異基因造血干細胞移植患者不同時間點營養(yǎng)狀況及SPN應用對造血重建的影響研究*

杜珊珊，朱文藝，徐 喆，馮筱青，白 倩，王 建

(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院營養(yǎng)科，重慶 400037)

異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是治療血液系統(tǒng)疾病的有效手段。通過allo-HSCT，多數(shù)血液系統(tǒng)惡性和部分非惡性疾病可得到有效緩解，甚至痊愈[1]。然而allo-HSCT患者不同時間點營養(yǎng)狀況變化不清，特別是移植期間補充性腸外營養(yǎng)(SPN)的應用對造血重建的影響目前尚無明確結論。本研究旨在通過分析allo-HSCT患者不同時間點的營養(yǎng)狀況變化趨勢，以及應用SPN對造血重建影響，為allo-HSCT移植期間制定精準化營養(yǎng)干預方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年9月至2021年9月本院進行allo-HSCT住院患者作為研究對象。最終納入135例，其中男76例，女59例。預處理方案為：司莫司汀(CCNU)+馬利蘭(Bu)+環(huán)磷酰胺(Cy)+抗胸腺細胞球蛋白(ATG)+阿糖胞苷(Ara-c)、全身照射(TBI)+Cy、Bu+Cy、TBI+Cy+ATG或Bu+Cy+ATG。預防及治療急性移植物抗宿主病(aGVHD)主要采用環(huán)孢素A或他克莫司+短程甲氨蝶呤+嗎替麥考酚酯。移植期間，59例患者輸注過“全合一”SPN。納入標準：(1)接受allo-HSCT；(2)年齡≥18歲。排除標準：(1)資料不齊全；(2)中途放棄治療。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，倫理審查編號：2022-研第283-01。

1.2 方法

1.2.1收集一般資料

收集患者的移植時間、性別、疾病診斷、人白細胞抗原(HLA)相合度、粒系和巨核系造血重建時間、住層流室時間、住院費用、住院時間等一般資料。

1.2.2營養(yǎng)相關指標

收集患者于入層流室、移植前1 d、移植后7 d、移植后14 d、出層流室的營養(yǎng)指標，包括人體學測量指標[身高、體重、體重指數(shù)(BMI)]和營養(yǎng)生化指標[清蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、總蛋白(TP)、血紅蛋白(Hb)]。

1.2.3并發(fā)癥

收集患者本次住院期間發(fā)生不良反應的情況，包括感染、肝功能受損、aGVHD、消化道癥狀(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、黏膜炎)。

1.2.4營養(yǎng)相關指標標準

營養(yǎng)相關生化指標，低于本院正常參考值范圍時，定義為異常值：PA<200 g/L、ALB<40 g/L、TP<65 g/L、Hb<110 g/L；BMI參考我國標準，以18.5 kg/m2和24.0 kg/m2為分界點，分為3組。

1.2.5造血重建標準

中性粒細胞計數(shù)≥0.5×109/L稱為粒系造血重建；在脫離血制品輸注的情況下,連續(xù)7 d血小板計數(shù)(PLT)≥20×109/L稱為巨核系造血重建；如在28 d內(nèi)，未能或延遲達到這兩項指標，則視為造血重建失敗或不良[2-3]。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 層流室期間營養(yǎng)測量指標變化情況

患者出層流室的ALB、PA、TP、Hb、體重、BMI水平均明顯低于入層流室(P<0.001)；患者出層流室的ALB、PA、TP、Hb異常率均明顯高于入層流室(P<0.001)。經(jīng)層流室窗口治療后，患者體重下降7%(4%，9%)，其中32.6%的患者體重下降<5%，50.4%的患者體重下降5%～10%,17.0%的患者體重下降>10%。男性與女性、HLA全相合與非全相合比較，體重下降率和下降構成比差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。不同BMI組體重下降率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而體重下降構成比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1～4。

表1 出入層流室時營養(yǎng)測量指標變化

2.2 層流室期間不同時間點營養(yǎng)測量指標變化

allo-HSCT患者的體重、BMI均在移植前1 d達到最高點，隨后逐漸下降；Hb持續(xù)下降，在移植后14 d降至最低，隨后上升；TP在移植前1 d降至最低，隨后上升、下降再上升；ALB在移植前1 d降至最低，隨后上升再下降；PA呈降低、上升、降低再上升趨勢。患者入層流室時體重、BMI、Hb、TP、ALB、PA水平與移植前1 d、移植后7 d、移植后14 d、出層流室時比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

