甲磺酸伊馬替尼作為胃腸間質(zhì)瘤切除術(shù)后用藥致關(guān)節(jié)腔積液合并多種不良反應(yīng)1 例

栗世婷，趙桂柱#，張惠潔

（1.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院藥學(xué)部；2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院腫瘤科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一種葉源性腫瘤，是臨床十分常見(jiàn)的胃腸道疾病，其發(fā)生機(jī)制可能與血小板源性生產(chǎn)因子受體-α 的基因突變、酪氨酸激酶受體（C-kit）和血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGFR）基因功能突變存在密切關(guān)系。目前，GIST 的主要治療方法仍是外科手術(shù)，但其術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，對(duì)傳統(tǒng)的放化療不敏感，病灶不能被完全切除的或病灶轉(zhuǎn)移的患者生存期短，生活質(zhì)量不高。靶向藥物甲磺酸伊馬替尼的出現(xiàn)徹底改變了GIST 的治療現(xiàn)狀，它是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，可以靶向作用于C-kit 和PDGFR 等，抑制間質(zhì)瘤生長(zhǎng)，療效確切，可顯著延長(zhǎng)患者生存期，提高患者生存質(zhì)量。近年來(lái)，甲磺酸伊馬替尼作為一線藥物，廣泛應(yīng)用于無(wú)法切除的GIST 的治療及胃腸間質(zhì)瘤（GIST）術(shù)后的輔助治療中。但隨著甲磺酸伊馬替尼臨床應(yīng)用的增加，其藥物的不良反應(yīng)也受到了越來(lái)越多的關(guān)注，皮炎、皮疹及胃腸道反應(yīng)是其常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但其誘發(fā)的關(guān)節(jié)腔積液為罕見(jiàn)的不良反應(yīng)?；诖耍疚木蛢?nèi)蒙古包鋼醫(yī)院收治的1 例GIST 患者腫瘤切除術(shù)后服用甲磺酸伊馬替尼后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腔積液合并多種不良反應(yīng)的情況進(jìn)行報(bào)道。

1 病例報(bào)告

患者女，48 歲，1 個(gè)月前無(wú)明顯原因感到腹部不適，無(wú)腹痛、惡心、嘔吐、胸痛、氣短、頭暈及乏力，未予進(jìn)一步治療。1 個(gè)月以來(lái)，病情間斷發(fā)作，逐漸不能耐受，就診于內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院。

入院重點(diǎn)查體：腹部外形正常，腹式呼吸存在，無(wú)腹壁靜脈曲張，未見(jiàn)腸性蠕動(dòng)波，腹壁柔軟，無(wú)壓痛、反跳痛、液波震顫、振水音，腹部可觸及約15～20 cm 大小包塊，活動(dòng)度良好與周圍組織界限清楚；肝臟未觸及，膽囊未觸及，墨菲氏征陰性，脾臟未觸及，腎臟未觸及，輸尿管無(wú)壓痛點(diǎn)；腸鳴音正常，無(wú)氣過(guò)水聲，未聞及血管雜音。

行腹部CT 檢查顯示：中下腹部見(jiàn)巨大囊實(shí)性腫物，大約19 cm×11 cm×25 cm。邊界尚清，形態(tài)不規(guī)則，薄厚不均，與周圍組織分界尚清，腹部腸管明顯受壓、推移。影像診斷為巨大囊實(shí)性占位，不排除惡性腫瘤的可能性。擇期手術(shù)。患者術(shù)前突發(fā)一過(guò)性暈厥，心電監(jiān)護(hù)顯示血壓偏低，瞼結(jié)膜蒼白，左側(cè)腹部疼痛不適，急查血紅蛋白較入院檢查明顯下降，不排除瘤體破裂出血。

手術(shù)治療：為患者實(shí)施全身麻醉下剖腹探查術(shù)、腹腔腫物切除術(shù)、小腸部分切除術(shù)、腹腔引流術(shù)。探查發(fā)現(xiàn)，腫物突出腹部，游離度良好，距蔡氏韌帶100 cm 處小腸與腫物生長(zhǎng)密切，侵犯小腸約10 cm，切斷小腸管完整移除腫物，其為大小約30 cm×20 cm×20 cm 的囊實(shí)性腫物。術(shù)后患者生命體征平穩(wěn)，恢復(fù)良好。

