產(chǎn)褥期顱內(nèi)靜脈竇血栓形成一例報道

何平鴿，鞏祥賀，吳輝，2，姚漢云，2

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是一組由多種病因?qū)е碌哪X靜脈系統(tǒng)血管病，好發(fā)于中青年人群，其發(fā)病率極低，在普通人群中的發(fā)病率僅為5/100萬，占所有卒中的0.5%～1.0%[1]。但據(jù)報道，CVST在妊娠期和產(chǎn)褥期女性中發(fā)病率為11.6/10萬次分娩，占妊娠相關卒中的6%～64%，其病情較為兇險，初始癥狀不典型，臨床上漏診率、誤診率、病死率及致殘率均較高，可嚴重威脅孕婦及產(chǎn)婦的生命安全[2]。本文報道1例產(chǎn)褥期CVST患者的診療經(jīng)過，并通過文獻復習分析該病的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預后，以期為該類患者的診療提供參考。

1 病例簡介

患者，女性，33歲，以“頭痛2周加重，發(fā)熱伴視物模糊3 d”為主訴于2019-04-14入住武漢市第一醫(yī)院?；颊咦阍马槷a(chǎn)二胎出院后出現(xiàn)發(fā)作性頭痛，為頭頂顳枕部悶痛，右側(cè)耳后為甚，社區(qū)醫(yī)院診斷為感冒，輸注抗生素治療（具體藥物不詳），頭痛無緩解。發(fā)病第10天，患者頭痛癥狀加重，并發(fā)熱38 ℃，視物模糊、走路不穩(wěn)，伴惡心、嘔吐，無抽搐及意識障礙。家屬急送至當?shù)厝嗣襻t(yī)院，查體：意識清楚，體溫39 ℃，頸強2橫指。實驗室檢查顯示：白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）11.97×109/L（參考范圍：4.00×109/L～10.00×109/L），血紅蛋白（hemoglobin，Hb）96 g/L（參考范圍：115～150 g/L），部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）45.8 s（參考范圍：32.0～43.0 s），D-二聚體（D-dimer，D-D）10.000 mg/L（參考范圍：0～0.256 mg/L）。顱腦MRI檢查提示右側(cè)橫竇、乙狀竇信號缺失，疑為CVST。顱腦MRI增強掃描顯示：右側(cè)乙狀竇部分節(jié)段信號顯示欠佳。顱腦CT及CT靜脈造影（computed tomographic venography，CTV）檢查顯示：右側(cè)橫竇、乙狀竇血流缺失，右側(cè)枕葉出血并血腫形成（大小約為3.5 cm×6.4 cm），周圍血管分支減少；右側(cè)椎動脈遠端發(fā)育變異。為求進一步治療，轉(zhuǎn)入本院。

