老年病人耐碳青霉烯類腸桿菌醫(yī)院感染流行病學及危險因素研究進展

于楠 崔檬 王佳賀

腸桿菌科細菌為一種廣泛分布的革蘭氏陰性病原菌，常見于人的腸道中。作為一種機會致病菌，腸桿菌科細菌在一般情況下并不致病，但當機體免疫力低下時，它會侵入人體導致呼吸、循環(huán)以及泌尿系統(tǒng)的感染，因此感染病人以中老年人為主。近年來，由于臨床上不合理地使用抗菌藥物，導致細菌的耐藥性越來越高，進而導致病人的病死率升高。耐碳青霉烯類腸桿菌科(carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE)的出現(xiàn)使臨床上對老年病人感染的診治更加困難。

因此，有關CRE的研究對臨床工作者合理用藥以及改善老年病人的病情及預后、提高病人生活質(zhì)量有重要意義。本文就老年病人感染CRE的耐藥機制、流行病學特點、臨床傳播途徑以及感染的危險因素進行綜合闡述。

1 耐藥機制及分子流行病學

CRE的耐藥機制復雜，主要包括產(chǎn)碳青霉烯酶、外膜孔蛋白的缺失或突變、外排泵作用的增強以及碳青霉烯類藥物高親和性的結(jié)合位點(如PBP2、PBP3)缺失、數(shù)量下降或親和性下降等[1]。其中，產(chǎn)碳青霉烯酶為CRE耐藥的主要機制。據(jù)Ambler分類法, CRE所產(chǎn)生的碳青霉烯酶又進一步分為A、B和D三類。其中A類的肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC)酶分布最為廣泛，是耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)耐藥的主要分子機制[2]。1996年，在美國住院病人身上發(fā)現(xiàn)了首例CRKP。隨后，在美國其他地區(qū)及以色列均有報告。2004～2006年，研究發(fā)現(xiàn)了攜帶blaKPC-2或 blaKPC-3的CRKP流行菌株，直至目前，CRKP引起的感染病例數(shù)仍然上升[3]。

A類中的KPC酶是一種由質(zhì)粒介導的絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶,特點是水解除頭霉素類以外的幾乎所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素, 但可被他唑巴坦、克拉維酸所抑制。根據(jù)多位點序列分型 (multilocus sequence typing，MLST)細菌分型方法，世界范圍內(nèi)的產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌大多屬ST258和 ST11[4-5]。此外，在我國北方也有KPC-2 ST76和ST375的相關研究[6]。

B類為金屬酶，最常見的是新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶(NDM)、亞胺培南細菌金屬β-內(nèi)酰胺酶(IMP)和維羅納整合子編碼的金屬β-內(nèi)酰胺酶(VIM)等，能水解青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類藥物，主要在肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌中產(chǎn)生。目前，在CRE中共檢出21種NDM，IMP類在國內(nèi)以IMP-4和IMP-8較常見，VIM則是水解碳青霉烯類藥物能力最強的酶。

D類在CRE中最常見的為苯唑西林酶(OXA)-48及其亞型，當合并膜孔蛋白缺失或變異時，其水解碳青霉素類藥物的作用較強[7]。2012～2016年，研究人員從黎巴嫩某醫(yī)學中心分離出27株CRE，對其耐藥性、毒力、質(zhì)粒含量和克隆性進行了研究，結(jié)果顯示，碳青霉烯酶的抗性與 OXA-48的產(chǎn)生有關[8]。

2 國內(nèi)外的流行病學特點

CRE的感染在全球范圍內(nèi)有所增加，CRE的傳播是臨床環(huán)境中對人類健康最嚴重的威脅之一。一項對美國醫(yī)院病人的大規(guī)模研究結(jié)果顯示，在2013～2017年期間，多重耐藥不動桿菌感染正在減少，而產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)和對碳青霉烯類不敏感的腸桿菌所致的感染病例不斷增加[9]。此外，國外一項為期9年的有關CRE院內(nèi)感染的研究顯示，自2013年首次發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌血癥病例以來，CRKP的患病率從2016年開始呈持續(xù)上升趨勢，僅1年后患病率出現(xiàn)倍增[10]。自2009年以來，法國產(chǎn)碳青霉烯酶腸道細菌(carbapenemase-producing Enterobacteriaceae，CPE)感染病例的數(shù)量一直在增加，但人們對其動態(tài)仍然知之甚少。研究者統(tǒng)計了2010～2016年法國CPE病例年平均趨勢，發(fā)現(xiàn)秋季CPE感染數(shù)量增加了約30%，同時社區(qū)傳播成為主要的傳播方式[11]。

