• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    中藥抗病毒作用機制研究進展

    2023-03-09 16:06:06邵梓帆蘇延樂
    動物醫(yī)學(xué)進展 2023年12期
    關(guān)鍵詞:宿主抗病毒多糖

    邵梓帆,蘇延樂,陸 征*

    (1.西北農(nóng)林科技大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院,陜西楊凌 712100;2.中捷四方生物科技股份有限公司,陜西楊凌 712100)

    病毒是一類非細胞結(jié)構(gòu)病原體,主要由核酸和蛋白質(zhì)組成,且依賴于宿主細胞增殖。其致病機理包括三個方面:一是引起宿主細胞死亡和組織損傷;二是引發(fā)炎癥反應(yīng);三是導(dǎo)致免疫抑制。當前病毒性疾病的防控仍以疫苗免疫為主,但由于病毒種類多樣,變異頻發(fā),單純的免疫已經(jīng)無法起到有效的防控作用。目前臨床應(yīng)用的抗病毒藥物大多為西藥,其中包括核苷類似物、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑等,它們主要通過干擾病毒的吸附和侵入、核酸復(fù)制及轉(zhuǎn)錄、病毒粒子的組裝和釋放等過程發(fā)揮抗病毒作用[1]。然而,但這些抗病毒藥物存在易發(fā)生耐藥、毒副作用明顯、治療方案復(fù)雜、效果不理想等諸多問題。中醫(yī)藥在防治病毒性疾病方面,理論體系完整,具有獨特的優(yōu)勢。中醫(yī)理論重視病毒與機體間的相互關(guān)系,且中藥具有抑制病毒復(fù)制,減輕病毒引起的組織損傷,調(diào)節(jié)免疫功能等綜合功效,因而成為近年來國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點。

    實踐證實,中藥可通過直接和間接兩種途徑發(fā)揮抗病毒作用,恰好對應(yīng)中醫(yī)理論中的“扶正祛邪”原則?!胺稣笔侵讣ぐl(fā)和調(diào)動機體的免疫防御系統(tǒng),增強抵抗力,抵御病毒感染或加速病毒的清除;“祛邪”則是指對病毒的直接抑制或殺滅作用。臨床上治療病毒性疾病常以清熱、瀉火、燥濕的中藥為主,同時輔以補氣養(yǎng)血、滋陰生津的佐藥。其中多種中藥飲片、復(fù)方及其有效成分均對病毒有較強的抑制作用,如金銀花、連翹、牛蒡子、黃連、黃柏等及其活性成分,相關(guān)報道多見于黃酮類[2]、多糖類[3]、三萜類[4]、生物堿類[5]等。本文結(jié)合病毒性疾病的發(fā)病機理,對中藥抗病毒作用機制的研究成果做了相應(yīng)的總結(jié),現(xiàn)將研究進展綜述如下。

    1 直接抗病毒作用

    病毒在宿主細胞內(nèi)的增殖過程包括吸附、侵入、脫殼、基因組轉(zhuǎn)錄與復(fù)制、基因表達與蛋白合成、病毒裝配、成熟與釋放等環(huán)節(jié)。中藥的直接抗病毒作用是指其對病毒的直接滅活,以及阻斷病毒在宿主細胞內(nèi)增殖過程中的某個或者多個環(huán)節(jié),從而抑制病毒增殖的作用。

    1.1 直接滅活病毒

    研究發(fā)現(xiàn),一些中藥的提取物或有效成分可以直接滅活病毒。Carlucci等證實λ型角叉菜膠,作為一種硫酸化多糖,較κ/ι和μ/ν型角叉菜膠而言,可以更緊密地與皰疹病毒(Herpes virus,HSV)結(jié)合,與病毒的負表面相互作用,致使病毒粒子失活,進而干擾HSV的復(fù)制。從中藥海藻羊棲菜中提取的多糖成分可以直接殺滅柯薩奇病毒3(Coxsackie virus 3,CVB3),也可以通過進入細胞或吸附在細胞表面抑制或殺傷病毒,且其抗病毒活性顯著優(yōu)于病毒唑[6]。另外,蜂膠醇提物、魚腥草水提物對諾如病毒均有較高的滅活率,兩者對病毒核酸均有明顯的破壞作用,魚腥草水提物尚能破壞病毒外殼蛋白的結(jié)構(gòu)[7]。