患者既往孕2產(chǎn)2，否認家族血栓遺傳病史及自身免疫性疾病史，有上環(huán)、取環(huán)手術史，此次生二胎前曾有血小板減少史，具體值不詳，曾口服氨肽素升血小板，既往無高血壓、冠心病等慢性疾病史，無重大手術史及外傷史，無吸煙史和飲酒史，無家族遺傳性疾病史。入院查體：體溫38.5 ℃，心率77次/min，呼吸頻率16次/min，血壓120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；嗜睡，雙眼球外凸，頸強3橫指，四肢肌力及肌張力正常，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分1分，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分14分（E3V5M6）。輔助檢查：（1）血常規(guī)：WBC 16.43×109/L，Hb 98 g/L，血小板計數(shù)78×109/L（參考范圍：100×109/L～300×109/L），中性粒細胞百分比87.8%（參考范圍：50.0%～70.0%），C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）124.00 mg/L〔參考范圍：＜10.00 mg/L（免疫擴散法）〕。（2）血生化檢查：低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）4.78 mmol/L（參考范圍：＜3.37 mmol/L）。（3）凝血功能指標檢查：APTT 45.9 s，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）4.25 g/L（參考范圍：2.00～4.00 g/L），凝血酶原時間（prothrombin time，PT）15.5 s（參考范圍：11.0～13.0 s），國際標準化比值（international normalized ratio，INR）1.23（參考范圍：0.80～1.20），D-D 11.370 mg/L。（4）甲狀腺功能指標檢查：促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）0.300 mU/L（參考范圍：2.000～10.000 mU/L），總?cè)饧谞钕僭匪幔╰otaltriiodothyronine，TT3）0.46 nmol/L（參考范圍：1.54～3.08 nmol/L）。（5）動脈血氣分析：pH值為7.461（參考范圍：7.350～7.450），二氧化碳分壓26.0 mm Hg（參考范圍：35.0～45.0 mm Hg），氧分壓176 mm Hg（參考范圍：95～100 mm Hg），碳酸氫根21.2 mmol/L（參考范圍：21.4～27.3 mmol/L），剩余堿-3.9 mmol/L（參考范圍：-2.3～2.3 mmol/L），鈉離子133.5 mmol/L（參考范圍：135.0～150.0 mmol/L），鉀離子2.92 mmol/L（參考范圍：3.50～5.50 mmol/L）。顱腦CT檢查顯示：右側(cè)顳頂枕葉腦出血，右側(cè)側(cè)腦室少許積血，中線結(jié)構(gòu)稍向左偏，右側(cè)乙狀竇及大腦鐮邊緣密度增高，呈“三角征”，見圖1A～1B。顱腦CTV檢查顯示：右側(cè)橫竇、乙狀竇血流缺失，周圍血管分支減少，見圖1C～1D。初步診斷為：（1）產(chǎn)褥期CVST；（2）細菌性肺炎伴呼吸性堿中毒；（3）多處腦葉出血；（4）出血性腦梗死。治療方案：皮下注射低分子肝素鈉（2 050 U/次，1次/12 h）抗凝治療，抗感染治療（去甲萬古霉素聯(lián)合頭孢曲松鈉）、脫水降顱內(nèi)壓治療（甘油果糖、甘露醇、呋塞米）及對癥支持治療。同時進行病因篩查：（1）血清鐵4.5 μmol/L（參考范圍：9.0～27.0 μmol/L），血清總鐵結(jié)合力49.7 μmol/L（參考范圍：54.0～77.0 μmol/L），血清鐵飽和度9.1%（參考范圍：33.0%～55.0%）；（2）抗自身抗體檢查：天然SS-A-（60 kDa）（+++），抗核抗體試驗陽性（1∶1 000），粗顆粒型，抗SS-A（Ro52）抗體（+++）。狼瘡抗凝物檢測、易栓癥篩查、ADAMTS13活性檢測、血同型半胱氨酸檢查、外周血細胞學檢查、抗磷脂抗體檢測、體液免疫功能檢查正常，結(jié)果不支持抗心磷脂綜合征、易栓癥等血液系統(tǒng)疾病及風濕免疫系統(tǒng)疾病。治療后，患者頭痛較前減輕，視物較前清晰，精神狀態(tài)逐漸好轉(zhuǎn)，對答切題，可自主進食。

