脊髓性肌萎縮的昨天、今天與明天

王倩云綜述 趙華鋒審校

脊髓性肌萎縮(spinal muscular atrophy,SMA)是一種罕見的神經系統(tǒng)肌肉疾病，是脊髓前角細胞變性引起的進行性肌無力和肌萎縮。脊髓性肌萎縮在致死性常染色體隱性遺傳疾病中排名第二，發(fā)病率為1/10 000～1/6 000，人群攜帶率為1/60～1/40[1]。近年來，隨著其分子遺傳學發(fā)病機制的逐漸明確，相應治療藥物的研發(fā)已提上日程。諾西那生是首個用于治療SMA的基因治療藥物，于2019年在我國獲批上市并納入國家醫(yī)保，該醫(yī)保政策提高了罕見病患者治療的可負擔性，給罕見病家庭帶來希望。隨著神經學的發(fā)展及醫(yī)保政策的支持，脊髓性肌萎縮的未來定會“豁然開朗”。

1 脊髓性肌萎縮的昨天——對分子遺傳學及臨床診治的“初步認識”

脊髓性肌萎縮的研究歷史最早可追溯到1891年Werdnig 和 Hoffmann的報道[2]。1995年法國學者Lefebvre成功克隆出其致病基因——SMN基因[3]。脊髓性肌萎縮的致病基因是位于5q11.2～q13.3的運動神經元生存基因1(SMN1)，SMN1能夠編碼維持運動神經元活性的SMN蛋白，SMN蛋白可參與核糖核蛋白的形成、泛素穩(wěn)態(tài)、細胞骨架動力學和內吞作用，它的缺乏會導致進行性肌無力及肌萎縮[4-5]。人類擁有與SMN1高度同源的SMN2，SMN1和SMN2有5個堿基的區(qū)別，這使SMN1和SMN2在轉錄時出現(xiàn)2種不同結果，即SMN1可轉錄、編碼全長蛋白(SMN蛋白)，而SMN2編碼截短蛋白和少許SMN蛋白[6-7]。SMN2產生的少量SMN蛋白可部分代償SMN1表達不足而導致的運動神經元變性死亡，因此SMN2拷貝數(shù)與SMA患者病情嚴重程度密切相關[8-9]。

根據(jù)患者起病年齡和所獲得最大運動里程碑，可將SMA由重到輕分為5型[10]：0型，出生前或出生時發(fā)病，僅存活數(shù)月。Ⅰ型(Werdnig-Hoffmann病)約占全部新診斷病例的60%～70%，出生后6個月內起病，多不能獨自坐立，易合并并發(fā)癥，通常在2歲前死亡，大多數(shù)Ⅰ型患者有1～2個拷貝SMN2基因。Ⅱ型(Dubowitz病)于出生后7～18個月起病，多不能獨自站立，能生存2年以上，大多數(shù)Ⅱ型患者有3個拷貝SMN2基因。Ⅲ型(Kugelberg-Welander病)多在出生18個月后起病，可獨立行走，可生存至成年，100%的Ⅲ型患者有3～4個拷貝SMN2基因。Ⅳ型發(fā)病年齡在15～60歲，35歲左右為高發(fā)年齡，患者可出現(xiàn)行走困難，生存時間與常人無異，Ⅳ型患者通?？捎?～6個拷貝SMN2基因?？梢奡MN2拷貝數(shù)越多患者癥狀越輕，因此激活SMN2基因使其發(fā)揮補償作用成為治療SMA的一個重要靶點。

截止到2017年，SMA處于無藥可治的境地，世界范圍內對此疾病的治療措施僅局限于呼吸支持、營養(yǎng)支持、骨科矯形等對癥治療，SMA患者的結局仍是死亡。

2 脊髓性肌萎縮的今天——從“醫(yī)保談判”說開去

近年來，隨著分子遺傳學發(fā)病機制的逐漸明確，研發(fā)者開始研發(fā)相應治療藥物，現(xiàn)階段該病的主要藥物研究方向是以增加SMN蛋白的表達及保護神經提高肌肉質量為目的[10]。在經歷大量動物模型及臨床試驗后，用于治療SMA的藥物——諾西那生、利司撲蘭及索伐瑞韋獲批上市。2019年首個用于治療SMA的藥物——諾西那生在國內獲批上市，該藥上市之初，每單位定價為69.97萬元，“天價藥”讓患者及其家庭望而卻步[11]。2021年12月我國醫(yī)保談判局將69.97萬每單位的“天價藥”降為3.3萬元，并納入國家醫(yī)保。同年利司撲蘭在我國獲批上市，且納入國家醫(yī)保，這給患者及其家庭帶來希望。談判代表們的傾力表現(xiàn)，體現(xiàn)了國家推動解決百姓用藥難題的力度和決心，生動詮釋“人民至上，生命至上”的理念。

