不同劑次糠酸莫米松乳膏治療兒童嚴重生理性包莖的臨床效果比較*

周廣倫，尹鑒淳，孫俊杰，劉曉東，楊志林，李守林

(深圳市兒童醫(yī)院泌尿外科，廣東 深圳 518034)

小兒嚴重包莖可引起包皮龜頭炎和尿路感染等問題[1]。包皮環(huán)切術(shù)是治療包莖的主要方式。國外有文獻報道，每天2次外用類固醇治療兒童包莖效果良好[2-3]，但國內(nèi)相關(guān)研究報道較少。學齡前和學齡期兒童早上須按時上學，可能難以堅持每天早晚用藥。每天1次局部類固醇激素治療是否與每天2次或多次療效相當，尚缺乏相關(guān)報道。本研究探討每天1次與每天2次，連續(xù)4周外用0.1%糠酸莫米松乳膏治療3～11歲兒童嚴重生理性包莖的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月至2021年4月本院包莖診斷明確且符合納入、排除標準的605例患兒作為研究對象。采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組(303例)和對照組(302例)。觀察組年齡3歲(36個月)至10歲11個月(131個月)，中位年齡67個月(59個月，75個月)；對照組年齡3歲(36個月)至10歲8個月(128個月)，中位年齡68個月(57個月，77個月)；兩組年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入標準：所有兒童均有嚴重生理性包莖，家長要求治療。參照Kikiros分類方法[4]將包莖分為5級：5級為包皮完全不能上翻；4級為包皮稍微回縮，陰莖頭和尿道外口不可見；3級為包皮部分上翻，顯露尿道外口；2級為由于狹窄環(huán)限制，包皮上翻僅顯露部分陰莖頭和尿道外口；1級為包皮可完全上翻但有狹窄環(huán)；0級為包皮可完全上翻且無狹窄環(huán)；其中4～5級定義為嚴重生理性包莖(圖1A、B)。排除標準：繼發(fā)性或病理性包莖；未完成用藥療程及隨訪者；近期局部或全身使用糖皮質(zhì)激素者。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1治療方法

藥品選用0.1%糠酸莫米松乳膏(河南羚銳生物藥業(yè)有限公司)。用藥方法：將包皮上翻呈繃緊狀態(tài)，顯露包皮口及狹窄環(huán)，取少許乳膏均勻涂抹在包皮狹窄環(huán)及周圍約1 cm處(圖1C)。觀察組每晚用藥1次，對照組早晚用藥各1次，均持續(xù)4周。兩組用藥4周結(jié)束后囑患兒每晚上翻包皮和局部清洗。

1.2.2療效評定

兩組在治療后2周、4周和3個月復診，以評估療效。有效標準定義為包莖分級下降至0～1級(圖1D)；微效/無效定義為包莖分級下降至2～3級或未下降；復發(fā)定義為包莖分級升高。有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。對藥物不良反應者，予以停藥。

A：5級包莖；B：4級包莖；C：局部外涂0.1%糠酸莫米松乳膏;D：治療后的0級包莖。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理。非正態(tài)分布的計量資料以M(Q1,Q3)表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 藥物不良反應與失訪

觀察組與對照組分別有278例和264例完成治療；兩組失訪或未完成治療例數(shù)分別為20例和31例；觀察組與對照組分別有5例和7例出現(xiàn)局部燒灼或刺痛感，停藥后癥狀消失。

2.2 兩組療效與復發(fā)情況比較

觀察組治療后2周有效率低于對照組(P<0.05)，但治療后4周和3個月的有效率與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后3個月隨訪時觀察組與對照組各有14例和12例復發(fā)。兩組治療后的有效情況，見表1。

表1 兩組治療后的有效情況比較[n(%)]

2.3 兩組不同包莖分級的療效比較

觀察組中4級、5級包莖分別為190例、88例，對照組中4級、5級包莖分別為197例、67例。治療后2周，觀察組不同包莖分級有效率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后4周和3個月，兩組4級和5級包莖的有效率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療后不同包莖分級的有效情況比較[n(%)]

3 討 論

較多家長希望能盡早治療學齡前和學齡期男童的包莖，以免影響生活和學業(yè)。包莖手術(shù)是一種有創(chuàng)性治療，部分父母難以接受手術(shù)，擔憂手術(shù)并發(fā)癥和麻醉并發(fā)癥，故而尋求保守治療。局部類固醇治療小兒包莖不僅能取得滿意效果，且具有操作簡單、低成本和低風險等特點，國外較多學者推薦外用類固醇作為小兒包莖的一線治療選擇[2-3]。局部類固醇治療包莖的具體機制仍不明確，目前推測類固醇作用機制主要與抗炎、免疫抑制和皮膚變薄效應有關(guān)[4-5]。通過上調(diào)抗炎基因表達和抑制炎癥基因表達，阻止炎癥過程中起關(guān)鍵作用的物質(zhì)如前列腺素、白三烯等釋放；抑制參與炎癥反應的體液因子活性和白細胞向炎癥部位遷移；抑制成纖維細胞和表皮增殖，減少膠原纖維生成并促使膠原纖維和彈性蛋白重新排列，增加陰莖皮膚彈性。