表2 出入層流室時營養(yǎng)測量指標異常情況[n(%)]

表3 層流室期間體重變化情況[n(%)]

*：P<0.05，與入層流室比較。

表4 層流室期間體重下降率比較[M(Q1,Q3),%]

2.3 影響造血重建的因素

以移植后28 d為造血重建時間終點，觀察入層流室時BMI、ALB、PA、TP、Hb水平對粒系和巨核系造血重建的影響，組間造血重建成功率比較采用log-rank檢驗。結果顯示，BMI<18.5 kg/m2與BMI≥24.0 kg/m2比較，會延遲粒系造血重建(P<0.05)，而對巨核系造血重建無顯著影響(P>0.05)。ALB<40 g/L會延遲粒系、巨核系造血重建(P<0.05)。PA、TP、Hb水平變化對粒系和巨核系造血重建均無顯著影響(P>0.05)。見圖2。

圖2 入層流室時營養(yǎng)指標對粒系、巨核系造血重建的影響

2.4 SPN對造血重建、經(jīng)濟、并發(fā)癥及體重變化的影響

移植期間是否應用SPN，對住院費用、住院時間、住層流室時間等經(jīng)濟指標，以及粒系、巨核系造血重建的影響無顯著差異(P>0.05)。應用SPN可以減緩體重下降(P<0.05)；是否使用SPN對感染、肝功能受損、aGVHD、消化道癥狀的發(fā)生率無顯著影響(P>0.05)。見表5。

表5 SPN對造血重建、經(jīng)濟、并發(fā)癥及體重變化的影響

3 討 論

營養(yǎng)不良是allo-HSCT移植患者的常見問題。本研究發(fā)現(xiàn)，入層流室時已有部分患者的相關營養(yǎng)指標異常，提示這部分患者移植前可能已存在營養(yǎng)不良。研究報道，移植前營養(yǎng)不良患者治療相關致死率高于其他營養(yǎng)狀況正常患者[4]。推薦營養(yǎng)支持應始于移植前，若移植前營養(yǎng)不良未得到糾正，隨著疾病進展，相關并發(fā)癥和移植期間營養(yǎng)需求增加等因素，患者營養(yǎng)狀況可能會進一步惡化，從而影響臨床結局[5]。本研究中，患者出層流室時ALB、PA、TP、Hb水平明顯降低且異常率普遍升高，表明患者移植期間營養(yǎng)消耗大而攝入量又不足，這可能與層流室期間經(jīng)歷強烈的預處理及移植早期并發(fā)癥有關。預處理期超大劑量放射、化學治療產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應，可引起攝入不足、消化吸收障礙，從而影響機體營養(yǎng)狀態(tài)，而移植后早期并發(fā)癥如感染、腸道aGVHD等，同樣能引起患者營養(yǎng)代謝紊亂、攝入減少及消化吸收障礙[6-7]?？梢?，移植期間allo-HSCT患者營養(yǎng)狀況面臨巨大的挑戰(zhàn)。

移植期間體重變化幅度對臨床結局有著重要的影響，它與感染率、總生存率都有一定相關性[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷層流室窗口臨床治療后，近70%的患者體重下降明顯(>5%)，這與THOMAZ等[9]研究的結果相似。在BMI分組比較中，與BMI<18.5 kg/m2人群比較，盡管BMI為18.5～<24.0 kg/m2人群的體重下降無明顯差異，但BMI≥24.0 kg/m2人群的體重下降更加明顯，這可能是與機體的自我保護機制有關。在本研究中，性別、HLA相合程度對營養(yǎng)狀況的影響差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明這些患者在移植期間均應接受營養(yǎng)評估和營養(yǎng)支持。