入院第9天，患者凌晨突然出現(xiàn)惡心、嘔吐伴頭痛加重，之后出現(xiàn)肢體抽搐、意識喪失。查體：右側(cè)瞳孔4 mm，左側(cè)瞳孔3 mm，右側(cè)瞳孔對光反射遲鈍，右上肢肌力4級，余肢體肌力正常，肌張力正常，病理征（-）。急查顱腦CT顯示：右側(cè)顳頂葉出血范圍較2019-04-14時縮小，中線結(jié)構(gòu)左移，右側(cè)側(cè)腦室變窄，右側(cè)額葉小出血灶，伴腦疝形成，見圖1E～1F。輔助檢查：WBC 30.21×109/L，紅細胞計數(shù)3.86×1012/L，Hb 101 g/L，血小板計數(shù)102×109/L，CRP 124.00 mg/L，D-D 2.600 μg/L。請神經(jīng)外科醫(yī)師會診，有手術指征，轉(zhuǎn)神經(jīng)外科行去骨瓣減壓術。術后伴有癲癇單純部分性發(fā)作，右上肢肢體抽搐。術后24 h復查顱腦CT顯示：右側(cè)顱骨部分缺如，腦膜腦膨出，右側(cè)顳頂枕葉大片混雜密度影，右側(cè)側(cè)腦室受壓，中線結(jié)構(gòu)左移，見圖1G。先后給予卡馬西平片（0.1 g/次，3次/d）、苯巴比妥（肌肉注射，0.1 g/次，1次/8 h）、丙戊酸鈉泵抗癲癇治療，血象升高考慮為術后應激及細菌性肺炎，繼續(xù)給予頭孢曲松及去甲萬古霉素抗感染，甘露醇+呋塞米+甘油果糖脫水及對癥治療。術后第2天加用低分子肝素鈉（皮下注射，4 100 U/次，1次/12 h）抗凝，術后第5天劑量加大至5 000 U/次。之后患者意識逐漸轉(zhuǎn)清晰，體溫降至正常，頭痛及右側(cè)肢體無力好轉(zhuǎn)，可經(jīng)口進食。

圖1 患者顱腦CT、CTV檢查結(jié)果Figure 1 CT and CTV examination results of the patient's brain

患者住院37 d后，病情好轉(zhuǎn)出院，出院前查血小板計數(shù)及凝血功能指標均正常。顱腦CT檢查顯示：右側(cè)顳頂枕葉混雜密度影范圍較前（2019-04-24）稍縮小，密度較前稍減低，右側(cè)側(cè)腦室受壓程度較前減輕，中線結(jié)構(gòu)左移大致同前，見圖1H。顱腦CTV檢查顯示：右側(cè)乙狀竇及橫竇未見充盈，上矢狀竇及左側(cè)橫竇內(nèi)見稍低密度充盈缺損，上、下矢狀竇之間可見大量側(cè)支及交通支血管顯影，見圖1I。

患者出院后繼續(xù)給予抗凝（華法林鈉片）、抗癲癇、改善智能等治療。出院2周后復查D-D為1.230 mg/L。出院3個月后隨訪，沒有觀察到癥狀復發(fā)。出院1年后隨訪，患者已正常生活、工作，肢體活動及認知功能完全恢復正常，未遺留后遺癥，未復發(fā)。

2 討論

2.1 CVST的病因 CVST的高危因素有口服避孕藥物及其他相關藥物（如激素替代治療藥物、腫瘤化療藥物、止血藥等有促進凝血作用的藥物）、各種急/慢性感染（尤其是涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或鼻旁竇、耳朵和乳突的感染）、各種遺傳性或繼發(fā)性血栓形成傾向（如Ⅴ因子Leiden突變，凝血酶G20210A突變，高同型半胱氨酸血癥，蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺陷）、妊娠、產(chǎn)后（包括人工流產(chǎn)后）、血液系統(tǒng)疾病（如嚴重貧血、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥等）、自身免疫性疾?。ㄈ缒I病綜合征、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病等）、腫瘤（神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、全身惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)外實體瘤）及顱腦外傷等[3-4]。本例患者入院時出現(xiàn)不明原因血小板減少，但結(jié)合患者的家族史、既往妊娠情況及易栓癥篩查結(jié)果排除了遺傳性血栓形成傾向。患者天然SS-A-（60 kDa）、抗核抗體、抗SS-A（Ro52）抗體檢查結(jié)果異常，可考慮有結(jié)締組織病，但由于結(jié)果不具有特異性，無足夠證據(jù)診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等免疫性疾病，其發(fā)病原因仍考慮與產(chǎn)褥期生理狀態(tài)相關。正常妊娠期間，凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ和范威氏因子（von willebrand factor，vWF）水平升高，纖維蛋白原明顯升高，游離蛋白S減少，這些變化會使產(chǎn)婦處于高凝狀態(tài)，且可能到產(chǎn)后8周以上才能完全恢復到基線水平[5-6]。另外，剖宮產(chǎn)、產(chǎn)婦年齡較大、嘔吐、并發(fā)感染、妊娠期和產(chǎn)褥期活動減少以及體液補充不足均可能會增加產(chǎn)婦患CVST的風險。