我國河南省某三甲醫(yī)院2014～2016年共收集到7249株腸道細菌，其中CRE 占18.1% (1311/7249)。CRKP和耐碳青霉烯類大腸埃希菌(carbapenem-resistant Escherichia coli，CREco)是最常見的兩種 CRE 菌種，同時觀察到CRE分離株的流行率顯著增加[12]。國內(nèi)多中心研究證實，10年間(2004～2014年)19所三級醫(yī)院的住院病人血液中分離的2240株腸道細菌對碳青霉烯類藥物的敏感率呈下降趨勢[13]。中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)也同樣監(jiān)測到，2014～2019年間全國CRE的臨床分離率在持續(xù)上升[14]。

3 傳播途徑

CRE的耐藥性和毒力因子在病區(qū)中主要通過質(zhì)粒傳播。病人一旦感染CRE，則病例可從門診流入普通住院病房，再由普通住院病房流入ICU，最終在醫(yī)院內(nèi)流行，形成區(qū)域性爆發(fā)。此外，在一些衛(wèi)生和設施條件較差的國家中，CRE還可通過水傳播、食源性傳播和糞-口途徑傳播。

醫(yī)院環(huán)境是院內(nèi)CRE病原體傳播的重要條件。有學者采集了2017～2019年韓國3所三級醫(yī)院的環(huán)境樣品，研究了CRE在醫(yī)院環(huán)境中的污染情況，結(jié)果顯示，在醫(yī)院病床、馬桶、水槽、病人衣服、測力計和鍵盤上共檢測到20株CRE，認為病人攜帶的病原體可以擴散到醫(yī)院環(huán)境中，醫(yī)院環(huán)境可能是其傳播的重要途徑[15]。

4 老年病人感染CRE的危險因素

4.1 前期抗生素的應用 前期抗生素的應用易引起致病菌的耐藥，同時也增加了CRE分離株的傳播風險。國外學者通過病例對照試驗發(fā)現(xiàn)，非產(chǎn)碳青霉烯酶CRE的感染主要與無癥狀攜帶者有關，特別是在近期大量接觸抗生素的易感人群中，并且其感染方式是“出現(xiàn)耐藥性”(而不是“病人到病人的傳播”)[16]。

4.2 入住ICU ICU內(nèi)的病人多為醫(yī)院內(nèi)病情較為危重的病人，尤其對于老年病人，因其機體功能差，且多合并基礎疾病，加之病情變化時血流動力學不穩(wěn)定、癥狀相對嚴重，其預后通常不佳。國外研究發(fā)現(xiàn)，老年人和入住ICU是影響CRE感染的重要危險因素[17]。我國學者通過分析浙江地區(qū)2008～2018年多家醫(yī)院的CRKP發(fā)現(xiàn)，與普通病房和門診的病人相比，ICU的病人感染CRKP更為多見，而且年齡≥60歲組中耐藥菌株所占的比例最高[18]。劉鳳鳴等[19]的研究顯示，入院時APACHEⅡ評分、入院時格拉斯哥昏迷評分法(GCS)評分、ICU住院期間的侵入性操作、前期抗菌藥物的使用是ICU老年病人CRE感染的危險因素。

4.3 合并基礎疾病 老年人免疫功能低下，常合并多個系統(tǒng)的疾病，而腸桿菌科為機會致病菌，因此對于老年病人來說，CRE的感染較年輕人更容易，且治療起來更加困難，預后更差。

合并糖尿病的老年病人發(fā)生感染時，病人病情往往較重，炎癥遷延不愈，導致CRE感染機會增加。一項關于2008～2017年期間國外醫(yī)療中心住院的糖尿病足感染病人的回顧性分析顯示，從深部組織培養(yǎng)物分離出的細菌中，需氧革蘭氏陰性桿菌比革蘭氏陽性球菌更為普遍(分別為55%、39%)。最常見的分離菌為大腸埃希菌(15%)，其次為腸球菌(14%)和綠膿桿菌(11%)。在腸道細菌中，37%的菌株對氟喹諾酮耐藥，25%的菌株產(chǎn)生ESBL，2%的菌株對碳青霉烯耐藥[20]。此外，天津一項研究顯示，患有糖尿病、機械通氣和聯(lián)合應用抗生素是CRKP感染的危險因素[21]。提示合并糖尿病的病人發(fā)生CRE感染風險增加。

