• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    中藥抗病毒作用機制研究進展

    2023-03-09 16:06:06邵梓帆蘇延樂
    動物醫(yī)學(xué)進展 2023年12期
    關(guān)鍵詞:宿主抗病毒多糖

    邵梓帆,蘇延樂,陸 征*

    (1.西北農(nóng)林科技大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院,陜西楊凌 712100;2.中捷四方生物科技股份有限公司,陜西楊凌 712100)

    病毒是一類非細胞結(jié)構(gòu)病原體,主要由核酸和蛋白質(zhì)組成,且依賴于宿主細胞增殖。其致病機理包括三個方面:一是引起宿主細胞死亡和組織損傷;二是引發(fā)炎癥反應(yīng);三是導(dǎo)致免疫抑制。當前病毒性疾病的防控仍以疫苗免疫為主,但由于病毒種類多樣,變異頻發(fā),單純的免疫已經(jīng)無法起到有效的防控作用。目前臨床應(yīng)用的抗病毒藥物大多為西藥,其中包括核苷類似物、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑等,它們主要通過干擾病毒的吸附和侵入、核酸復(fù)制及轉(zhuǎn)錄、病毒粒子的組裝和釋放等過程發(fā)揮抗病毒作用[1]。然而,但這些抗病毒藥物存在易發(fā)生耐藥、毒副作用明顯、治療方案復(fù)雜、效果不理想等諸多問題。中醫(yī)藥在防治病毒性疾病方面,理論體系完整,具有獨特的優(yōu)勢。中醫(yī)理論重視病毒與機體間的相互關(guān)系,且中藥具有抑制病毒復(fù)制,減輕病毒引起的組織損傷,調(diào)節(jié)免疫功能等綜合功效,因而成為近年來國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點。

    實踐證實,中藥可通過直接和間接兩種途徑發(fā)揮抗病毒作用,恰好對應(yīng)中醫(yī)理論中的“扶正祛邪”原則?!胺稣笔侵讣ぐl(fā)和調(diào)動機體的免疫防御系統(tǒng),增強抵抗力,抵御病毒感染或加速病毒的清除;“祛邪”則是指對病毒的直接抑制或殺滅作用。臨床上治療病毒性疾病常以清熱、瀉火、燥濕的中藥為主,同時輔以補氣養(yǎng)血、滋陰生津的佐藥。其中多種中藥飲片、復(fù)方及其有效成分均對病毒有較強的抑制作用,如金銀花、連翹、牛蒡子、黃連、黃柏等及其活性成分,相關(guān)報道多見于黃酮類[2]、多糖類[3]、三萜類[4]、生物堿類[5]等。本文結(jié)合病毒性疾病的發(fā)病機理,對中藥抗病毒作用機制的研究成果做了相應(yīng)的總結(jié),現(xiàn)將研究進展綜述如下。

    1 直接抗病毒作用

    病毒在宿主細胞內(nèi)的增殖過程包括吸附、侵入、脫殼、基因組轉(zhuǎn)錄與復(fù)制、基因表達與蛋白合成、病毒裝配、成熟與釋放等環(huán)節(jié)。中藥的直接抗病毒作用是指其對病毒的直接滅活,以及阻斷病毒在宿主細胞內(nèi)增殖過程中的某個或者多個環(huán)節(jié),從而抑制病毒增殖的作用。

    1.1 直接滅活病毒

    研究發(fā)現(xiàn),一些中藥的提取物或有效成分可以直接滅活病毒。Carlucci等證實λ型角叉菜膠,作為一種硫酸化多糖,較κ/ι和μ/ν型角叉菜膠而言,可以更緊密地與皰疹病毒(Herpes virus,HSV)結(jié)合,與病毒的負表面相互作用,致使病毒粒子失活,進而干擾HSV的復(fù)制。從中藥海藻羊棲菜中提取的多糖成分可以直接殺滅柯薩奇病毒3(Coxsackie virus 3,CVB3),也可以通過進入細胞或吸附在細胞表面抑制或殺傷病毒,且其抗病毒活性顯著優(yōu)于病毒唑[6]。另外,蜂膠醇提物、魚腥草水提物對諾如病毒均有較高的滅活率,兩者對病毒核酸均有明顯的破壞作用,魚腥草水提物尚能破壞病毒外殼蛋白的結(jié)構(gòu)[7]。

