā)問題，但使用較高RBE的放療可能會推遲復(fù)發(fā)時間[5]。上海市質(zhì)子重離子中心一項50例高級別膠質(zhì)瘤患者的前瞻性研究[7]表明，僅接受光子放療患者和接受光子放療聯(lián)合碳離子放療患者之間的OS或PFS時間沒有明顯差異，且未觀察到急性或后期放療誘導(dǎo)、>3級的毒性反應(yīng)?；煂δz質(zhì)瘤的控制和OS時間的改善有限[20-21]。KONG等[7]的研究表明，即使在高劑量區(qū)域，高劑量粒子放療也不太可能完全防止復(fù)發(fā)。然而，準確識別亞臨床疾病的病灶，具有較高的腫瘤負荷和更高、更有效的生物劑量照射可能延遲復(fù)發(fā)。一項關(guān)于78例復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者的回顧性研究顯示，碳離子再照射可改善患者的OS時間，且未發(fā)生5級急性毒性反應(yīng)，這與碳離子的特殊的生物物理特性有關(guān)[9]。

本研究對6項碳離子治療膠質(zhì)瘤的研究進行了meta分析，根據(jù)分析結(jié)果，碳離子治療可以提高膠質(zhì)瘤患者的OS及PFS率，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。受限于碳離子設(shè)備的稀缺，本研究中某些亞組分析納入病例少，存在一定的選擇偏倚，并且大多數(shù)研究為非隨機對照研究，需要進一步的隨機對照試驗為臨床提供證據(jù)。