    1.2 抑制病毒吸附和侵入

    吸附和侵入發(fā)生于病毒感染易感細胞的初始階段,是指病毒附著于細胞表面,其核酸或感染性核衣殼穿過細胞膜進入胞質(zhì)的過程。研究表明,中藥活性成分中的黃酮類、三萜類化合物、多糖及其衍生物、生物堿及苷類等都能通過干擾病毒顆粒對易感細胞的吸附和侵入過程,發(fā)揮抗病毒作用。例如硫酸化的川明參紫膠多糖(sCVPSs)可以通過硫酸鹽基團的負電荷中和細胞表面的正電荷,干擾病毒的電荷依賴性吸附過程,進而有效的抑制新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)對BHK-21細胞及雞胚成纖維(chick embryo fibroblast,CEF)細胞的吸附。槲皮素通過與血球凝集素(hemagglutinin,HA)相互作用而抑制流感病毒入侵宿主細胞[8]。王雪飛[9]研究發(fā)現(xiàn),由黨參、茯苓、白術(shù)等藥材配伍而成的中藥“復(fù)方參術(shù)湯、復(fù)方連翁湯、復(fù)方參附湯”可下調(diào)豬小腸黏膜上皮細胞(small intestinal epithelial cells,SIEC)pAPN mRNA 水平,間接抑制豬傳染性胃腸炎病毒(Transmissible gastroenteritis virus,TGEV)S蛋白與SIEC表面pAPN受體的結(jié)合,進一步干擾TGEV與細胞膜的融合,阻斷TGEV入侵宿主細胞。黃芩苷可以通過抑制腮腺炎病毒(Mumps virus,MuV)在Vero細胞內(nèi)的生物合成,阻止MuV吸附而發(fā)揮抗病毒作用,降低MuV感染宿主風(fēng)險[10]。

    1.3 抑制病毒復(fù)制

    中藥可通過抑制病毒基因組的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制以及相關(guān)的蛋白酶(DNA多聚酶、RNA多聚酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、核苷酸還原酶等)活性來抑制病毒的復(fù)制。有研究顯示,多羥甲基黃酮類化合物主要通過作用于逆轉(zhuǎn)錄酶來抑制艾滋病病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)的復(fù)制,如淫羊藿苷及其代謝產(chǎn)物脫水淫羊藿素抑制HIV-1的作用靶點為逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶[11]。Zhao C等[12]提取了灰花樹中的新型雜多糖(GFP),并評價了其體外抗病毒活性,結(jié)果表明GFP1能阻斷腸病毒71型(Enterovirus 71,EV71)VP1蛋白在宿主細胞中的表達和基因組RNA的合成。白藜蘆醇具有較強的抗鴨瘟病毒(Duck plague virus,DPV)活性,試驗證實它是通過抑制 UL2、UL3、IRS和TRS等復(fù)制早期基因的轉(zhuǎn)錄,來阻礙DPV核酸的復(fù)制和核衣殼的形成。張淼丹等[13]發(fā)現(xiàn)綠原酸和連翹苷可明顯抑制豬繁殖與呼吸綜合征病毒(Porcine reproductive and respiratory syndrome virus,PRRSV)在細胞內(nèi)的復(fù)制,且能給細胞提供較好的保護作用。

    1.4 抑制病毒釋放和再感染

    成熟的病毒顆粒,尤其是囊膜病毒,通常會以胞吐和出芽的方式從宿主細胞中釋放,該過程由病毒跨膜蛋白和病毒內(nèi)部組分之間的相互作用而驅(qū)動。迄今為止,作用于這個階段的中藥少有報道。關(guān)文達[14]研究發(fā)現(xiàn),臭靈丹酸可通過抑制神經(jīng)氨酸酶活性來阻止甲型流感病毒子代的釋放,還可以抑制NF-κB信號通路活化,使病毒粒子滯留在細胞核內(nèi)。五環(huán)三萜分子bevirimat衍生物BMS-955176(GSK-3532795,13)能結(jié)合HIV-1的衣殼前體(capsid precursor,CA)——間隔肽(spacer peptide 1,SP l),從而阻礙蛋白酶對這一區(qū)域的切割,進而干擾病毒粒子的釋放,臨床試驗中可以減少患者血漿中病毒RNA含量[4]。此外,甘草甜素對水痘帶狀皰疹病毒(Varicella-zoster virus,VZV)的體外抑制研究表明,病毒感染16 h后加入甘草甜素,可抑制VZV向未感染細胞的擴散[15]。

    2 間接抗病毒作用

    病毒感染導(dǎo)致的病理損傷、免疫抑制以及機體免疫應(yīng)答引發(fā)的炎癥反應(yīng)是病毒的主要致病機制。遵循中醫(yī)“正氣存內(nèi),邪不可干”的辯證論治觀點,中藥可以通過增強機體的免疫力,激發(fā)機體的免疫防御系統(tǒng)來發(fā)揮間接抗病毒作用。在此過程中,中藥對機體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用是多層次、多途徑、多靶點的,增強機體抵抗力的同時及時清除外源病原,做到扶正祛邪,從而維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