    1.2 抑制病毒吸附和侵入

    吸附和侵入發(fā)生于病毒感染易感細胞的初始階段,是指病毒附著于細胞表面,其核酸或感染性核衣殼穿過細胞膜進入胞質(zhì)的過程。研究表明,中藥活性成分中的黃酮類、三萜類化合物、多糖及其衍生物、生物堿及苷類等都能通過干擾病毒顆粒對易感細胞的吸附和侵入過程,發(fā)揮抗病毒作用。例如硫酸化的川明參紫膠多糖(sCVPSs)可以通過硫酸鹽基團的負電荷中和細胞表面的正電荷,干擾病毒的電荷依賴性吸附過程,進而有效的抑制新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)對BHK-21細胞及雞胚成纖維(chick embryo fibroblast,CEF)細胞的吸附。槲皮素通過與血球凝集素(hemagglutinin,HA)相互作用而抑制流感病毒入侵宿主細胞[8]。王雪飛[9]研究發(fā)現(xiàn),由黨參、茯苓、白術(shù)等藥材配伍而成的中藥“復(fù)方參術(shù)湯、復(fù)方連翁湯、復(fù)方參附湯”可下調(diào)豬小腸黏膜上皮細胞(small intestinal epithelial cells,SIEC)pAPN mRNA 水平,間接抑制豬傳染性胃腸炎病毒(Transmissible gastroenteritis virus,TGEV)S蛋白與SIEC表面pAPN受體的結(jié)合,進一步干擾TGEV與細胞膜的融合,阻斷TGEV入侵宿主細胞。黃芩苷可以通過抑制腮腺炎病毒(Mumps virus,MuV)在Vero細胞內(nèi)的生物合成,阻止MuV吸附而發(fā)揮抗病毒作用,降低MuV感染宿主風(fēng)險[10]。

    1.3 抑制病毒復(fù)制

    中藥可通過抑制病毒基因組的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制以及相關(guān)的蛋白酶(DNA多聚酶、RNA多聚酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、核苷酸還原酶等)活性來抑制病毒的復(fù)制。有研究顯示,多羥甲基黃酮類化合物主要通過作用于逆轉(zhuǎn)錄酶來抑制艾滋病病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)的復(fù)制,如淫羊藿苷及其代謝產(chǎn)物脫水淫羊藿素抑制HIV-1的作用靶點為逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶[11]。Zhao C等[12]提取了灰花樹中的新型雜多糖(GFP),并評價了其體外抗病毒活性,結(jié)果表明GFP1能阻斷腸病毒71型(Enterovirus 71,EV71)VP1蛋白在宿主細胞中的表達和基因組RNA的合成。白藜蘆醇具有較強的抗鴨瘟病毒(Duck plague virus,DPV)活性,試驗證實它是通過抑制 UL2、UL3、IRS和TRS等復(fù)制早期基因的轉(zhuǎn)錄,來阻礙DPV核酸的復(fù)制和核衣殼的形成。張淼丹等[13]發(fā)現(xiàn)綠原酸和連翹苷可明顯抑制豬繁殖與呼吸綜合征病毒(Porcine reproductive and respiratory syndrome virus,PRRSV)在細胞內(nèi)的復(fù)制,且能給細胞提供較好的保護作用。

    1.4 抑制病毒釋放和再感染

    成熟的病毒顆粒,尤其是囊膜病毒,通常會以胞吐和出芽的方式從宿主細胞中釋放,該過程由病毒跨膜蛋白和病毒內(nèi)部組分之間的相互作用而驅(qū)動。迄今為止,作用于這個階段的中藥少有報道。關(guān)文達[14]研究發(fā)現(xiàn),臭靈丹酸可通過抑制神經(jīng)氨酸酶活性來阻止甲型流感病毒子代的釋放,還可以抑制NF-κB信號通路活化,使病毒粒子滯留在細胞核內(nèi)。五環(huán)三萜分子bevirimat衍生物BMS-955176(GSK-3532795,13)能結(jié)合HIV-1的衣殼前體(capsid precursor,CA)——間隔肽(spacer peptide 1,SP l),從而阻礙蛋白酶對這一區(qū)域的切割,進而干擾病毒粒子的釋放,臨床試驗中可以減少患者血漿中病毒RNA含量[4]。此外,甘草甜素對水痘帶狀皰疹病毒(Varicella-zoster virus,VZV)的體外抑制研究表明,病毒感染16 h后加入甘草甜素,可抑制VZV向未感染細胞的擴散[15]。