文獻報道，使用局部類固醇治療包莖成功率為67%～95%[2-4]。本研究中，兩組患兒治療后3個月的有效率分別為64.7%和66.3%，與其他研究比較成功率較低，主要有以下原因。(1)本研究納入的患兒均為Kikiros分類達4～5級的嚴重包莖患兒，較其他研究患兒的包莖嚴重程度高。REDDY等[6]研究發(fā)現(xiàn)，類固醇治療小兒包莖的療效與包莖嚴重程度相關(guān)，低分級包莖相對高分級者的療效更好。本研究中，4級包莖患兒在不同時期的有效率均高于5級，這與ESPOSITO等[7]的研究結(jié)果一致，提示5級包莖較4級嚴重，需要延續(xù)用藥療程才能達到Kikiros分類的0～1級[8]。4級包莖的包皮口與龜頭間存在縫隙，類固醇藥膏可涂抹在包皮內(nèi)外板發(fā)揮作用，而5級包莖很難將藥膏涂抹在包皮內(nèi)板。(2)本研究對治療有效的規(guī)定更為嚴苛，定義為包皮能完全上翻，即按Kikiros分類恢復到0～1級，而REDDY等[6]和SOOKPOTAROM等[8]將治療后包皮能部分上翻(即Kikiros分類為2～3級)的患兒也納入治療有效范疇。(3)本研究結(jié)果顯示，類固醇治療小兒包莖的臨床療效與其用藥時間呈正相關(guān)，這與BIJENDRA等[9]和ZAVRAS等[10]研究結(jié)果相似。而部分文獻報道認為局部類固醇治療療程常為4～8周[5，11-12]，為提高療效個別研究者提倡用藥延長至12周[4]。本研究設計用藥時間為4周，主要考慮增加患方用藥依從性和避免長時間用藥可能帶來的不良反應，同時也貼合歐洲小兒外科指南推薦的用藥療程。國外對類固醇治療包莖的具體類固醇種類、用藥次數(shù)和療程尚無統(tǒng)一標準。臨床常見的類固醇藥物包括倍他米松、曲安奈德和糠酸莫米松等。0.1%糠酸莫米松乳膏是一種親脂性的高效能類固醇激素，局部作用時間長，每天應用1次治療皮炎和濕疹均能獲得良好療效[13]。本組選用0.1%糠酸莫米松乳膏治療包莖，結(jié)果證實其臨床療效滿意，與ESPOSITO等[7]和MAKHIJA等[11]研究結(jié)果一致。2019年，歐洲小兒泌尿外科指南推薦類固醇乳膏(0.05%～0.1%)每天給藥2次，持續(xù)20～30 d，治療包莖的成功率>90%[14]。LANE等[15]分別采用每天2次持續(xù)30 d(60次)和每天3次持續(xù)21 d(63次)外用0.05%倍他米松乳膏治療包莖，有效率為84.5%和87.0%(P>0.05)，其認為臨床療效主要取決于局部類固醇的累積總劑量，而不是每天用藥次數(shù)。相關(guān)文獻報道類固醇治療包莖的用藥頻次大多為每天2次[2-3]，但部分學齡前和學齡期兒童須每天早晚用藥，難以堅持完成療程；而每天1次用藥方案則更具簡便性。本研究通過比較每天1次與每天2次外用類固醇治療包莖的療效，發(fā)現(xiàn)前2周對照組每天2次用藥治療包莖的有效率明顯優(yōu)于觀察組，提示早期每天2次用藥方案優(yōu)于每天1次。用藥時間延長至4周、3個月，不同用藥次數(shù)治療包莖的有效率卻無明顯差異(P>0.05)。提示持續(xù)4周每天1或2次的局部類固醇治療小兒嚴重包莖均有良好療效，而每天1次用藥方案可能更適用于學齡兒童。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組中有36.9%(70/190)的患兒在治療后>2～4周起效，并在治療后4周復查時可達到Kikiros分類的0～1級水平；對照組中有26.4%(52/197)的患兒在治療后>2～4周起效，高于CHANGOLE等[2]報道的17.6%(每天2次局部類固醇治療)。這種現(xiàn)象可能與用藥時間和藥物總量累積有一定關(guān)系。觀察組經(jīng)過前2周的藥物治療，許多包莖病例已有緩解，達到Kikiros分類的2～3級(但未達到有效標準)，而后期持續(xù)用藥和藥物逐漸積累，促進了包皮松弛，增加了包皮彈性，使有效率得以提高。

包莖復發(fā)是局部類固醇治療小兒包莖的常見問題，WAI-HUNG等[16]的研究指出，局部類固醇只能暫時使包皮口皮膚松弛和富有彈性，停藥后局部皮膚會不同程度地恢復到原有狀態(tài)，這可能是導致包莖復發(fā)的重要原因。文獻報道，藥物治療后包莖的復發(fā)率為4.0%～17%[6,16]。有報道指出，預防包莖復發(fā)的最重要因素是堅持每天上翻包皮[16]。REDDY等[6]提出少數(shù)包莖復發(fā)者出現(xiàn)在治療6個月以后，部分患兒停止或改變堅持上翻包皮的習慣，導致復發(fā)病例增多。本研究中，觀察組和對照組在治療后3個月復診發(fā)現(xiàn)，包莖復發(fā)率較低。提示要加強宣教，要求患兒在停藥后堅持上翻包皮，使包皮徹底松弛，消除狹窄環(huán)，以延續(xù)和鞏固藥物療效。本研究使用0.1%糠酸莫米松乳膏治療小兒包莖的不良反應小、安全性高，僅個別病例出現(xiàn)輕度的藥物不良反應，與文獻報道結(jié)果相符[7,11]。

綜上所述，類固醇治療小兒包莖的臨床療效與其用藥時間、用藥總量和包莖分級有關(guān)。每天1次或每天2次，連續(xù)4周的用藥方案均能獲得滿意的療效。停藥后堅持每天包皮上翻是預防包莖復發(fā)和保證療效的重要手段。