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Science Advances | MALAT1調(diào)節(jié)可變剪接并參與肝細(xì)胞癌的新機(jī)制

MALAT1是一條“泛癌性”的lncRNA，其表達(dá)紊亂與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。就其細(xì)胞內(nèi)的定位而言，MALAT1主要分布于亞細(xì)胞核結(jié)構(gòu)nuclear speckle，能夠通過促進(jìn)SR蛋白在nuclear speckle和基因轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)之間的穿梭轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控可變剪接。盡管如此，全基因組分析顯示MALAT1還可以結(jié)合pre-mRNA新生轉(zhuǎn)錄本，并能夠靶向具有轉(zhuǎn)錄活性的基因座，說明MALAT1可能通過未知的機(jī)制調(diào)節(jié)pre-mRNA的剪接加工，但相關(guān)細(xì)節(jié)尚不清楚。2022年12月23日，四川大學(xué)李靈和宋旭團(tuán)隊(duì)報(bào)道了定位于染色質(zhì)的MALAT1與剪接因子PTBP1、PSF協(xié)同調(diào)節(jié)可變剪接的作用和機(jī)制，并闡明了該可變剪接協(xié)同調(diào)節(jié)機(jī)制在肝細(xì)胞癌(HCC)中的生物學(xué)功能和臨床意義(doi: 10.1126/sciadv.abq7289)。該研究發(fā)現(xiàn)MALAT1對PTBP1和PSF的細(xì)胞內(nèi)定位至關(guān)重要，由三者形成的復(fù)合機(jī)器可協(xié)同調(diào)節(jié)可變剪接。盡管該復(fù)合機(jī)器能夠在多種腫瘤環(huán)境中形成，但MALAT1、PTBP1和PSF僅在HCC中呈現(xiàn)出表達(dá)正相關(guān)。有趣的是，盡管MALAT1是一條“原癌性”的lncRNA，但其在HCC中并無顯著的臨床意義；而MALAT1、PTBP1和PSF的共同高表達(dá)，卻能夠作為HCC患者預(yù)后不良的判斷指標(biāo)。在分子機(jī)制層面，MALAT1可定位于染色質(zhì)和新生轉(zhuǎn)錄本，而復(fù)合機(jī)器的形成則可將PTBP1、PSF募集至pre-mRNA。更為重要的是，除了PTBP1(也被稱為hnRNP I)，MALAT1還能夠與其他hnRNP蛋白互作，并與PSF蛋白進(jìn)一步形成新的復(fù)合機(jī)器，提示MALAT1能夠與不同的剪接因子形成復(fù)合機(jī)器，并利用這一通用機(jī)制廣泛參與可變剪接調(diào)控。總之，該研究不僅揭示了一種MALAT1調(diào)控可變剪接的新機(jī)制，還提出了一個新穎的lncRNA研究思路：較之于單純的lncRNA研究，同時分析lncRNA及其互作分子，例如lncRNA與互作分子的表達(dá)劑量關(guān)系，將更有利于全面解析lncRNA在特定生理、病理?xiàng)l件下的生物學(xué)功能。■推薦人：宋旭