CRE也易發(fā)于合并其他疾病的老年人中，如高血壓等循環(huán)系統(tǒng)疾病、合并其他病原體感染或嚴重消化系統(tǒng)疾病導致腸道菌群失調(diào)等病人。有研究發(fā)現(xiàn)，患惡性腫瘤的病人比普通人更容易發(fā)生CRKP血流感染，原因除了患惡性腫瘤所致免疫力低下以外，還可能與反復接受放化療、介入治療、外科手術及創(chuàng)傷性操作等有關[22]。因此，感染CRE的病人與其合并基礎疾病有很大關系。

4.4 侵襲性操作 臨床上留置尿管、胃管，合并外科手術、氣管插管、氣管切開以及各種有創(chuàng)的穿刺等侵襲性操作為老年病人感染CRE提供了可能。尤其在ICU中，老年病人病情危重，通常會留置尿管與胃管，若合并嚴重呼吸系統(tǒng)疾病導致血氧飽和度無法維持正常，則需機械通氣。而在氣管插管或氣管切開的過程中，CRE定植的機會與條件增加。在外科手術及各種有創(chuàng)的穿刺過程中，因病人的被操作創(chuàng)面可能直接與空氣接觸，進一步增加了院內(nèi)耐藥菌感染的機會。

4.5 住院時間 老年病人CRE的感染可能與住院時間有著密切關系。前文提到，醫(yī)院環(huán)境可能是CRE傳播的重要途徑。病人住院時間越長，在醫(yī)院接觸到病原菌的機會就越多，院內(nèi)的病床、馬桶、洗手臺的水槽、病人的衣服等等都是病人經(jīng)常接觸的地方，很容易引起病原體的傳播。越南一項醫(yī)院感染CRE病人的分析顯示，病人的住院時間、前期碳青霉烯類藥物治療是 CRE感染的獨立危險因素[23]。此外，國內(nèi)學者對院內(nèi)感染CRE的病人進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)手術病人、入住ICU、住院時間≥30 d、抗菌藥物的使用可能是CRE感染的危險因素[24]。因此，在臨床中感染CRE的病人可能與其住院時間有關。

5 藥物治療

碳青霉烯類被認為是治療多重抗藥性革蘭氏陰性菌引起的感染的最后一種抗生素。隨著碳青霉烯類抗生素在臨床上的應用越來越廣泛，碳青霉烯類抗生素耐藥病原體的出現(xiàn)對人類健康構(gòu)成了嚴重威脅。目前，用于治療CRE的抗生素選擇非常有限，主要包括多黏菌素、替加環(huán)素、磷霉素和氨基糖苷類藥物[25]。在過去幾年中，針對CRE逐漸出現(xiàn)了新的抗菌藥物，現(xiàn)正處于不同的臨床研究階段。但從長遠來看，我們應該保證抗菌藥物的最佳利用，以便盡可能地延緩耐藥性的出現(xiàn)。

目前CRE耐藥情況十分嚴峻，不容樂觀[26]。CRE引起的感染可在醫(yī)院病房內(nèi)大規(guī)模暴發(fā)流行,統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示, CRKP是CRE感染中最主要的致病菌[27]。對于基礎疾病較多的老年人，應特別注意CRE感染，并且需要嚴格的感染控制措施和在恰當時機選擇合適的抗生素來預防CRE感染的出現(xiàn)。

有時為了避免感染的發(fā)生，臨床上對一部分老年病人需要預防性使用抗菌藥物，但這些抗菌藥物的使用往往殺滅的是對藥物敏感的細菌，這為其他耐藥菌株的增殖創(chuàng)造了條件，導致耐藥菌株不斷增加繼而引發(fā)感染。因此針對耐藥菌株，單藥治療有時效果并不理想。藥物的聯(lián)合應用可能是目前治療CRE感染有效的方法，然而，目前有關聯(lián)合用藥治療CRE的研究較少，仍然需要投入更多的精力來設計和執(zhí)行CRE治療的隨機臨床試驗[28]。隨著CRE感染趨勢的增加，制訂合適的用藥方案仍迫在眉睫。