    2.1 免疫促進作用

    2.1.1 促進免疫器官發(fā)育 免疫器官是機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)和執(zhí)行免疫應(yīng)答的重要組織,與免疫功能密切相關(guān)。在研究黃芪多糖和白術(shù)多糖的免疫調(diào)節(jié)作用時發(fā)現(xiàn),給藥后仔豬外周血中T、B淋巴細胞增殖量及胸腺脾臟指數(shù)均顯著上升,并大大提高了豬高致病性繁殖與呼吸障礙綜合征病毒耐熱保護劑活疫苗的抗體效價[6]。另有研究顯示,向飼料中添加0.5%由黃芪、當歸、巴戟天、白術(shù)、麥冬、甘草、防風(fēng)等中藥組成的復(fù)方超微粉,可以使雛雞胸腺、脾臟與腔上囊指數(shù)均顯著高于對照組,推測可能與超微粉中含有的巴戟天多糖、麥冬多糖、黃芪多糖等成分有關(guān),其多糖成分能促進免疫器官的發(fā)育,提高免疫器官的指數(shù)[16]。此外,有研究證實藤本豆豆莢總黃酮能夠顯著增加小鼠的胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù),促進胸腺和脾臟發(fā)育[2]。

    2.1.2 增強免疫細胞活性 很多學(xué)者認為,中藥對T淋巴細胞、殺傷細胞和自然殺傷B細胞、單核巨噬細胞及白細胞等免疫細胞均有不同程度的影響,從而發(fā)揮間接抗病毒作用。朱明添[17]發(fā)現(xiàn)葉下珠復(fù)方可顯著降低(乙型肝炎病毒Hepatitis B virus,HBV)的DNA載量,且停藥后無明顯反彈現(xiàn)象,還能上調(diào)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細胞,下調(diào)CD8+T細胞比值,具有正向的T淋巴細胞免疫調(diào)節(jié)作用。眾所周知,HIV主要通過損傷CD4+T細胞來破壞免疫應(yīng)答,張遠芬等采用補腎健脾解毒法干預(yù)中國恒河猴艾滋病模型,可抑制感染導(dǎo)致的免疫過度活化狀態(tài),減少CD4+T細胞的凋亡,同時通過下調(diào)整合素α4β7、CCR9及其相應(yīng)配體MadCAM-1、CCL25的表達,調(diào)節(jié)腸淋巴歸巢穩(wěn)態(tài)機制等調(diào)節(jié)機體免疫,并且整合素α4β7的下降,還能降低病毒的感染力和播散力。張夢媛[18]證實桂枝麻黃各半湯、小檗堿可有效治療流感病毒的感染C57BL/6小鼠引起的肺炎,下調(diào)小鼠體內(nèi)Th1/Th2和Th17/Treg的比例,并通過影響RLH信號傳導(dǎo)通路的活化來發(fā)揮抗流感病毒作用。

    2.1.3 增強體液免疫 體液免疫主要由B細胞介導(dǎo),產(chǎn)生抗體以實現(xiàn)防止病毒的局部入侵或中和已入侵的病毒的目的。研究表明,染料木黃酮能顯著提高肉雞對傳染性支氣管炎病毒(Infectious bronchitis virus,IBV)的抗體效價,也能通過提高肉雞對新城疫病毒(NDV)和禽流感病毒(Avian influenza virus,AIV)的抗體效價以改善體液免疫[19]。口服仁和健太易酵素可顯著升高受試者血液中IgG、IgA、IgM含量以及白細胞數(shù),使病毒感染率明顯降低,證明仁和健太易酵素具有一定的維持和增強人體免疫力的功效[20]。另有研究報道,血清中溶血素也是反映機體體液免疫功能的重要指標。水芹總黃酮能提高雞紅細胞致敏小鼠的血清溶血素含量,沙棘黃酮可顯著提高D-半乳糖致衰老大鼠的血清中溶血素的含量,進而增強體液免疫功能[21]。

    2.1.4 增強巨噬細胞的吞噬作用和NK細胞的殺傷作用 巨噬細胞和NK細胞是機體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分,在防御、代謝、炎癥、修復(fù)等生理或病理過程中發(fā)揮重要作用。鐮形棘豆黃酮苷元能顯著提高環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制小鼠巨噬細胞吞噬功能,表現(xiàn)為巨噬細胞吞噬百分率、碳粒廓清指數(shù)和吞噬系數(shù)的提高[22]。藤本豆豆莢總黃酮能顯著提高巨噬細胞吞噬活性,進而提高小鼠的非特異性免疫水平[2]。Lu Z等[5]研究發(fā)現(xiàn),中藥牛蒡子的活性成分牛蒡苷元(ARG)通過TLR6/MyD88-NOX2 oxidase-MAPKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活化豬肺泡巨噬細胞(3D4/21),增強其吞噬活性。此外,中藥也可以作用于NK細胞,如蘆丁能提高NK細胞的殺傷活性,促進T細胞增殖[23];熱處理后的柚皮素能夠增強小鼠NK細胞的殺傷活性,并抑制T細胞的細胞毒作用[24]。黃芪可促進外周血中多核細胞的增殖,增強單核巨噬細胞吞噬活性,活化NK細胞和LAK細胞,通過對細胞免疫功能的雙向調(diào)節(jié)來增強體液免疫[25]。