病理學(xué)診斷：病理診斷為（小腸）胃腸道間質(zhì)瘤[高度危險(xiǎn)性，腫瘤最大徑25 cm，核分裂4/50 高倍視野（HPF）]。免疫組化：CD117（+），DOG-1（+），CD34（血管+），SMA（+），Desmin（-），Ki67（index10%）。由天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院分子病理診斷室出具的檢測(cè)結(jié)果顯示：C-kit 基因第11 外顯因子發(fā)現(xiàn)雜合性突變c.1669T>A（P.W557R）；C-kit 基因第9、13、17 外顯因子，均未發(fā)現(xiàn)病理性突變。這提示此突變?yōu)槲改c間質(zhì)瘤中常見(jiàn)的突變類型，存在該突變的患者使用基因靶向治療藥物伊馬替尼可能有較好的療效。

患者出院前生命體征平穩(wěn)，一般情況良好，無(wú)發(fā)熱，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)胸悶、氣短，排氣、排便通暢。查體：體溫正常，全腹部平軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，腸鳴音正常。切口愈合良好，無(wú)紅腫及滲出，全部拆線，腹部引流管拔出后未見(jiàn)異常，術(shù)后恢復(fù)良好。專家會(huì)診建議口服伊馬替尼?；颊叱鲈汉箝_(kāi)始口服甲磺酸伊馬替尼片（Novartis Pharma Produktions GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)H20150112，規(guī)格：0.1 g/片），1 次/d，400 mg/次，晚餐餐中口服。服藥當(dāng)天患者出現(xiàn)惡心癥狀，第2 天出現(xiàn)嘔吐癥狀，同時(shí)眶周、臉部出現(xiàn)水腫。約2 個(gè)月后胸背部、四肢、臀部、額頭出現(xiàn)稀疏鮮紅色斑疹、丘疹，多為綠豆大小，輕癢，皮疹表面呈密集糠狀或葉片狀脫屑?；颊叻裾J(rèn)有其他既往病史及藥物不良反應(yīng)發(fā)生史，鑒于目前患者僅口服甲磺酸伊馬替尼片，建議暫停用甲磺酸伊馬替尼片，同時(shí)給予抗過(guò)敏對(duì)癥治療，患者口服氯雷他定片（上海先靈葆雅制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970410，規(guī)格：10 mg/片）后，皮疹部分消退，留下小片狀紫褐色色素沉著斑?；颊咴俅位謴?fù)口服甲磺酸伊馬替尼片，幾天后全身皮疹再發(fā)并加重，全身皮疹迅速融合，彌漫潮紅、腫脹，尤以上肢和額頭為甚，最大可達(dá)蠶豆大小，伴瘙癢，皮疹表面呈密集糠狀或葉片狀脫屑。給予對(duì)癥治療，使用抗組胺藥物氯雷他定片，皮疹部分涂抹曲安奈德益康唑乳膏（重慶華邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058395，規(guī)格：15 g/支），皮疹明顯好轉(zhuǎn)。此時(shí)患者的血常規(guī)報(bào)告單顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（2.42×109/L）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（0.92×109/L）、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（1.24×109/L）均出現(xiàn)了下降。服藥4 個(gè)月左右，患者出現(xiàn)右腿關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，并出現(xiàn)活動(dòng)、下蹲困難等癥狀，磁共振檢查顯示出現(xiàn)關(guān)節(jié)囊腔積液?；颊叻裾J(rèn)之前有運(yùn)動(dòng)損傷及此期間有過(guò)劇烈運(yùn)動(dòng)。鑒于患者近期（自抗過(guò)敏治療后）未服用過(guò)其他藥物，僅服用甲磺酸伊馬替尼片，建議將甲磺酸伊馬替尼改為1 次/d，300 mg/次，晚餐餐中服用；同時(shí)給予南星止痛膏（江蘇康緣陽(yáng)光藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10970019，規(guī)格：10 cm×13 cm，4 貼/盒）、局部熱敷的對(duì)癥處理。1 周后回訪，患者主訴關(guān)節(jié)腫脹及疼痛癥狀有所緩解。將甲磺酸伊馬替尼片用藥量恢復(fù)到原始劑量，2 周后患者腿部關(guān)節(jié)腫脹、疼痛加重；同時(shí)右腳腳踝部同樣出現(xiàn)腫脹、疼痛。磁共振檢查顯示右腿關(guān)節(jié)囊腔積液較之前增多，右腳腳踝部出現(xiàn)少量積液。經(jīng)會(huì)診，認(rèn)為患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)積液的情況與服用甲磺酸伊馬替尼存在合理的時(shí)間順序，且出現(xiàn)了再激發(fā)現(xiàn)象，與其服藥不良反應(yīng)有相關(guān)性。給予對(duì)癥治療，建議患者隨診。