2.2 CVST的臨床表現(xiàn) CVST的臨床表現(xiàn)與血栓形成的部位、性質(zhì)、范圍以及繼發(fā)性腦損傷的程度相關[7]，其大致可分為兩類，一類是由于血栓導致靜脈竇狹窄或閉塞，引起血液回流障礙，并抑制腦脊液吸收而產(chǎn)生顱內(nèi)高壓癥狀；另外一類是由于靜脈缺血/梗死或出血引起的局灶性腦損傷的相關表現(xiàn)[8]。其中顱內(nèi)高壓癥狀最先出現(xiàn)、最常見的癥狀為頭痛，研究顯示，60%～90%患者會出現(xiàn)頭痛[9]；其還會引起意識障礙、視乳頭水腫和搏動性耳鳴等。局灶性腦損傷會使患者出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)，或左、右側(cè)交替的中樞性運動障礙、感覺缺失、失語或偏盲等，研究顯示，40%～60%的患者會出現(xiàn)局灶性腦損傷表現(xiàn)[4]。另外，約40%的患者可出現(xiàn)癲癇癥狀，其中圍生期患者出現(xiàn)癲癇的概率高達76%[9]。還有研究顯示，約39%的患者會繼發(fā)硬腦膜動靜脈瘺[4]，這可能和靜脈高壓導致新生血管大量生成、促使硬腦膜生理性動靜脈分流開放有關。LEE等[10]研究顯示，CVST常累及大腦橫竇、乙狀竇和上矢狀竇，其占比分別為75.6%、58.5%和29.3%。根據(jù)《中國顱內(nèi)靜脈血栓形成診斷和治療指南2019》[11]，不同部位血栓形成的臨床表現(xiàn)有其各自的特點：（1）上矢狀竇血栓形成：大多為非感染性，急性或亞急性起病，早期即可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)，可出現(xiàn)不同程度的意識障礙及局灶性神經(jīng)功能障礙。（2）橫竇和乙狀竇血栓形成：可分為感染性和非感染性，感染性除了顱內(nèi)高壓癥狀及原發(fā)疾病的感染表現(xiàn)外，還可以出現(xiàn)精神癥狀及腦膜炎、腦膿腫、硬膜下或硬膜外膿腫等并發(fā)癥；非感染性可能僅表現(xiàn)為隱匿起病的顱內(nèi)高壓癥狀。（3）直竇血栓形成：多為非感染性，急性起病，主要表現(xiàn)為無感染征象的高熱、意識障礙、顱內(nèi)高壓、癲癇發(fā)作或腦疝等，部分以突發(fā)幻覺、精神行為異常為首發(fā)癥狀。存活者可遺留錐體外系受損表現(xiàn)。（4）海綿竇血栓形成：多為感染性，常繼發(fā)于鼻竇炎、鼻旁及上面部皮膚化膿性感染，癥狀多出現(xiàn)眼球、眼瞼病變，如視力障礙、上瞼下垂、眼球活動受限等。（5）單純腦深靜脈血栓形成：以頭痛、意識障礙和認知障礙等為主。（6）單純大腦皮質(zhì)靜脈血栓形成：少見，約占所有CVST的6%，可無臨床癥狀，或出現(xiàn)亞急性頭痛和局灶性神經(jīng)功能障礙（如癲癇、輕偏癱、偏盲等），一般不伴明顯顱內(nèi)高壓。本例患者為亞急性起病，最初表現(xiàn)為頭痛，之后逐漸出現(xiàn)發(fā)熱、視物模糊，病情進展后出現(xiàn)意識障礙、肌力減弱、癲癇發(fā)作。符合橫竇及乙狀竇血栓形成的表現(xiàn)。