    2.1.5 誘生干擾素 當病毒入侵機體時,會誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生干擾素(interferon,IFN),可與細胞膜上IFN受體結(jié)合,活化編碼抗病毒蛋白的基因,繼而合成抗病毒蛋白,發(fā)揮非特異性抗病毒作用。因此,干擾素系統(tǒng)被稱為宿主抵御外來病毒入侵的第一道防線。近年來,在中藥研究中發(fā)現(xiàn)一些中藥具有誘生IFN或促誘生IFN的作用。海帶多糖提取物上調(diào)了HEK293細胞IRF-3信號的表達,并通過該信號提高了IFN-α的表達水平,進而增強了HEK293細胞針對呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus,RSV)的抗病毒活性[3]。全蝎白術(shù)蠐螬中藥組合發(fā)酵物能顯著提高RSV感染小鼠血清中α腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IFN-γ和一氧化氮(NO)水平,提示其抗病毒機制與增強免疫有關(guān)[26]。免疫學(xué)上一般以IFN-γ和IL-4分別作為Th1 和Th2細胞的特征性細胞因子,加味麻杏石甘湯可下調(diào)感染IBV雞體內(nèi)的IL-4含量,誘導(dǎo)IFN-γ分泌,糾正IBV導(dǎo)致的Th1/Th2功能失衡狀態(tài),從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。此外,諸如香菇素、青蒿素、丹參素、虎杖苷、白藜蘆醇、氧化苦參堿等中藥單體均能誘生IFN,從而發(fā)揮抗病毒作用。

    2.2 以宿主細胞為靶標抗病毒

    病毒是一類細胞內(nèi)寄生病原體,依賴于宿主細胞增殖,同時對宿主細胞的生理狀態(tài)有著不同程度的影響,因而靶向于宿主細胞治療的中藥也可以起到間接抗病毒作用。張亞婷等[27]報道,腸道病毒71型(Enterovirus 71,EV71)感染RD細胞可激活TLR7-caspase信號通路,誘導(dǎo)細胞凋亡,槲皮素在體外有較好的抗EV71作用,其抗病毒機制是通過抑制信號通路下游IL-6及caspase 3的表達,從而抑制細胞凋亡。同樣,淫羊藿苷也可抑制PRRSV感染所引起的宿主細胞凋亡。試驗證實,中藥“金葉敗毒制劑”具有體外抗人類巨細胞病毒(Human cytomegalovirus,HCMV)的作用,其可以上調(diào)宿主細胞內(nèi)細胞周期調(diào)節(jié)蛋白cyclinD1和CDK4的表達,誘導(dǎo)G0/G1期細胞進入S和G2/M期,促進宿主細胞的增殖分化,從而發(fā)揮抗病毒作用[28]。此外,一些養(yǎng)心活血的中藥復(fù)方對于防治CVB3引起的病毒性心肌疾病有著良好的效果,其主要通過下調(diào)JAK2、STAT3蛋白的表達,降低心肌組織中FAS、FASL蛋白含量,來抑制心肌細胞肥大及心肌細胞凋亡,從而減少心肌損傷并對心肌細胞起保護作用[29]。

    2.3 其他

    據(jù)報道,病毒感染會引起機體內(nèi)部氧化物與抗氧化物的失衡,或過度炎癥反應(yīng),從而破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),致使細胞乃至靶器官的損傷。因此,緩解氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)也是中藥發(fā)揮間接抗病毒作用的關(guān)鍵。研究表明,淫羊藿次苷可在體外誘導(dǎo)HepG2.2.15細胞谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(GST)和超氧化物歧化酶1(SOD1)表達升高,同時通過作用于抗氧化酶和非酶抗氧化系統(tǒng),發(fā)揮抗氧化作用,推測其抗HBV作用可能與抗氧化應(yīng)激損傷有關(guān)[30]。Chen W C等[31]合成了35種ARG衍生物,其中碳4位異丙酸酯和烷基咪唑取代物具有較強的抗鯉春病毒血癥病毒(Common carp spring viremia virus,SVCV)活性,不僅可以抑制SVCV在EPC細胞中的增殖,還可以維護細胞的完整性,阻斷ROS產(chǎn)生,從而抑制SVCV誘導(dǎo)的細胞凋亡。另有研究報道,清熱透表方[32]可通過抑制TLR7-MyD88信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活,下調(diào)下游炎性細胞因子表達,降低流感病毒感染引起的炎癥損傷,間接阻礙了病毒的復(fù)制。臭靈丹活性組分能抑制流感病毒誘導(dǎo)的相關(guān)宿主細胞信號通路及細胞因子,如NF-κB、p38及COX-2等,從而抑制炎癥因子的過度分泌,發(fā)揮抗病毒作用[14]。此外,Hu Y等[33-34]和Shan L等[35]合成ARG碳4位8碳烷基咪唑醚類衍生物(EOA)有極強抗傳染性造血器官壞死病毒(Infectious haematopoietic necrosis virus,IHNV)作用,不僅可以在體外阻斷IHNV誘導(dǎo)的CEP細胞凋亡,還可以通過誘導(dǎo)CEP細胞發(fā)生自噬,從而抑制IHNV的增殖,研究還發(fā)現(xiàn)EOA還可以在IHNV感染虹鱒幼魚早期抑制其糖蛋白基因在敏感組織(腎和脾)中的表達,并緩解由IHNV感染引起的炎癥反應(yīng)[33-35]。

