long COVID的癥狀、可能機(jī)制、危險(xiǎn)因素及治療

曾陽(yáng)，王茜

SARS-CoV-2引起的COVID-19疫情全球大流行給人類造成了巨大的疾病負(fù)擔(dān)，截至2022-05-19，全球COVID-19確診人數(shù)已達(dá)5億多，死亡人數(shù)超過(guò)600萬(wàn)[1]。COVID-19患者有多種肺內(nèi)和肺外表現(xiàn)，包括發(fā)熱、干咳、乏力、鼻塞、流涕、咽痛、嗅覺味覺減退或喪失、結(jié)膜炎、肌痛和腹瀉，重癥患者可出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥，甚至發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、多器官功能衰竭等[2]。COVID-19患者平均恢復(fù)時(shí)間為2～3周[3]，其中20%的患者癥狀持續(xù)時(shí)間超過(guò)5周，10%的患者癥狀可持續(xù)12周甚至更長(zhǎng)[4]。HUANG等[5]研究結(jié)果顯示，隨訪2年長(zhǎng)期存在1種及以上COVID-19癥狀的患者比例高達(dá)55%。

近年隨著COVID-19持續(xù)流行和康復(fù)患者數(shù)量增多，越來(lái)越多的證據(jù)表明，COVID-19可能對(duì)多個(gè)器官和系統(tǒng)產(chǎn)生長(zhǎng)期影響，被稱為long COVID[5-7]。多項(xiàng)隊(duì)列研究指出，COVID-19對(duì)機(jī)體的影響可能持續(xù)1年，可表現(xiàn)為不同程度的疲勞、肌痛、胸悶、心悸、失眠、焦慮抑郁，或肺彌散功能、生活質(zhì)量降低等[6，8-9]。目前，COVID-19的自然病程尚不明確，其對(duì)機(jī)體的長(zhǎng)期影響仍需要重點(diǎn)關(guān)注。本文主要綜述了long COVID的流行病學(xué)情況、癥狀及可能機(jī)制、危險(xiǎn)因素、潛在的治療方法，以期為COVID-19的康復(fù)治療提供更多參考。

1 long COVID的概念

2 long COVID的流行病學(xué)情況

目前，因受到人口學(xué)基數(shù)、診斷準(zhǔn)確率、疾控報(bào)告系統(tǒng)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)等因素的影響，long COVID患者數(shù)量難以估計(jì)。此外，各流行病學(xué)報(bào)告顯示，long COVID數(shù)據(jù)也存在差異，其原因主要與隨訪時(shí)間、病情嚴(yán)重程度、自我報(bào)告的準(zhǔn)確性、輔助檢查方法及癥狀評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。全球多個(gè)國(guó)家的流行病學(xué)報(bào)告顯示，不同隨訪時(shí)間的long COVID發(fā)生率不同，包括60 d的32.6%[15]、60 d的87%[16]、6個(gè)月的76%[17]、12個(gè)月的49.0%[6]、24個(gè)月的68%[5]。上述數(shù)據(jù)提示，許多COVID-19患者可能存在long COVID，故需要長(zhǎng)期治療，而這增加了醫(yī)療資源和社會(huì)資源的消耗。

3 long COVID的癥狀及可能機(jī)制

3.1 疲勞及可能機(jī)制 疲勞是一種主觀上疲乏無(wú)力的不適感覺，持續(xù)疲勞會(huì)降低患者的注意力、精力和活力，其是病毒感染后的常見癥狀之一。既往有關(guān)SARS的研究結(jié)果顯示，多達(dá)60%的SARS患者急性期康復(fù)后12個(gè)月內(nèi)仍持續(xù)存在疲勞癥狀[18]。英國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局估計(jì)，COVID-19患者確診5周后疲勞發(fā)生率為11.9%[4]。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，分別有92.9%的住院COVID-19患者和93.5%的非住院COVID-19患者發(fā)病后79 d仍存在持續(xù)疲勞[19]。多項(xiàng)研究表明，無(wú)論COVID-19急性期病情多嚴(yán)重，疲勞均是患者康復(fù)后最常見的臨床癥狀[5-6，20-21]。綜上，疲勞是long COVID的主要癥狀。