Cell |宏基因組挖掘發(fā)現(xiàn)噬菌體編碼所有已知細(xì)菌來源的CRISPR-Cas系統(tǒng)和新的緊湊型CRISPR

噬菌體和細(xì)菌“軍備競賽”的攻防利器CRISPR-Cas系統(tǒng)是基因組編輯的重要工具，廣泛應(yīng)用于基因功能、藥物靶點(diǎn)篩選、遺傳病治療、癌癥研究、作物育種等領(lǐng)域。細(xì)菌CRISPR-Cas系統(tǒng)利用適應(yīng)性RNA靶向機(jī)制保護(hù)宿主菌免受病毒感染。噬菌體亦編碼anti-CRISPR，甚至CRISPR-Cas系統(tǒng)以逃避宿主免疫系統(tǒng)，但是究竟有多少噬菌體進(jìn)化出CRISPR-Cas系統(tǒng)，目前還缺少系統(tǒng)性研究。2022年11月23日，諾貝爾獎得主、CRISPR基因編輯先驅(qū)之一Jennifer Doudna 與美國加州大學(xué)伯克利分校Jillian Banfield等合作在發(fā)表題為“Diverse virus-encoded CRISPR-Cas systems include stream-lined genome editors”的研究論文，系統(tǒng)報(bào)道了噬菌體編碼的CRISPR-Cas系統(tǒng)(doi: 10.1016/j.cell.2022. 10.020)。研究者分析土壤、水生、人類和動物的宏基因組，發(fā)現(xiàn)噬菌體基因組普遍存在編碼多樣性、緊湊的CRISPR-Cas系統(tǒng)。這表明噬菌體竟然存在抗病毒庫。噬菌體編碼的CRISPR-Cas系統(tǒng)除了包括細(xì)菌編碼的所有已知的6種類型CRISPR (I～VI型)成員，還有噬菌體編碼的I、III、IV和VI系統(tǒng)新核酸干擾模式。此外，噬菌體和噬菌體樣序列導(dǎo)致II型和V型CRISPR-Cas9和-Cas12酶擴(kuò)增數(shù)倍，這些酶被廣泛應(yīng)用于基因組編輯。該研究發(fā)現(xiàn)Casλ是噬菌體編碼的V型酶中序列差異最大的核酸酶之一，Casλ通過一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的CRISPR RNA (crRNA)來識別雙鏈DNA，并高效切割crRNA靶向的雙鏈DNA (dsDNA)。研究者通過冷凍電鏡(cryo-EM)解析了Casλ-RNA-DNA復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，與其他Cas12家族蛋白相比，Casλ的結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)顯示出更多的分割和可能的結(jié)構(gòu)重排，多個功能域在序列水平分裂為在蛋白質(zhì)折疊過程中組裝的獨(dú)立片段?；诩?xì)胞的實(shí)驗(yàn)證明Casλ在哺乳動物、擬南芥和六倍體小麥細(xì)胞中具有強(qiáng)大的內(nèi)源性基因組編輯活性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了新來源的CRISPR-Cas酶，兼具分子量小和靈活的RNA引導(dǎo)雙鏈DNA識別機(jī)器的優(yōu)點(diǎn)，可能具有廣泛的應(yīng)用，比如作為植物和人類細(xì)胞基因組編輯工具。這個發(fā)現(xiàn)也提出了許多新問題，比如噬菌體編碼的CRISPR和宿主菌編碼的CRISPR如何相互作用，噬菌體編碼的CRISPR在抗噬菌體外的功能以及深入認(rèn)識Casλ的機(jī)理等?！鐾扑]人：謝建平，申慶磊

Nature∣發(fā)現(xiàn)PBMs(實(shí)質(zhì)邊界巨噬細(xì)胞)在腦脊液流動動力學(xué)中意想不到的作用

穩(wěn)態(tài)大腦中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓系生態(tài)位包括小膠質(zhì)細(xì)胞、軟腦膜細(xì)胞和血管周圍的巨噬細(xì)胞，后兩群統(tǒng)稱為PBM(parenchymal border macrophage，實(shí)質(zhì)邊界巨噬細(xì)胞)，PBM位于沿著血管系統(tǒng)的軟腦膜和血管周圍空間，不斷地與腦脊液直接接觸。美國圣路易斯華盛頓大學(xué)Jonathan Kipnis實(shí)驗(yàn)室揭示這些細(xì)胞具有調(diào)控腦脊液流動的功能，并在阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease，AD)模型中減少淀粉樣蛋白沉積的作用(2022年11月9日在線發(fā)表，doi:10.1038/s41586-022-05397-3)。在PBM消耗或功能失調(diào)時，可通過影響MMP(matrix metalloprotei-nase，基質(zhì)金屬蛋白)的活性使細(xì)胞外基質(zhì)蛋白在血管周圍沉積，從而導(dǎo)致血管擴(kuò)張受限，進(jìn)而影響腦脊液的流動動力學(xué)。老年小鼠的腦脊液流動受損，具有內(nèi)吞和吞噬作用的LYVE1陽性PBM數(shù)量減少，而具免疫應(yīng)答作用的MHCII陽性PBM數(shù)量增加，注射巨噬細(xì)胞集落刺激因子可改善這種衰老引起的腦脊液流動障礙，并能增加MMP的活性。此外，AD模型小鼠在清除PBM后，大腦皮層和杏仁核區(qū)域的淀粉樣蛋白沉積明顯增加。單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)AD模型小鼠PBM存在吞噬作用、內(nèi)吞作用和INF-γ信號通路的改變，其中INF-γ受體基因表達(dá)增加較為明顯。盡管該研究在干預(yù)PBM的實(shí)驗(yàn)方法上尚有一些不足，但其首次揭示了PBM在腦脊液血流動力學(xué)中調(diào)控其流動的作用、展示了它們在衰老和AD中的潛在治療能力，從一個嶄新的角度展示了中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰老與疾病和周邊組織的相互作用關(guān)系，幫助學(xué)界更全面地認(rèn)識相關(guān)現(xiàn)象，促進(jìn)與腦脊液功能障礙和蛋白質(zhì)積累和聚集相關(guān)疾病的新治療方法的發(fā)展?！鐾扑]人：沈義棟