    3 結(jié)語

    綜上所述,中藥抗病毒作用既可以通過對病毒的直接殺滅或抑制其復(fù)制來實現(xiàn),也可以通過促進機體的特異性和非特異性免疫,增強機體抵抗病毒的能力來實現(xiàn)。通常情況下,中藥在治療病毒性疾病過程中并非只是單純一種機制起作用,而是幾種作用機制并存,多成分、多靶點之間是相互作用的結(jié)果。這是由中藥多成分、多藥物配伍用藥的特點決定的,并且相對于單味中藥來說,中藥復(fù)方具有更好的抗病毒效果,能更好地反映中藥的辨證論治與組方原則。但由于中藥化學(xué)成分復(fù)雜,藥理作用廣泛而復(fù)雜,具體作用靶點并不十分明確,因而需要從已經(jīng)篩選并證明有顯著抗病毒作用的中藥中提取抗病毒的有效成分,同時探究復(fù)方中藥制劑中各中藥成分之間的相互作用和影響,增強對中藥復(fù)方的認識,運用綜合分析的方法進行研究。將來可在透徹研究中藥效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)的前提下,明確其針對病原體或機體的具體作用靶點,通過探索各有效成分的構(gòu)效關(guān)系及整體作用,利用中藥多成分、多靶點的特點,開發(fā)出單味藥多種成分之間的聯(lián)合用藥及中西抗病毒藥物的聯(lián)合應(yīng)用等有效方法,這完全有可能成為中藥抗病毒研究的新領(lǐng)域,并以此作為指導(dǎo)獸醫(yī)臨床研發(fā)高效低毒的抗病毒藥物的理論基礎(chǔ)。