研究表明，SARS-CoV-2感染后的慢性疲勞可能是炎癥反應(yīng)通路信號(hào)傳導(dǎo)錯(cuò)誤的結(jié)果[22]。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在伴有持續(xù)疲勞的COVID-19患者中，促炎標(biāo)志物與長(zhǎng)期疲勞之間可能沒有關(guān)聯(lián)[20]。中樞-周圍神經(jīng)系統(tǒng)和心理因素可能在COVID-19后疲勞中發(fā)揮作用，嗅覺神經(jīng)元損傷會(huì)導(dǎo)致篩狀板對(duì)腦脊液引流的阻力增加，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)淋巴系統(tǒng)充血和之后的毒性積聚，進(jìn)而可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)疲勞癥狀[23]。額葉和小腦低代謝也與COVID-19患者的疲勞有關(guān)，其原因可能是全身炎癥和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制所致，但尚不清楚這一發(fā)現(xiàn)是否持續(xù)存在[24]。因COVID-19疫情全球大流行導(dǎo)致的負(fù)面情緒和社會(huì)因素也與患者的慢性疲勞有關(guān)[25]。再者，骨骼肌直接感染SARS-CoV-2會(huì)導(dǎo)致其肌肉纖維和神經(jīng)肌肉接頭受損、虛弱、發(fā)炎，進(jìn)而可能導(dǎo)致疲勞[26]?？傊赡苡卸鄠€(gè)因素在COVID-19患者長(zhǎng)期疲勞中發(fā)揮作用。

3.2 呼吸困難及可能機(jī)制 呼吸急促是long COVID的常見癥狀。英國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局估計(jì)，無(wú)論COVID-19急性期病情多嚴(yán)重，COVID-19發(fā)病后5周患者呼吸急促患病率約為4.6%[4]。COVID-19住院患者1個(gè)月后行肺功能檢查發(fā)現(xiàn)，其一氧化碳彌散功能、總肺活量、第1秒用力呼氣容積、用力肺活量和小氣道功能異常，提示COVID-19患者肺功能恢復(fù)可能需要較長(zhǎng)時(shí)間[27]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，呼吸困難是COVID-19的常見癥狀[28-29]。有研究報(bào)道，43.4%（62/143）的COVID-19患者發(fā)病60 d后仍存在呼吸困難癥狀[16]。一項(xiàng)納入27項(xiàng)long COVID癥狀研究的Meta分析結(jié)果顯示，COVID-19患者發(fā)病后4周呼吸困難發(fā)生率為32%〔95%CI（18%，47%）〕[30]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入1 191例COVID-19患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，隨訪6個(gè)月時(shí)，存在呼吸困難（mMRC評(píng)分≥1分）的患者比例高達(dá)26%，隨訪2年時(shí)存在該癥狀的患者比例降至14%[5]。

COVID-19是一種傳染性疾病，其病毒SARS-CoV-2在內(nèi)皮細(xì)胞復(fù)制可對(duì)肺臟和呼吸道造成嚴(yán)重?fù)p傷，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷及強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)[31]。研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19治愈患者可能長(zhǎng)期伴有肺部影像學(xué)檢查異常[32]，且伴有呼吸困難高風(fēng)險(xiǎn)（老年人、急性呼吸窘迫綜合征、住院時(shí)間長(zhǎng)和既往有慢性肺部疾病史等）的COVID-19患者容易出現(xiàn)肺纖維化樣改變[33]，重癥COVID-19患者肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率較高，這可能均是患者長(zhǎng)期伴有呼吸困難的原因[34]。