2.3 CVST的輔助檢查 CVST患者的實驗室檢查結(jié)果中，D-D升高可作為一種重要標志，研究發(fā)現(xiàn)，D-D≥1.56 mg/L診斷CVST的價值較高（靈敏度為81.0%，特異度為96.7%）[12]。但并非所有CVST患者會出現(xiàn)D-D升高，對于高度懷疑CVST的患者輔以影像學檢查以明確診斷仍然是非常必要的。除此之外，腦脊液檢查、其他血栓形成傾向易患因素篩查均對疾病診斷有重要意義。

常用的影像學檢查有CT、CTV、MRI、MRV、DSA檢查。臨床初篩一般選用CT檢查，顱腦CT平掃可顯示的直接征象有靜脈竇走行區(qū)的條索樣高密度影即“條索征”，以及上矢狀竇血栓在冠狀位顯示的高密度“三角征”，間接征象為腦組織腫脹、梗死灶和腦出血等。上矢狀竇血栓可在CT增強冠狀位圖像上呈典型的“空三角征”。但研究表明，顱腦CT平掃診斷CVST的靈敏度較低，僅為36%，若沒有出血或梗死，CVST在平掃CT上的表現(xiàn)很難被辨別出來[12]。因此，顱腦MRI加MRV是診斷CVST最常用的手段，其對發(fā)病2周內(nèi)的病灶高度敏感，特異度及患者可接受度也較高。MRI常規(guī)序列T1增強掃描能顯示CVST時管腔內(nèi)對比劑充盈缺損，類似CT增強掃描的“空三角征”的直接征象，也可顯示回流靜脈擴張迂曲的間接征象[4]。MRV可發(fā)現(xiàn)相應的靜脈竇閉塞、靜脈顯影不良、側(cè)支靜脈擴張、板障靜脈和頭皮靜脈顯像等征象[6]。既往把DSA作為診斷CVST的“金標準”[4]，但由于其有創(chuàng)、操作難度大、費用高，一般不用做早期診斷。

本例患者診治過程中D-D水平持續(xù)高于參考范圍上限，但入院行抗凝治療后其水平呈下降趨勢，在癲癇發(fā)作前小幅度升高后，持續(xù)處于稍高于參考范圍上限的狀態(tài)，說明患者高凝狀態(tài)有所改善?；颊卟∏樵缙贑T、CTV影像表現(xiàn)較為典型，符合上述影像學特征，同時有顳頂枕葉出血、蛛網(wǎng)膜囊腫等繼發(fā)性改變，中期病情進展，也是依靠影像學明確了原因，并指導后續(xù)治療。因而多種輔助檢查聯(lián)合、重復檢查，有利于早期發(fā)現(xiàn)病情的變化、預測疾病的進展并及早采取措施，防止病情惡化。