    猜你喜歡
    宿主抗病毒多糖
    慢性乙型肝炎抗病毒治療是關(guān)鍵
    肝博士(2022年3期)2022-06-30 02:48:52
    抗病毒治療可有效降低HCC的發(fā)生及改善患者預(yù)后
    肝博士(2021年1期)2021-03-29 02:32:14
    病原體與自然宿主和人的生態(tài)關(guān)系
    科學(xué)(2020年3期)2020-11-26 08:18:22
    抗病毒藥今天忘吃了,明天要多吃一片嗎?
    肝博士(2020年4期)2020-09-24 09:21:26
    龜鱉類不可能是新冠病毒的中間宿主
    對抗病毒之歌
    米胚多糖的組成及抗氧化性研究
    熟三七多糖提取工藝的優(yōu)化
    中成藥(2018年3期)2018-05-07 13:34:45
    表現(xiàn)為扁平苔蘚樣的慢性移植物抗宿主病一例
    人乳頭瘤病毒感染與宿主免疫機制
    高清视频免费观看一区二区| 美国免费a级毛片| 国产高清三级在线| xxxhd国产人妻xxx| 国产成人免费无遮挡视频| 欧美性感艳星| 日本欧美国产在线视频| 蜜桃国产av成人99| 新久久久久国产一级毛片| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| a级毛色黄片| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 深夜精品福利| 亚洲成色77777| 亚洲中文av在线| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 免费人妻精品一区二区三区视频| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 日韩中文字幕视频在线看片| 中国国产av一级| 成人无遮挡网站| 99热6这里只有精品| 18禁观看日本| 成人亚洲精品一区在线观看| 18在线观看网站| 国产男女内射视频| 黄色毛片三级朝国网站| 晚上一个人看的免费电影| 国产日韩欧美亚洲二区| 免费少妇av软件| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 黄片无遮挡物在线观看| 成年美女黄网站色视频大全免费| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 亚洲久久久国产精品| 亚洲国产看品久久| 99国产极品粉嫩在线观看| 热re99久久精品国产66热6| 男男h啪啪无遮挡| 操美女的视频在线观看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 99精国产麻豆久久婷婷| 露出奶头的视频| 亚洲黑人精品在线| 两性夫妻黄色片| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 老熟妇仑乱视频hdxx| 亚洲第一av免费看| 国产男女超爽视频在线观看| 国产单亲对白刺激| 丝袜美足系列| 精品国产亚洲在线| 精品久久久久久,| 天堂动漫精品| 久久人妻熟女aⅴ| 国产区一区二久久| 亚洲色图综合在线观看| 老熟女久久久| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 免费观看人在逋| av片东京热男人的天堂| 中文字幕av电影在线播放| 激情在线观看视频在线高清 | 亚洲国产毛片av蜜桃av| 老司机影院毛片| 热99re8久久精品国产| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲精品国产区一区二| 五月开心婷婷网| videosex国产| 国产区一区二久久| 亚洲国产欧美网| 中文亚洲av片在线观看爽 | 老司机午夜十八禁免费视频| 欧美精品av麻豆av| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲视频免费观看视频| 精品福利永久在线观看| 欧美成人免费av一区二区三区 | 国产激情欧美一区二区| 免费日韩欧美在线观看| 在线观看免费视频网站a站| 最近最新中文字幕大全免费视频| av一本久久久久| 一级黄色大片毛片| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 成年人黄色毛片网站| 久久久国产成人精品二区 | 咕卡用的链子| 亚洲第一av免费看| 叶爱在线成人免费视频播放| 在线观看日韩欧美| 欧美乱码精品一区二区三区| 91字幕亚洲| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久久精品成人免费网站| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 动漫黄色视频在线观看| 国产av一区二区精品久久| 99国产综合亚洲精品| 亚洲免费av在线视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产精品一区二区免费欧美| 国产精品99久久99久久久不卡| 亚洲伊人色综图| 亚洲av成人av| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲成a人片在线一区二区| 免费av中文字幕在线| 一级a爱视频在线免费观看| 国产精品电影一区二区三区 | 久久 成人 亚洲| 亚洲精品久久午夜乱码| 日日爽夜夜爽网站| 在线观看舔阴道视频| 一区二区三区国产精品乱码| 91在线观看av| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲五月色婷婷综合| 欧美日韩黄片免| 999久久久国产精品视频| av欧美777| 一夜夜www| aaaaa片日本免费| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 亚洲,欧美精品.| 大香蕉久久成人网| 国产在线精品亚洲第一网站| 一区二区三区激情视频| 黄片小视频在线播放| a级片在线免费高清观看视频| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 99热只有精品国产| 成年人免费黄色播放视频| 女性生殖器流出的白浆| 久久中文字幕一级| 欧美日韩乱码在线| cao死你这个sao货| 亚洲精品一二三| 99热只有精品国产| 国产不卡av网站在线观看| 波多野结衣av一区二区av| 美女高潮到喷水免费观看| 成年人黄色毛片网站| av一本久久久久| 曰老女人黄片| 日韩成人在线观看一区二区三区| 香蕉丝袜av| 三级毛片av免费| 国产99久久九九免费精品| 日韩中文字幕欧美一区二区| 一进一出好大好爽视频| av网站免费在线观看视频| x7x7x7水蜜桃| 成人永久免费在线观看视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲精品粉嫩美女一区| 精品久久蜜臀av无| a级毛片黄视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 老司机福利观看| 热99国产精品久久久久久7| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产黄色免费在线视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 女性被躁到高潮视频| 水蜜桃什么品种好| av欧美777| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产精品亚洲av一区麻豆| 在线观看免费高清a一片| 少妇粗大呻吟视频| 免费在线观看完整版高清| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 看黄色毛片网站| 亚洲欧美激情在线| 人妻一区二区av| 国产成人精品无人区| 女人被狂操c到高潮| 高清av免费在线| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 欧美乱码精品一区二区三区| 黄色女人牲交| 亚洲人成电影观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲成人免费av在线播放| 国产av精品麻豆| 无人区码免费观看不卡| 一边摸一边做爽爽视频免费| www.999成人在线观看| 成人手机av| 久久人妻av系列| 亚洲三区欧美一区| 日韩三级视频一区二区三区| 麻豆国产av国片精品| 午夜免费鲁丝| 99久久人妻综合| 母亲3免费完整高清在线观看| 欧美一级毛片孕妇| 不卡av一区二区三区| 国产又爽黄色视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲精品乱久久久久久| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 制服人妻中文乱码| 久久婷婷成人综合色麻豆| 久久久久精品人妻al黑| 婷婷丁香在线五月| 久久久精品区二区三区| 国产免费现黄频在线看| www.