3.3 嗅覺和味覺障礙及可能機(jī)制 嗅覺和味覺障礙是COVID-19患者的常見癥狀。據(jù)報(bào)道，COVID-19康復(fù)患者仍然存在嗅覺和味覺異常。英國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局估計(jì)，COVID-19患者確診5周后嗅覺喪失和味覺喪失發(fā)生率分別為7.9%和8.2%[4]。有隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者急性期后嗅覺和味覺障礙患病率為11.0%～45.1%[35-36]。一項(xiàng)關(guān)于long COVID癥狀的薈萃分析結(jié)果顯示，COVID-19患者發(fā)病后4周嗅覺改變、味覺改變的發(fā)生率分別為14%〔95%CI（11%，18%）〕和7%〔95%CI（4%，10%）〕[30]。

SARS-CoV-2的功能宿主受體是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體，而ACE2受體的非神經(jīng)元表達(dá)可使SARS-CoV-2進(jìn)入嗅覺支持細(xì)胞、干細(xì)胞和血管周圍細(xì)胞，進(jìn)而引起局部感染，而這種局部感染可能引起炎癥反應(yīng)，從而降低嗅覺感覺神經(jīng)元功能；此外，SARS-CoV-2還可以破壞負(fù)責(zé)局部水和電解質(zhì)平衡的支持細(xì)胞，間接減少感覺神經(jīng)元到大腦的信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致嗅覺喪失[37]。ACE2受體在人體口腔黏膜和舌頭上也有表達(dá)，故SARS-CoV-2可以直接感染口腔細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞損傷和功能障礙[38]。此外，SARS-CoV-2還可能與唾液酸受體結(jié)合，導(dǎo)致味覺閾值增高，加速味覺顆粒降解，進(jìn)而導(dǎo)致味覺障礙[39]。味覺障礙的另一種可能機(jī)制是味覺和嗅覺之間的功能聯(lián)系，即由于嗅覺障礙，味覺感知也會(huì)隨之降低[40]。

3.4 心血管異常及可能機(jī)制 心臟損傷和肌鈣蛋白水平升高可明顯增加COVID-19患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[41]。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，許多COVID-19患者確診后71 d仍存在心臟受累、持續(xù)的心肌炎癥和血清肌鈣蛋白水平升高[42]。一項(xiàng)大型病例系列研究納入143例COVID-19患者，結(jié)果顯示，21.7%的患者確診COVID-19 2個(gè)月后報(bào)告了胸痛，表明胸痛是long COVID的常見癥狀[16]。有研究者在年輕人、運(yùn)動(dòng)員等COVID-19低重癥風(fēng)險(xiǎn)人群中發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者康復(fù)后很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍有殘余心肌炎表現(xiàn)[43]。除心臟疾病外，由于自主神經(jīng)功能障礙，COVID-19康復(fù)患者還新發(fā)了體位性心動(dòng)過(guò)速綜合征（postural tachycardia syndrome，POTS），主要表現(xiàn)為心悸、眩暈、高血壓/低血壓、惡心、焦慮等[44-45]。

盧春泉的投資理念一直很明確，“就是順應(yīng)國(guó)家戰(zhàn)略，重點(diǎn)投新能源、新材料產(chǎn)業(yè)。有些外界炒得很火的概念，像比特幣什么的，我們看都不看?！?/p>

ACE2受體在心臟呈高表達(dá)[46]，這為SARS-CoV-2提供了直接的感染途徑。研究表明，被SARS-CoV-2感染的心肌細(xì)胞會(huì)發(fā)生肌節(jié)破裂和碎裂、去核、轉(zhuǎn)錄變化和強(qiáng)烈的局部免疫反應(yīng)[47]。急性心臟損傷和病毒性心肌炎的病理反應(yīng)，如內(nèi)皮細(xì)胞損傷和微血栓形成可導(dǎo)致凝血障礙[48]，而慢性缺氧和肺動(dòng)脈壓增高可能進(jìn)一步加速COVID-19患者心臟損傷[49]。此外，持續(xù)的免疫激活可導(dǎo)致纖維化改變和橋粒蛋白遷徙，可能導(dǎo)致心律失常[50]。研究表明，ACE2受體在神經(jīng)元上表達(dá)，故SARS-CoV-2可能對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生直接的負(fù)面影響[51]。而感染、自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控的炎癥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)均可能導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙和POTS[45]。