全球已知罕見病約有6 000余種，其中72%是基因缺陷病，大多在兒童時期發(fā)病，且病情重、易危及生命、需長期治療，患者及其家庭負擔重[12]。雖然罕見病發(fā)病率低，但我國人口基數(shù)龐大，罕見病患者總數(shù)不低于1 680萬，可見罕見病問題是不可忽視的社會問題[13]。然而罕見病患者面臨無藥可用、用不起藥的困境。近年來，我國政府高度重視罕見病患者的保障工作，在罕見病政策上取得多項成就，諾西那生及利司撲蘭就是很好的例子。每一個小群體都不應該被放棄，因此在面臨罕見病藥品問題，應探索建立政府主導、多方共同承擔的多層次保障體系，切實減輕藥費負擔，提高罕見病患者治療的可負擔性[14]。

目前SMA的治療越來越受到關注。雖然現(xiàn)在已有新興療法，但尚處于起步階段，大多數(shù)病例仍無法根治，罕見疾病的治療具有極大的挑戰(zhàn)性。

3 脊髓性肌萎縮的明天——聚焦治療的“攻堅戰(zhàn)”

近年來SMA的治療前景發(fā)生了巨大的變化，增加SMN蛋白表達的靶向治療方法加速了SMA的治療進展。增加SMN蛋白表達可以通過修飾SMN2的剪切和替換有缺陷的SMN1基因來實現(xiàn)。其中反義寡核苷酸療法、小分子療法及基因替換療法已開始應用于SMA的治療[15-17]。還有一些其他的潛在治療方法，如增加SMN轉錄水平、穩(wěn)定SMN蛋白、保護神經、肌肉激活等，均在體外和SMA轉基因小鼠模型中產生良好的反應，部分藥物正處于臨床試驗中[15]。

3.1 反義寡核苷酸 反義寡核苷酸可以調節(jié)SMN2 mRNA剪切，促使7號外顯子編入mRNA中，從而上調SMN蛋白的表達水平[18]。目前已研究的反義寡核苷酸有3種，包括已上市的諾西那生。諾西那生是首個可用于SMA治療的藥物，適用于所有類型的SMA患者[19]。諾西那生分子量大，不能通過血腦屏障，需反復鞘內給藥，注射劑量為12 mg/次。根據(jù)諾西那生臨床藥理試驗的腦脊液藥代動力學結果，前4個負荷劑量初始治療給藥時間分別為第1、15、30和60天，此后每4個月維持1次，需終身用藥[20]。該藥常見的不良反應包括呼吸道感染、便秘，以及背痛、頭痛等穿刺綜合征表現(xiàn)，部分患者可有血小板減少、凝血功能異常、肝腎功能的輕度異常[21]。因此在用藥期間，應完善血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能等相關檢查。

目前在臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗中，諾西那生被證實是治療SMA的有效藥物。隨后啟動2項Ⅲ期試驗，即ENDEAR(臨床試驗編號：NCT02193074)和CHERISH(臨床試驗編號：NCT02292537)，研究證實，諾西那生有助于改善所以類型的SMA患者的運動功能、預防疾病的進展，并且證實疾病早期治療療效更佳[22-23]。參與上述臨床試驗的研究對象繼續(xù)參與下一項長期研究，即SHINE(臨床試驗編號：NCT02594124)，該研究目的是評估諾西那生在安全性和耐受性及臨床變化方面的長期影響，目前該項研究仍在進行中，中期結果顯示所有研究對象在近6年的隨訪中沒有發(fā)現(xiàn)安全問題[24]。

3.2 小分子藥物 小分子藥物也是SMN2剪切修飾劑，可以直接靶向SMA患者的分子缺陷，使SMN2轉錄包含外顯子7，產生全長SMN2 mRNA，從而上調全長蛋白的表達，同時可減少對其他基因剪接的影響從而避免脫靶效應[25-26]。利司撲蘭(RG7916)于2020年8月成為FDA批準的第1種治療SMA的口服藥[27]。臨床研究表明，利司撲蘭可以在體內到達中樞神經系統(tǒng)和外周組織器官，使血液、大腦和肌肉中SMN蛋白的表達顯著增加，該藥與諾西那生相比優(yōu)點在于可以口服[28]。利司撲蘭適用于治療≥2個月的SMA患者，口服劑量取決于年齡和體質量，2個月～2歲推薦每天0.2 mg/kg；>2歲且體質量<20 kg推薦每天0.25 mg/kg；>2歲且>20 kg推薦每天5 mg/kg；該藥常見不良反應有發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹及上呼吸道感染[28]。因此在用藥期間應加強護理，關注患兒病情變化，及時處理。