    2 間接抗病毒作用

    病毒感染導(dǎo)致的病理損傷、免疫抑制以及機體免疫應(yīng)答引發(fā)的炎癥反應(yīng)是病毒的主要致病機制。遵循中醫(yī)“正氣存內(nèi),邪不可干”的辯證論治觀點,中藥可以通過增強機體的免疫力,激發(fā)機體的免疫防御系統(tǒng)來發(fā)揮間接抗病毒作用。在此過程中,中藥對機體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用是多層次、多途徑、多靶點的,增強機體抵抗力的同時及時清除外源病原,做到扶正祛邪,從而維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

    2.1 免疫促進作用

    2.1.1 促進免疫器官發(fā)育 免疫器官是機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)和執(zhí)行免疫應(yīng)答的重要組織,與免疫功能密切相關(guān)。在研究黃芪多糖和白術(shù)多糖的免疫調(diào)節(jié)作用時發(fā)現(xiàn),給藥后仔豬外周血中T、B淋巴細胞增殖量及胸腺脾臟指數(shù)均顯著上升,并大大提高了豬高致病性繁殖與呼吸障礙綜合征病毒耐熱保護劑活疫苗的抗體效價[6]。另有研究顯示,向飼料中添加0.5%由黃芪、當歸、巴戟天、白術(shù)、麥冬、甘草、防風(fēng)等中藥組成的復(fù)方超微粉,可以使雛雞胸腺、脾臟與腔上囊指數(shù)均顯著高于對照組,推測可能與超微粉中含有的巴戟天多糖、麥冬多糖、黃芪多糖等成分有關(guān),其多糖成分能促進免疫器官的發(fā)育,提高免疫器官的指數(shù)[16]。此外,有研究證實藤本豆豆莢總黃酮能夠顯著增加小鼠的胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù),促進胸腺和脾臟發(fā)育[2]。

    2.1.2 增強免疫細胞活性 很多學(xué)者認為,中藥對T淋巴細胞、殺傷細胞和自然殺傷B細胞、單核巨噬細胞及白細胞等免疫細胞均有不同程度的影響,從而發(fā)揮間接抗病毒作用。朱明添[17]發(fā)現(xiàn)葉下珠復(fù)方可顯著降低(乙型肝炎病毒Hepatitis B virus,HBV)的DNA載量,且停藥后無明顯反彈現(xiàn)象,還能上調(diào)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細胞,下調(diào)CD8+T細胞比值,具有正向的T淋巴細胞免疫調(diào)節(jié)作用。眾所周知,HIV主要通過損傷CD4+T細胞來破壞免疫應(yīng)答,張遠芬等采用補腎健脾解毒法干預(yù)中國恒河猴艾滋病模型,可抑制感染導(dǎo)致的免疫過度活化狀態(tài),減少CD4+T細胞的凋亡,同時通過下調(diào)整合素α4β7、CCR9及其相應(yīng)配體MadCAM-1、CCL25的表達,調(diào)節(jié)腸淋巴歸巢穩(wěn)態(tài)機制等調(diào)節(jié)機體免疫,并且整合素α4β7的下降,還能降低病毒的感染力和播散力。張夢媛[18]證實桂枝麻黃各半湯、小檗堿可有效治療流感病毒的感染C57BL/6小鼠引起的肺炎,下調(diào)小鼠體內(nèi)Th1/Th2和Th17/Treg的比例,并通過影響RLH信號傳導(dǎo)通路的活化來發(fā)揮抗流感病毒作用。

    2.1.3 增強體液免疫 體液免疫主要由B細胞介導(dǎo),產(chǎn)生抗體以實現(xiàn)防止病毒的局部入侵或中和已入侵的病毒的目的。研究表明,染料木黃酮能顯著提高肉雞對傳染性支氣管炎病毒(Infectious bronchitis virus,IBV)的抗體效價,也能通過提高肉雞對新城疫病毒(NDV)和禽流感病毒(Avian influenza virus,AIV)的抗體效價以改善體液免疫[19]。口服仁和健太易酵素可顯著升高受試者血液中IgG、IgA、IgM含量以及白細胞數(shù),使病毒感染率明顯降低,證明仁和健太易酵素具有一定的維持和增強人體免疫力的功效[20]。另有研究報道,血清中溶血素也是反映機體體液免疫功能的重要指標。水芹總黃酮能提高雞紅細胞致敏小鼠的血清溶血素含量,沙棘黃酮可顯著提高D-半乳糖致衰老大鼠的血清中溶血素的含量,進而增強體液免疫功能[21]。