歐美腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會指南均指出[10-11]，對于所有allo-HSCT患者應進行營養(yǎng)評估以確定是否需要給予營養(yǎng)支持。體重、BMI、血清ALB是臨床常用的營養(yǎng)狀況評估指標。本研究發(fā)現(xiàn)，層流室治療窗口期間，allo-HSCT患者的各項營養(yǎng)指標變化復雜，整體上患者營養(yǎng)狀況呈下降趨勢。本研究顯示，患者移植前1 d體重、BMI與TP、ALB、PA水平的變化不一致，當體重、BMI升至最高點時，TP、ALB、PA水平反而呈下降狀態(tài)，這可能是因為移植前預處理期的水化治療使體液潴留，血液相對稀釋。可見，營養(yǎng)評估不應僅局限于身體及血液營養(yǎng)指標，單一營養(yǎng)指標在判斷營養(yǎng)狀況時都存在一定不足。例如體重、BMI不能區(qū)分體內(nèi)脂肪、肌肉、水分等，而血清ALB則容易受外源性血制品輸注、水潴留、炎癥、肝功能、腎功能等影響[12]。因此,建議結合人體成分分析測定、腫瘤患者營養(yǎng)評估量表等對allo-HSCT患者進行營養(yǎng)評估，使結果更準確。

造血功能恢復是造血干細胞移植成功的標志。有研究發(fā)現(xiàn)，造血重建時間與患者移植預后相關，血小板植入時間與患者總生存率呈負相關，與移植后致死率呈正相關[13]。研究顯示，移植前BMI、血清ALB與臨床結局相關[14-15]，但很少有研究報道移植前BMI、血清ALB對造血重建的影響。本研究顯示，入層流室ALB<40 g/L會延遲粒系、巨核系造血重建(P<0.05)；BMI<18.5 kg/m2與BMI≥24.0 kg/m2比較，也會延遲粒系造血重建(P<0.05)，表明移植前改善患者的BMI和ALB水平可能有助于粒系、巨核系更早植入，當患者出現(xiàn)BMI<18.5 kg/m2或ALB<40 g/L，應及時糾正，降低造血重建失敗/不良的風險。

歐美腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會發(fā)表的關于造血干細胞移植患者的營養(yǎng)治療共識指南，建議對營養(yǎng)不良患者及早進行營養(yǎng)干預[10-11]。對于口服食物攝入不足且胃腸道功能正常的患者，首選腸內(nèi)營養(yǎng)。當腸內(nèi)營養(yǎng)不能滿足患者所需時，再行腸外營養(yǎng)支持。研究表明，與腸外營養(yǎng)比較，雖然腸內(nèi)營養(yǎng)在感染率、生存率、非復發(fā)致死率方面可能更有優(yōu)勢[16-17],但在allo-HSCT患者臨床實踐中，腸內(nèi)營養(yǎng)耐受性差，腸外營養(yǎng)仍為國內(nèi)外主要的營養(yǎng)支持途徑。本研究結果顯示，移植期間應用SPN能有效減緩患者體重下降(P<0.05)，表明allo-HSCT患者可通過SPN得到改善營養(yǎng)變差情況。SHEEAN等[18]和GONZALES等[19]研究報道，腸外營養(yǎng)會增加移植患者并發(fā)癥、延遲造血重建、增加經(jīng)濟負擔等，但本研究中應用SPN的患者并未發(fā)現(xiàn)此類現(xiàn)象。臨床上應用腸外營養(yǎng)的人群主要為病情重、攝食差的患者，本研究也一樣針對病情重、食欲差的患者應用SPN。出現(xiàn)結果差異原因有可能是：(1)本研究應用SPN而非全腸外營養(yǎng)支持，SPN的優(yōu)點在于補充營養(yǎng)的同時，保留了患者經(jīng)口攝食的生理需求，減少了不良反應的發(fā)生；(2)本研究使用的SPN是由專業(yè)營養(yǎng)支持團隊制定的個體化營養(yǎng)配方，且由醫(yī)院靜脈營養(yǎng)配置中心配制而成。合理應用SPN可能有益于緩解allo-HSCT患者營養(yǎng)變差且不延遲造血重建。

綜上所述，allo-HSCT期間營養(yǎng)狀況變化復雜，應綜合全面地進行營養(yǎng)評估，及時合理進行營養(yǎng)干預，特別是SPN的應用有益于患者治療，提倡由專業(yè)營養(yǎng)支持團隊干預。本研究仍存在局限性：樣本量較小，研究時長較短，沒有隨訪數(shù)據(jù)等，此后作者將繼續(xù)擴大樣本量，增加營養(yǎng)評估方法和營養(yǎng)干預的前瞻性研究，為改善allo-HSCT患者營養(yǎng)狀況及精準營養(yǎng)干預方案提供臨床依據(jù)。