3.5 認(rèn)知功能降低及可能機(jī)制 既往研究表明，SARS-CoV-2可引起感染性腦病、非免疫效應(yīng)（如低血壓、缺氧和血栓形成）及免疫效應(yīng)（如適應(yīng)性免疫、小膠質(zhì)細(xì)胞激活等）[52]。此外，COVID-19患者還可能出現(xiàn)一系列相關(guān)癥狀，包括腦病、認(rèn)知障礙、腦血管事件、癲癇發(fā)作、缺氧性腦損傷、皮質(zhì)脊髓束征、執(zhí)行障礙綜合征、精神狀態(tài)改變[52-54]。已發(fā)表的long COVID相關(guān)文獻(xiàn)將這些癥狀描述為“腦霧”[55]。

危重疾病、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和長(zhǎng)期使用呼吸機(jī)會(huì)對(duì)患者長(zhǎng)期認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響。一項(xiàng)納入1 040例在ICU治療的COVID-19患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，住院期間出現(xiàn)呼吸衰竭或休克的患者中71%存在譫妄，且譫妄持續(xù)至出院后約4個(gè)月[56]。另外一項(xiàng)類似研究發(fā)現(xiàn)，在ICU治療的COVID-19患者中，出院后3個(gè)月約40%的患者老年人認(rèn)知減退知情者問(wèn)卷（Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly，IQCODE）評(píng)分與中度創(chuàng)傷性腦損傷患者相似，26%的患者IQCODE評(píng)分與輕度阿爾茨海默病患者相似[57]。

研究表明，包括SARS-CoV-2在內(nèi)的冠狀病毒可以通過(guò)血行或神經(jīng)元逆行神經(jīng)途徑侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)[58]，這可能是COVID-19患者中樞神經(jīng)炎發(fā)生率高的原因之一；SARSCoV-2感染與神經(jīng)退行性病變、精神疾病密切相關(guān)[58-59]。此外，SARS-CoV-2還可能影響血-腦脊液屏障通透性，這可能使外周細(xì)胞因子和其他血液衍生物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)炎癥[60]。血栓炎癥通路可能是COVID-19患者卒中發(fā)病率升高的原因之一[61]，而“腦霧”可能源自創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或危重疾病、侵入性治療后的失能[62]。有研究表明，病毒性腦炎、全身性炎癥、外周器官功能障礙和腦血管變化可能導(dǎo)致COVID-19患者后遺癥的發(fā)生[63]。

3.6 其他表現(xiàn)及可能機(jī)制 《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案（試行第九版）》[2]指出，COVID-19可導(dǎo)致多器官功能損傷。盡管尚未完全闡明COVID-19對(duì)腎臟的長(zhǎng)期影響，但有研究表明，COVID-19康復(fù)出院患者仍存在急性腎損傷[64]，35%的COVID-19患者出院后6個(gè)月仍存在腎功能下降[17]。LIU等[65]在COVID-19患者中發(fā)現(xiàn)了由SARS-CoV-2感染引發(fā)的胰腺炎。COVID-19對(duì)脾臟的影響包括淋巴濾泡萎縮、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞減少及脾梗死等[66]。HUSAIN-SYED等[67]研究表明，肝臟、胃腸道、肌肉和血管等器官/組織可表達(dá)ACE2受體，故容易受到SARS-CoV-2的直接損傷和全身炎癥反應(yīng)的間接損傷。此外，還有研究者觀察到，部分患者感染SARS-CoV-2后還出現(xiàn)了腸道微生物群改變[68]和亞急性甲狀腺炎[69]。