    2.1.4 增強巨噬細胞的吞噬作用和NK細胞的殺傷作用 巨噬細胞和NK細胞是機體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分,在防御、代謝、炎癥、修復(fù)等生理或病理過程中發(fā)揮重要作用。鐮形棘豆黃酮苷元能顯著提高環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制小鼠巨噬細胞吞噬功能,表現(xiàn)為巨噬細胞吞噬百分率、碳粒廓清指數(shù)和吞噬系數(shù)的提高[22]。藤本豆豆莢總黃酮能顯著提高巨噬細胞吞噬活性,進而提高小鼠的非特異性免疫水平[2]。Lu Z等[5]研究發(fā)現(xiàn),中藥牛蒡子的活性成分牛蒡苷元(ARG)通過TLR6/MyD88-NOX2 oxidase-MAPKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活化豬肺泡巨噬細胞(3D4/21),增強其吞噬活性。此外,中藥也可以作用于NK細胞,如蘆丁能提高NK細胞的殺傷活性,促進T細胞增殖[23];熱處理后的柚皮素能夠增強小鼠NK細胞的殺傷活性,并抑制T細胞的細胞毒作用[24]。黃芪可促進外周血中多核細胞的增殖,增強單核巨噬細胞吞噬活性,活化NK細胞和LAK細胞,通過對細胞免疫功能的雙向調(diào)節(jié)來增強體液免疫[25]。

    2.1.5 誘生干擾素 當病毒入侵機體時,會誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生干擾素(interferon,IFN),可與細胞膜上IFN受體結(jié)合,活化編碼抗病毒蛋白的基因,繼而合成抗病毒蛋白,發(fā)揮非特異性抗病毒作用。因此,干擾素系統(tǒng)被稱為宿主抵御外來病毒入侵的第一道防線。近年來,在中藥研究中發(fā)現(xiàn)一些中藥具有誘生IFN或促誘生IFN的作用。海帶多糖提取物上調(diào)了HEK293細胞IRF-3信號的表達,并通過該信號提高了IFN-α的表達水平,進而增強了HEK293細胞針對呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus,RSV)的抗病毒活性[3]。全蝎白術(shù)蠐螬中藥組合發(fā)酵物能顯著提高RSV感染小鼠血清中α腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IFN-γ和一氧化氮(NO)水平,提示其抗病毒機制與增強免疫有關(guān)[26]。免疫學(xué)上一般以IFN-γ和IL-4分別作為Th1 和Th2細胞的特征性細胞因子,加味麻杏石甘湯可下調(diào)感染IBV雞體內(nèi)的IL-4含量,誘導(dǎo)IFN-γ分泌,糾正IBV導(dǎo)致的Th1/Th2功能失衡狀態(tài),從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。此外,諸如香菇素、青蒿素、丹參素、虎杖苷、白藜蘆醇、氧化苦參堿等中藥單體均能誘生IFN,從而發(fā)揮抗病毒作用。

    2.2 以宿主細胞為靶標抗病毒

    病毒是一類細胞內(nèi)寄生病原體,依賴于宿主細胞增殖,同時對宿主細胞的生理狀態(tài)有著不同程度的影響,因而靶向于宿主細胞治療的中藥也可以起到間接抗病毒作用。張亞婷等[27]報道,腸道病毒71型(Enterovirus 71,EV71)感染RD細胞可激活TLR7-caspase信號通路,誘導(dǎo)細胞凋亡,槲皮素在體外有較好的抗EV71作用,其抗病毒機制是通過抑制信號通路下游IL-6及caspase 3的表達,從而抑制細胞凋亡。同樣,淫羊藿苷也可抑制PRRSV感染所引起的宿主細胞凋亡。試驗證實,中藥“金葉敗毒制劑”具有體外抗人類巨細胞病毒(Human cytomegalovirus,HCMV)的作用,其可以上調(diào)宿主細胞內(nèi)細胞周期調(diào)節(jié)蛋白cyclinD1和CDK4的表達,誘導(dǎo)G0/G1期細胞進入S和G2/M期,促進宿主細胞的增殖分化,從而發(fā)揮抗病毒作用[28]。此外,一些養(yǎng)心活血的中藥復(fù)方對于防治CVB3引起的病毒性心肌疾病有著良好的效果,其主要通過下調(diào)JAK2、STAT3蛋白的表達,降低心肌組織中FAS、FASL蛋白含量,來抑制心肌細胞肥大及心肌細胞凋亡,從而減少心肌損傷并對心肌細胞起保護作用[29]。