2.4 CVST的治療 CVST的治療包括病因治療、抗凝治療、靜脈溶栓治療、血管內(nèi)治療及抗癲癇、降低顱內(nèi)壓等。（1）積極查找病因，如感染性疾病、血液高凝狀態(tài)、結(jié)締組織病、自身免疫性疾病等，進行相應治療。（2）抗凝治療是CVST安全有效的治療方法之一，有助于減緩血栓的進展，促進側(cè)支循環(huán)形成，預防肺栓塞和深靜脈血栓形成，且不增加顱內(nèi)血腫形成風險，降低患者的病死率[3]。無抗凝禁忌證的CVST患者應盡早接受抗凝治療。雖然普通肝素因其可滴定性和快速可逆性而更適合于非妊娠患者，但其有致畸性和增加胎兒出血的風險[6]。而低分子肝素既不會穿過胎盤，也不會通過母乳離開體內(nèi)[13]，還可以降低先兆子癇、子癇的發(fā)生風險和復發(fā)率[6]。因此臨床上廣泛使用的是低分子肝素，急性期使用低分子肝素，成人常用劑量為90～100 AxaIU/kg，2次/d皮下注射；急性期過后，應繼續(xù)口服抗凝藥物，常選用華法林，目標是使INR保持在2～3[4]。（3）經(jīng)足量抗凝治療無效且無嚴重顱內(nèi)出血的重癥患者，可在嚴密監(jiān)護下慎重實施局部溶栓治療，但全身靜脈溶栓治療CVST現(xiàn)在尚無證據(jù)支持[4]。（4）血管內(nèi)治療有局部接觸溶栓、球囊擴張、機械取栓和血管內(nèi)支架植入等，對已有顱內(nèi)出血或其他方法治療無效的急性或亞急性CVST患者，在有神經(jīng)介入治療條件的醫(yī)院，可選擇經(jīng)導管機械取栓或球囊擴張成形術；對慢性血栓導致的靜脈竇狹窄和顱內(nèi)高壓患者，有條件的醫(yī)院可嚴格選擇病例，考慮行狹窄部位靜脈竇內(nèi)支架植入術[4]。

雖然抗凝可以通過預防新的血栓形成來促進血管再通，但不足以治療惡性CVST的持續(xù)占位效應。當出現(xiàn)大面積出血性梗死、擴大性水腫、放射學特征（大的鉤索突出、中線移位≥5 mm和腦疝引起的大腦后動脈區(qū)域低密度）、有即將發(fā)生腦疝的臨床特征時，盡早考慮采用去骨瓣減壓術來挽救患者的生命[14]。去骨瓣減壓術可以防止腦疝的進展，降低顱內(nèi)壓，改善皮質(zhì)靜脈側(cè)支引流。

本例患者采用皮下注射低分子肝素抗凝聯(lián)合去骨瓣減壓術治療，原因在于患者出現(xiàn)新出血灶，顱內(nèi)壓增高，腦疝加重，引起繼發(fā)性癲癇發(fā)作?？紤]是因為抗凝藥物劑量不足，不能快速阻止血栓進展以及促進側(cè)支循環(huán)形成，導致顱內(nèi)壓持續(xù)增高，壓迫薄弱的易發(fā)癲癇的腦區(qū)小動脈或小靜脈使其繼發(fā)出血，進而導致癲癇的發(fā)生。去骨瓣減壓術后，之所以將低分子肝素劑量加至4 100 U/次、術后第4天加至5 000 U/次，其原因在于少量顱內(nèi)出血并不是抗凝治療的絕對禁忌證。且國外并未將為治療CVST而進行的去骨瓣減壓術后24～48 h繼續(xù)或開始使用肝素作為禁忌證，反而對其安全性已經(jīng)達成共識[14-15]。出院時患者的臨床癥狀已明顯緩解，D-D水平已降至參考范圍，復查CTV并與入院時CTV檢查對比，發(fā)現(xiàn)雖然栓塞的靜脈及靜脈竇未見明顯再通，但是上、下矢狀竇之間可見大量側(cè)支及交通支血管顯影，這說明側(cè)支循環(huán)的建立及腦水腫的改善可能比開通閉塞的靜脈竇更重要。

綜上所述，孕產(chǎn)婦產(chǎn)褥期發(fā)生CVST較為少見且臨床上診斷較為困難，容易與其他疾病相混淆，應注意對此類疾病的總結(jié)，提高對其的認識，盡早識別高危人群，并進行早期診斷及治療以改善患者預后。

作者貢獻：何平鴿進行文章的構(gòu)思與設計，文章的可行性分析，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；何平鴿、鞏祥賀、姚漢云進行論文的修訂；吳輝負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。