COVID-19患者發(fā)生腎損傷的可能機(jī)制包括敗血癥和肺損傷，二者均可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)變化和低氧血癥。ACE2受體雖在胰腺呈高表達(dá)[70]，但胰腺損傷是由胰腺內(nèi)SARS-CoV-2感染還是全身炎癥反應(yīng)引起尚不清楚[71]。有研究者發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者脾臟中有ACE2受體表達(dá)，推測(cè)SARS-CoV-2直接攻擊可能是其發(fā)生脾損傷的主要原因[72]。

4 long COVID的危險(xiǎn)因素

目前，關(guān)于long COVID的危險(xiǎn)因素尚存在爭(zhēng)議，高齡、男性、肥胖、糖尿病、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、高血壓史等是COVID-19重癥和死亡的危險(xiǎn)因素[19，73]。有研究報(bào)道，免疫抑制可能對(duì)long COVID具有保護(hù)作用[74]，但也有研究結(jié)果相反[75]，故免疫抑制是否與long COVID相關(guān)尚不清楚。

一項(xiàng)橫斷面研究顯示，COVID-19急性期病情嚴(yán)重程度與long COVID呈正相關(guān)[21]。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，COVID-19急性感染期存在5種癥狀的患者出現(xiàn)long COVID的風(fēng)險(xiǎn)更高[76]。但另外一項(xiàng)評(píng)估COVID-19康復(fù)患者的前瞻性隊(duì)列研究沒有發(fā)現(xiàn)基線特征與long COVID相關(guān)[77]。研究表明，男性、年齡及既往病史（包括肥胖、糖尿病和心血管?。┡clong COVID的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但哮喘史與long COVID的風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)〔OR=2.14，95%CI（1.55，2.96）〕[76]。

5 long COVID癥狀的潛在治療方法

WHO和long COVID論壇小組一致認(rèn)為，long COVID患者的臨床癥狀對(duì)治療方案的選擇非常重要[78]?？菇M胺藥可能是治療COVID-19的有效藥物，一項(xiàng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，H1拮抗劑能夠通過(guò)抑制SARS-CoV-2進(jìn)入表達(dá)ACE2受體的細(xì)胞而降低COVID-19 發(fā)生率[79]。有系統(tǒng)評(píng)價(jià)和分子研究表明，H1拮抗劑和H2拮抗劑是COVID-19進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的候選藥物[80-81]。但抗組胺藥是否具有治療long COVID的作用還有待觀察。一項(xiàng)針對(duì)伴抑郁癥的COVID-19患者的薈萃分析表明，抗抑郁藥可降低患者外周炎癥標(biāo)志物[82]，因其具有減輕炎癥的作用，故被提出可用來(lái)減少long COVID的癥狀。

此外，探索高壓氧、孟魯司特和去吡非尼酮治療long COVID效果的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行[83]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，補(bǔ)充維生素C可能有助于治療long COVID患者的疲勞癥狀，靜脈注射高劑量維生素C可能是一種有益的治療[83]。LOVIT-COVID（NCT04401150）是一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估靜脈注射高劑量維生素C對(duì)COVID-19住院患者的影響[84]。此外，還有多項(xiàng)關(guān)于long COVID治療的研究正在進(jìn)行，如膳食補(bǔ)充煙酰胺核苷可以通過(guò)調(diào)節(jié)促炎因子來(lái)減輕認(rèn)知癥狀和疲勞[85]，補(bǔ)充益生菌減輕long COVID的炎癥，利用褪黑素的抗氧化和抗炎作用治療long COVID[86]。

6 小結(jié)

隨著COVID-19疫情在全球大流行，其長(zhǎng)期影響越來(lái)越受到關(guān)注。目前，long COVID仍是個(gè)未解之謎，且SARSCoV-2變異可能對(duì)long COVID的發(fā)生率和嚴(yán)重程度產(chǎn)生影響，故繼續(xù)探索COVID-19患者康復(fù)后的長(zhǎng)期癥狀具有重要的臨床意義。

作者貢獻(xiàn)：曾陽(yáng)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫、修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；曾陽(yáng)、王茜進(jìn)行文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集、整理。

本文無(wú)利益沖突。