2 討論

甲磺酸伊馬替尼是第1 個(gè)上市并用于臨床的酪氨酸激酶抑制劑[1]，它的作用機(jī)制是能夠選擇性抑制某些相關(guān)的酪氨酸激酶，包括BCR-ABL 融合蛋白、C-kit 蛋白和PDGFR-α 蛋白，阻止下游蛋白的磷酸化和一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖的抑制和凋亡的恢復(fù)[2-3]。近年來(lái)，大量臨床試驗(yàn)結(jié)果證明了甲磺酸伊馬替尼在晚期GIST 患者中的療效，但隨著臨床應(yīng)用的增加，其藥物引起的不良反應(yīng)也受到了越來(lái)越多的關(guān)注。

甲磺酸伊馬替尼的非血液學(xué)不良反應(yīng)包括皮炎及皮疹、乏力、腹瀉、惡心、輕至中度的水腫等。甲磺酸伊馬替尼的這些不良反應(yīng)可能與KIT 受體和PDGFR 受體阻斷有關(guān)[4-5]。水腫可常見(jiàn)于眼瞼和面部，輕度水腫可以觀察、不予處理，嚴(yán)重的水腫需甲磺酸伊馬替尼減量使用或使用利尿劑治療；患者服藥期間應(yīng)避免進(jìn)食油膩、辛辣等對(duì)胃腸道刺激大的食物，可進(jìn)食低纖維及高蛋白食物并充分補(bǔ)液以減輕胃腸道反應(yīng)；部分甲磺酸伊馬替尼服用者會(huì)出現(xiàn)不同類型與不同程度的皮疹或皮炎，癥狀多為皮膚瘙癢、丘疹、紅斑，嚴(yán)重者可發(fā)生皮膚剝脫。皮疹可出現(xiàn)在面部、四肢或軀干，光照下易加重，通常在甲磺酸伊馬替尼開(kāi)始治療后幾周內(nèi)即可出現(xiàn)。針對(duì)皮膚毒性不良反應(yīng)的治療，可以采取局部涂擦類固醇軟膏及口服抗組胺藥物等方法。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚毒性不良反應(yīng)時(shí)，如大面積皮膚破潰脫皮，需停止服用甲磺酸伊馬替尼。

甲磺酸伊馬替尼的血液學(xué)不良反應(yīng)常發(fā)生于慢性粒細(xì)胞白血病及惡性GIST 治療過(guò)程中[6]，多表現(xiàn)為血小板、血紅蛋白和白細(xì)胞減少。據(jù)近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，多與骨髓抑制有關(guān)。多數(shù)血液學(xué)不良反應(yīng)程度較輕者可以自行恢復(fù)，但少數(shù)血液學(xué)不良反應(yīng)程度嚴(yán)重的患者需減少劑量，甚至是短期中斷治療，同時(shí)應(yīng)給予相應(yīng)的對(duì)癥治療，以預(yù)防感染和出血的發(fā)生[7-8]。