目前有4項Ⅱ期試驗評估利司撲蘭在不同SMA類型中的安全性和有效性。分別是FIREFISH試驗(臨床試驗編號：NCT02913482)、SUNFISH試驗(臨床試驗編號：NCT02908685)、JEWELFISH試驗(臨床試驗編號：NCT03032172)及RAINBOWFISH試驗(臨床試驗編號：NCT03779334)，上述4項研究共納入465例SMA患者，目前仍在進行中，預計于2024年12月完成[29-32]。中期研究結果表明，利司撲蘭可提高SMA患者運動功能、改善預后，在近4年的觀察研究期間，所有研究對象沒有發(fā)生重大安全事件[33-34]。

3.3 SMN1基因替代療法 研究者正努力通過基因療法來恢復SMN蛋白水平。目前已上市的有索伐瑞韋，它利用腺相關病毒9型作為載體，將1個或多個正確的SMN1基因傳遞到目標運動神經元的細胞核，使基因持續(xù)表達，從而增加全長SMN蛋白水平[35]。該藥于2019年由FDA獲批上市，售價212.5萬美元，是最貴的西藥，目前國內尚未批準使用。索伐瑞韋適用于治療≤2歲的SMA患兒。它可以透過血腦屏障，只需要單次靜脈給藥，就可以使SMN蛋白在全身表達。該藥常見的不良反應為嘔吐和急性肝損害，因此用藥期間需嚴密監(jiān)測患兒肝功能情況[36]。

Ⅰ期臨床試驗START(臨床試驗編號：NCT02122952)，Ⅲ期臨床試驗 STR1VE-US(臨床試驗編號：NCT03306277)、STR1VE-EU(臨床試驗編號：NCT03461289)及SPR1NT(臨床試驗編號：NCT03505099)結果均顯示索伐瑞韋顯著改善了SMA患兒的生存期和運動里程碑，且年齡在3個月以下或癥狀前患兒中療效更佳，進一步突出了對SMA患者進行早期干預治療以阻止疾病進展的重要性[37-38]。START長期隨訪(臨床試驗編號：NCT03421977)結果顯示所有研究對象均不需要永久性通氣，部分患兒后期可獨自站立，且未發(fā)現(xiàn)安全問題[39]。以上研究均表明索伐瑞韋是治療SMA的有效藥物，希望該藥能盡快在國內批準上市，造福國內SMA患兒。

3.4 神經保護及肌肉激活類藥物 除了SMN靶向治療，一些非SMN獨立療法正在飛速發(fā)展。這些療法包括神經保護療法及肌肉激活療法。其中神經保護類藥物有奧索來肟、丙戊酸、胰島素樣生長因子-1；肌肉激活類藥物有瑞地生替、Apitegromab(SRK-015)及吡啶斯的明，這些藥物在SMA中的作用仍在研究中[40-43]。

目前諾西那生、利司撲蘭、索伐瑞韋雖已批準用于治療SMA，并已證實能夠加強患兒運動功能、改善預后、安全性良好，但仍無法根治此病，因此需與患者及其家屬澄清治療此病所面臨的巨大挑戰(zhàn)。隨著疾病的發(fā)展，SMA患者會合并其他系統(tǒng)疾病，如呼吸系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等，因此需要多學科管理。目前無論是哪種治療方法，均在癥狀前或疾病早期療效更佳，這體現(xiàn)出產前篩查的重要性?？稍谌巳褐行蠸MA致病突變攜帶者篩查，通過對高危人群進行產前篩查和遺傳咨詢，減少SMA患兒的出生，或做到早期診斷和治療，這也是干預SMA的有效方法。一些國家已開始在新生兒篩查期間引入SMA基因檢測(NBS)。但由于成本高，SMA基因篩查尚未普及。

4 小 結

脊髓性肌萎縮的昨天和今天，是飛速發(fā)展的神經?？浦凶钪匾牟糠郑褐虏』虻陌l(fā)現(xiàn)、發(fā)病機制的深入研究、首個治療藥物的問世及惠民的醫(yī)保政策無一不預示著脊髓性肌萎縮明天的“光明”。但也不得不認識到該疾病的復雜性。對待脊髓性肌萎縮，應主要以臨床診斷為基礎，應用基因篩查、產前診斷等方法，盡可能做到早期明確診斷，在經濟條件允許的情況下予以新型藥物治療，配合積極的康復鍛煉，控制臨床癥狀、延緩疾病進展。相信在不久的將來，脊髓性肌萎縮的治療將取得更大突破。