Cell | 結(jié)核分枝桿菌進(jìn)化上較早株系的全長VII型分泌蛋白EsxM細(xì)菌在體內(nèi)播散

結(jié)核分枝桿菌感染約75%表現(xiàn)為肺結(jié)核，僅15%～20%表現(xiàn)為肺外結(jié)核。其中2%左右為骨結(jié)核。美國北卡羅來納州的一次疫情發(fā)現(xiàn)：86%(6/7)患者為肺外結(jié)核，其中骨結(jié)核患者4名。為揭示這次極端疫情的致病菌演化特征，美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院David M Tobin團(tuán)隊(duì)和德克薩斯醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家聯(lián)合在雜志發(fā)表了題為“An ancestral myco-bacterial effector promotes dissemination of infection”的研究(2022年11月9日在線發(fā)表，doi: 10.1016/ j.cell.2022.10.019)。他們發(fā)現(xiàn)這些患者感染的是主要分布于印度洋地區(qū)的祖先譜系結(jié)核分枝桿菌，而非“現(xiàn)代”結(jié)核分枝桿菌。其次，祖先譜系中均存在完整、全長的VII型分泌系統(tǒng)效應(yīng)分子EsxM，而“現(xiàn)代”菌株中的EsxM卻突變變短了。在海分枝桿菌中構(gòu)建EsxM全長菌株，感染巨噬細(xì)胞或者斑馬魚后，EsxM的缺失會顯著降低巨噬細(xì)胞的遷移。祖先譜系中全長EsxM能夠自主調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的播散，移動到斑馬魚受傷的尾鰭，在斑馬魚骨骼出現(xiàn)肉芽腫病灶。這提示某些因?yàn)榻K止密碼子被注釋為假基因的分子可能是進(jìn)化的結(jié)果，這種進(jìn)化可能改變了結(jié)核分枝桿菌的宿主偏好性以及致病性。■推薦人：謝建平，張其奧

Science∣蝶翅發(fā)育模式中的順式調(diào)控同源性

蝶翅具有保守的保育模式，但又演化出了多樣的花紋，是演化發(fā)育研究中的重要研究體系。美國康奈爾大學(xué)Reed實(shí)驗(yàn)室聚焦了蛺蝶科的多個蝶類物種，系統(tǒng)性研究了一個控制蝶翅花紋的工具盒基因的順式調(diào)控演化模式(2022年10月20日發(fā)表，doi: 10.1126/science.abi9407)。通過對該基因在5個蝶類物種的46個非編碼元件進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了在其中4個物種——鹿眼蛺蝶()、小紅蛺蝶()、黑妹袖蝶()和銀紋紅袖蝶()中，這些非編碼元件具有涉及到的相似功能，暗示這些功能較為古老和保守，可能來自于一個古老的共同祖先。與之相對的，在君主斑蝶()中的同源基因則具有不同的調(diào)控元件，這可能是由于該物種在演化中丟失了一些遺傳信息，進(jìn)而演化出獨(dú)特的調(diào)控模式以及翅花紋。該研究加深了對于控制復(fù)雜性狀的遺傳機(jī)制的理解，揭示了順式調(diào)控元件演化在調(diào)控蝶翅花紋中發(fā)揮的重要作用?！鐾扑]人：張蔚