熟女人妻精品国产| 免费在线观看影片大全网站| 一级,二级,三级黄色视频| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲欧美激情综合另类| e午夜精品久久久久久久| 在线观看免费午夜福利视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产在视频线精品| 无遮挡黄片免费观看| 天堂中文最新版在线下载| 午夜福利在线免费观看网站| 狂野欧美激情性xxxx| 岛国在线观看网站| 亚洲,欧美精品.| 久久精品国产亚洲av高清一级| 脱女人内裤的视频| 天天影视国产精品| 精品福利永久在线观看| 两个人看的免费小视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 日本黄色日本黄色录像| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 色综合婷婷激情| 涩涩av久久男人的天堂| av超薄肉色丝袜交足视频| 丁香六月欧美| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 一级片免费观看大全| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 久久久精品区二区三区| 久久中文字幕人妻熟女| www.精华液| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 在线看a的网站| 99国产精品99久久久久| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 久久中文字幕一级| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久香蕉激情| 国产精品久久电影中文字幕 | 麻豆国产av国片精品| 亚洲avbb在线观看| 精品高清国产在线一区| 精品国产亚洲在线| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲国产看品久久| 欧美日本中文国产一区发布| 成人免费观看视频高清| 99热只有精品国产| 女性生殖器流出的白浆| 国产成人精品久久二区二区91| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 欧美日韩精品网址| 宅男免费午夜| 国产成人免费观看mmmm| 少妇粗大呻吟视频| 大型av网站在线播放| 亚洲中文日韩欧美视频| 精品人妻在线不人妻| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲午夜理论影院| 大香蕉久久网| 淫妇啪啪啪对白视频| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲五月天丁香| 国产99久久九九免费精品| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产精品成人在线| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 欧美日韩成人在线一区二区| 精品久久久精品久久久| 国产精品九九99| 99久久综合精品五月天人人| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 这个男人来自地球电影免费观看| 在线观看舔阴道视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 香蕉国产在线看| 咕卡用的链子| 另类亚洲欧美激情| 女警被强在线播放| 中文字幕人妻熟女乱码| 成年人午夜在线观看视频| 日韩三级视频一区二区三区| 精品国内亚洲2022精品成人 | 黄色女人牲交| 美女 人体艺术 gogo| 欧美精品啪啪一区二区三区| 一二三四社区在线视频社区8| 免费在线观看亚洲国产| 亚洲精品成人av观看孕妇| 日韩欧美免费精品| 国产精品一区二区在线不卡| 午夜影院日韩av| 久久久国产成人免费| 757午夜福利合集在线观看| 欧美黑人欧美精品刺激| 黄色丝袜av网址大全| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 久久精品91无色码中文字幕| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产欧美日韩精品亚洲av| 首页视频小说图片口味搜索| 欧美成人午夜精品| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 精品久久久久久,| 亚洲精华国产精华精| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲国产精品sss在线观看 | 91成年电影在线观看| 人人澡人人妻人| 亚洲少妇的诱惑av| 成人手机av| 91九色精品人成在线观看| 亚洲视频免费观看视频| 日本vs欧美在线观看视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 免费高清在线观看日韩| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 精品久久久久久电影网| 黄色成人免费大全| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲av片天天在线观看| 一区二区日韩欧美中文字幕| 免费在线观看亚洲国产| 中文亚洲av片在线观看爽 | 亚洲国产欧美网| 黄色女人牲交| 久久影院123| 国产不卡av网站在线观看| 国产精品永久免费网站| 欧美精品高潮呻吟av久久| 成人黄色视频免费在线看| 一本综合久久免费| 欧美午夜高清在线| 亚洲av第一区精品v没综合| 国产成人免费观看mmmm| 美国免费a级毛片| 美女午夜性视频免费| 欧美色视频一区免费| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 欧美日韩黄片免| 成年人免费黄色播放视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 丁香六月欧美| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久香蕉国产精品| 国产麻豆69| 亚洲av片天天在线观看| 美女午夜性视频免费| 午夜精品久久久久久毛片777| 欧美日韩精品网址| 欧美激情高清一区二区三区| 一本综合久久免费| 日韩三级视频一区二区三区| 最新美女视频免费是黄的| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 一级片'在线观看视频| 999久久久精品免费观看国产| 成人手机av| 欧美不卡视频在线免费观看 | 亚洲五月色婷婷综合| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 欧美日韩福利视频一区二区| 在线观看免费视频日本深夜| 最近最新中文字幕大全免费视频| 曰老女人黄片| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 多毛熟女@视频| 精品人妻在线不人妻| 欧美黄色淫秽网站| 国产又爽黄色视频| 国产亚洲欧美98| 一级黄色大片毛片| 男人操女人黄网站| 国产亚洲av高清不卡| 精品福利永久在线观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 美女视频免费永久观看网站| 国产欧美日韩一区二区三| 国产精品久久视频播放| 男女高潮啪啪啪动态图| 一级黄色大片毛片| 欧美黄色片欧美黄色片| tocl精华| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产日韩欧美亚洲二区| 大型av网站在线播放| 欧美黄色淫秽网站| 欧美亚洲日本最大视频资源| 老司机影院毛片| 亚洲情色 制服丝袜| 精品电影一区二区在线| 久久精品人人爽人人爽视色| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产真人三级小视频在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲专区中文字幕在线| 青草久久国产| 少妇粗大呻吟视频| 国产精品久久视频播放| 下体分泌物呈黄色| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲一区二区三区不卡视频| 免费高清在线观看日韩| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产伦人伦偷精品视频| 国产精品一区二区精品视频观看| cao死你这个sao货| 一本大道久久a久久精品| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产精品.