本文報(bào)道的患者惡性GIST 術(shù)后服用伊馬替尼片以預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)，服藥后同時(shí)出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，其中皮疹、惡心、嘔吐為此藥常見(jiàn)的1～2 級(jí)不良反應(yīng)，粒細(xì)胞減少為3 級(jí)不良反應(yīng)，藥品說(shuō)明書、文獻(xiàn)中已有記載?；颊叻眉谆撬嵋榴R替尼過(guò)程中，出現(xiàn)了關(guān)節(jié)腔積液的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)與用藥有合理的時(shí)間順序，除原發(fā)疾病外，患者否認(rèn)有過(guò)其他病史，其近期用于治療皮疹使用過(guò)的抗組胺藥物，氯雷他定片、曲安奈德乳膏等藥物無(wú)引起該不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道。且蔣同勇等[9]曾有過(guò)甲磺酸伊馬替尼致關(guān)節(jié)腔積液不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道，患者服用藥物減量至300 mg/次，1 次/d 后反應(yīng)癥狀減輕，再次恢復(fù)口服劑量400 mg/次，1 次/d，患者不良反應(yīng)癥狀再次出現(xiàn)甚至加重，出現(xiàn)了再激發(fā)現(xiàn)象，藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定。其相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道少，發(fā)生率低，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，為罕見(jiàn)不良反應(yīng)。

臨床實(shí)踐及研究表明，甲磺酸伊馬替尼對(duì)白血病及GIST 的治療有顯著療效，但同時(shí)也會(huì)引起一定的不良反應(yīng)。臨床醫(yī)師、藥師均需警惕，要注意用藥途徑、用藥時(shí)間、用藥間隔時(shí)間、用藥與進(jìn)食、不同藥物應(yīng)用的先后順序等，及時(shí)了解患者病史，要在安全、合理、有效地使用前提下，注意規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。本藥物為口服藥物，成人1 次/d，兒童和少年口服1 次/d 或2 次/d，要求進(jìn)餐時(shí)服藥，并飲用較多的水（100 mg 約用50 mL，400 mg 約用200 mL）。用藥過(guò)程中應(yīng)避免藥物與皮膚或眼睛接觸，如接觸了打開(kāi)的膠囊，應(yīng)立即洗手[10]。同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，對(duì)于依從性差、不良反應(yīng)明顯及非標(biāo)準(zhǔn)劑量用藥的患者，有必要探索合理的血藥濃度監(jiān)測(cè)策略。甲磺酸伊馬替尼的標(biāo)準(zhǔn)治療劑量是400 mg/d，血藥濃度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng)，給患者帶來(lái)痛苦，影響患者生活質(zhì)量。目前，甲磺酸伊馬替尼減量至300 mg/d或200 mg/d是否會(huì)達(dá)到有效血藥濃度而影響療效還缺乏研究支持，減量維持治療或許是一種可行性方案，但同時(shí)須給予血藥濃度監(jiān)測(cè)，為患者施以個(gè)性化藥物治療方案提供可靠依據(jù)和幫助。