久久久| 黄片播放在线免费| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 国产成人免费观看mmmm| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久久国产成人精品二区 | 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 在线视频色国产色| 国产麻豆69| 久久久久久久国产电影| 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产成人精品无人区| 黑人操中国人逼视频| 久久人妻熟女aⅴ| 国产男女超爽视频在线观看| 国产精品久久久久成人av| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲国产欧美网| 岛国毛片在线播放| 国产精品电影一区二区三区 | 午夜福利在线观看吧| 成年人午夜在线观看视频| 黄频高清免费视频| 欧美精品啪啪一区二区三区| 中国美女看黄片| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 成年人午夜在线观看视频| 91av网站免费观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲av第一区精品v没综合| 香蕉久久夜色| 亚洲五月天丁香| 欧美不卡视频在线免费观看 | 国产野战对白在线观看| 后天国语完整版免费观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 最新的欧美精品一区二区| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 母亲3免费完整高清在线观看| 精品福利观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 日本五十路高清| 操美女的视频在线观看| 人妻 亚洲 视频| 国产成人啪精品午夜网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 午夜免费鲁丝| 亚洲精品一二三| 精品高清国产在线一区| 成人免费观看视频高清| 手机成人av网站| 中文字幕人妻丝袜制服| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲一区二区三区欧美精品| 在线观看免费视频日本深夜| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 激情视频va一区二区三区| 亚洲欧美激情综合另类| 国产男靠女视频免费网站| 三级毛片av免费| 亚洲精品国产区一区二| 中文字幕人妻熟女乱码| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产精品 国内视频| 国产精品综合久久久久久久免费 | 国产亚洲精品一区二区www | 大片电影免费在线观看免费| av在线播放免费不卡| 亚洲精品国产一区二区精华液| 免费少妇av软件| 人人澡人人妻人| 十八禁网站免费在线| 精品国内亚洲2022精品成人 | 热99re8久久精品国产| 91字幕亚洲| 中文字幕人妻熟女乱码| 欧美不卡视频在线免费观看 | 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 亚洲一区二区三区不卡视频| 午夜福利在线免费观看网站| 精品高清国产在线一区| 一个人免费在线观看的高清视频| 韩国av一区二区三区四区| 午夜福利,免费看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 免费少妇av软件| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产激情久久老熟女| 国产av一区二区精品久久| 亚洲人成电影免费在线| 少妇粗大呻吟视频| 国产男女内射视频| 成年动漫av网址| 国产亚洲欧美精品永久| 精品一品国产午夜福利视频| 高清av免费在线| 国产在线观看jvid| 99久久综合精品五月天人人| 日韩精品免费视频一区二区三区| www.精华液| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 高清视频免费观看一区二区| 成人永久免费在线观看视频| 大陆偷拍与自拍| 国产亚洲精品一区二区www | 老司机午夜十八禁免费视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 黄色片一级片一级黄色片| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲第一青青草原| 少妇的丰满在线观看| 免费在线观看影片大全网站| 久久精品成人免费网站| 久久香蕉精品热| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产成人欧美| 人人妻人人澡人人看| 国产野战对白在线观看| av网站在线播放免费| av视频免费观看在线观看| 精品第一国产精品| 国产欧美亚洲国产| 亚洲国产欧美网| 男女免费视频国产| 国产精品免费视频内射| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 三上悠亚av全集在线观看| 最新在线观看一区二区三区| 成年动漫av网址| 丰满迷人的少妇在线观看| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 美国免费a级毛片| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲欧美激情在线| 久久香蕉激情| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲一区二区三区欧美精品| 午夜影院日韩av| 国产成人av激情在线播放| 欧美在线一区亚洲| 中文字幕制服av| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产精品av久久久久免费| 999精品在线视频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 精品久久久久久久毛片微露脸| 日本黄色视频三级网站网址 | 国产91精品成人一区二区三区| 99国产精品99久久久久| 男人的好看免费观看在线视频 | 中国美女看黄片| 村上凉子中文字幕在线| av国产精品久久久久影院| 1024视频免费在线观看| 新久久久久国产一级毛片| 欧美久久黑人一区二区| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲三区欧美一区| 性少妇av在线| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 黄片大片在线免费观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 成人影院久久| 老汉色av国产亚洲站长工具| 在线观看66精品国产| 中文欧美无线码| 欧美黑人精品巨大| 黄片播放在线免费| av视频免费观看在线观看| 黄色丝袜av网址大全| 岛国毛片在线播放| 日韩中文字幕欧美一区二区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 |