甲磺酸伊馬替尼的耐藥性問(wèn)題也是備受關(guān)注的問(wèn)題之一，目前認(rèn)為甲磺酸伊馬替尼產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制有：bcr/abl 融合基因的點(diǎn)突變P-loop 區(qū)域，活化-loop 區(qū)域[4]，羧基末端的結(jié)構(gòu)域的點(diǎn)突變；bcr/abl 基因擴(kuò)增[11]也被認(rèn)為是甲磺酸伊馬替尼耐藥原因之一；由于伊馬替尼是親脂性藥物，P-糖蛋白能將多種親脂性抗癌藥物泵出細(xì)胞外，從而產(chǎn)生耐藥性；有報(bào)道蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）也會(huì)導(dǎo)致伊馬替尼產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象[12]；肝臟合成的血漿蛋白α1-AGP也可與親脂性藥物顯著結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥性。解決耐藥性的方法目前有：①增加甲磺酸伊馬替尼服藥劑量。有報(bào)道表明將400 mg/d 的標(biāo)準(zhǔn)量增加至600 mg/d 或800 mg/d，部分患者會(huì)克服耐藥性[13]。鄭斌等[14]曾報(bào)道過(guò)其耐藥性與抗生素耐藥性存在相似性，可以依據(jù)抗生素耐藥性原理進(jìn)行該藥物的耐藥性研究。②可聯(lián)合其他酪氨酸激酶受體抑制劑、化療藥物，產(chǎn)生協(xié)同作用，從而克服耐藥性；與bcr/abl 下游通路抑制劑如烏苯美司聯(lián)合用藥，可增加甲磺酸伊馬替尼的潛在治療作用。甲磺酸伊馬替尼因其確切的療效，可延長(zhǎng)患者5 年以上的生存期，被各大指南推薦為一線輔助用藥，但輔助用藥時(shí)間是多久，也是困擾臨床醫(yī)師的問(wèn)題之一。現(xiàn)認(rèn)為甲磺酸伊馬替尼可以延長(zhǎng)GIST 患者生存時(shí)間，但最終并不會(huì)治愈GIST，而且甲磺酸伊馬替尼輔助治療的相關(guān)實(shí)驗(yàn)均提示停藥后有復(fù)發(fā)現(xiàn)象，所以盡管服用甲磺酸伊馬替尼會(huì)帶來(lái)費(fèi)用問(wèn)題，但大多數(shù)臨床醫(yī)師仍會(huì)建議終身服藥。但由于甲磺酸伊馬替尼是單靶點(diǎn)的靶向制劑，長(zhǎng)期服藥易產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率也會(huì)提高，所以甲磺酸伊馬替尼輔助治療的理想時(shí)間目前為止仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。

對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，應(yīng)立即停藥，同時(shí)給予相應(yīng)的治療。對(duì)于甲磺酸伊馬替尼治療失敗或?qū)嵲诓荒苣褪艿幕颊?，指南也推薦舒尼替尼進(jìn)行后續(xù)治療。蘋果酸舒尼替尼的推薦量是口服50 mg/d，連續(xù)服藥4 周后停藥2周，每個(gè)治療周期為6 周。但由于蘋果酸舒尼替尼是多靶向的酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷多種靶點(diǎn)，因此，服藥過(guò)程中還會(huì)出現(xiàn)一些特殊的不良反應(yīng)，如甲狀腺功能疾病、心臟毒性、高血壓、手足綜合征等。尼洛替尼是一種人工合成的二代酪氨酸激酶抑制劑，作用機(jī)制于甲磺酸伊馬替尼相似，可用于對(duì)甲磺酸伊馬替尼及蘋果酸舒尼替尼不耐受或耐藥的GIST 患者的治療，部分患者服用尼洛替尼可以獲得病情的穩(wěn)定。尼洛替尼的不良反應(yīng)與甲磺酸伊馬替尼相似，主要為血液學(xué)不良反應(yīng)，但沒(méi)有嚴(yán)重的水鈉潴留出現(xiàn)，這與其更高的靶點(diǎn)選擇性有關(guān)，且尼洛替尼可引起QT 間期延長(zhǎng)，患者在用藥期間應(yīng)注意心電監(jiān)測(cè)。

靶向治療藥物已證明對(duì)GIST 有顯著療效，可延長(zhǎng)患者的生存期、提高生活質(zhì)量，但其同樣會(huì)帶來(lái)不同程度的毒副反應(yīng)，這可能與其生物學(xué)作用有關(guān)，許多嚴(yán)重、罕見(jiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制尚不明確。因此在臨床應(yīng)用靶向藥物的過(guò)程中需在加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)的同時(shí)加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)溝通，醫(yī)師或藥師應(yīng)了解患者的既往病史，詳細(xì)交代用藥方法，明確藥物的用法用量，服藥時(shí)間和用藥過(guò)程中可能出現(xiàn)的正常生理反應(yīng)及不良反應(yīng)，尤其是對(duì)特殊人群，如老年患者、兒童、肝腎功能不全的患者要特別加強(qiáng)用藥指導(dǎo)。要警惕其不良反應(yīng)的發(fā)生，開(kāi)展不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，定期安排患者查體，加強(qiáng)合理用藥，注意規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。在確保患者的用藥安全的前提下，實(shí)現(xiàn)療效最大化、治療最優(yōu)化。