    2.3 其他

    據(jù)報道,病毒感染會引起機體內(nèi)部氧化物與抗氧化物的失衡,或過度炎癥反應(yīng),從而破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),致使細胞乃至靶器官的損傷。因此,緩解氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)也是中藥發(fā)揮間接抗病毒作用的關(guān)鍵。研究表明,淫羊藿次苷可在體外誘導(dǎo)HepG2.2.15細胞谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(GST)和超氧化物歧化酶1(SOD1)表達升高,同時通過作用于抗氧化酶和非酶抗氧化系統(tǒng),發(fā)揮抗氧化作用,推測其抗HBV作用可能與抗氧化應(yīng)激損傷有關(guān)[30]。Chen W C等[31]合成了35種ARG衍生物,其中碳4位異丙酸酯和烷基咪唑取代物具有較強的抗鯉春病毒血癥病毒(Common carp spring viremia virus,SVCV)活性,不僅可以抑制SVCV在EPC細胞中的增殖,還可以維護細胞的完整性,阻斷ROS產(chǎn)生,從而抑制SVCV誘導(dǎo)的細胞凋亡。另有研究報道,清熱透表方[32]可通過抑制TLR7-MyD88信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活,下調(diào)下游炎性細胞因子表達,降低流感病毒感染引起的炎癥損傷,間接阻礙了病毒的復(fù)制。臭靈丹活性組分能抑制流感病毒誘導(dǎo)的相關(guān)宿主細胞信號通路及細胞因子,如NF-κB、p38及COX-2等,從而抑制炎癥因子的過度分泌,發(fā)揮抗病毒作用[14]。此外,Hu Y等[33-34]和Shan L等[35]合成ARG碳4位8碳烷基咪唑醚類衍生物(EOA)有極強抗傳染性造血器官壞死病毒(Infectious haematopoietic necrosis virus,IHNV)作用,不僅可以在體外阻斷IHNV誘導(dǎo)的CEP細胞凋亡,還可以通過誘導(dǎo)CEP細胞發(fā)生自噬,從而抑制IHNV的增殖,研究還發(fā)現(xiàn)EOA還可以在IHNV感染虹鱒幼魚早期抑制其糖蛋白基因在敏感組織(腎和脾)中的表達,并緩解由IHNV感染引起的炎癥反應(yīng)[33-35]。

    3 結(jié)語

    綜上所述,中藥抗病毒作用既可以通過對病毒的直接殺滅或抑制其復(fù)制來實現(xiàn),也可以通過促進機體的特異性和非特異性免疫,增強機體抵抗病毒的能力來實現(xiàn)。通常情況下,中藥在治療病毒性疾病過程中并非只是單純一種機制起作用,而是幾種作用機制并存,多成分、多靶點之間是相互作用的結(jié)果。這是由中藥多成分、多藥物配伍用藥的特點決定的,并且相對于單味中藥來說,中藥復(fù)方具有更好的抗病毒效果,能更好地反映中藥的辨證論治與組方原則。但由于中藥化學(xué)成分復(fù)雜,藥理作用廣泛而復(fù)雜,具體作用靶點并不十分明確,因而需要從已經(jīng)篩選并證明有顯著抗病毒作用的中藥中提取抗病毒的有效成分,同時探究復(fù)方中藥制劑中各中藥成分之間的相互作用和影響,增強對中藥復(fù)方的認識,運用綜合分析的方法進行研究。將來可在透徹研究中藥效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)的前提下,明確其針對病原體或機體的具體作用靶點,通過探索各有效成分的構(gòu)效關(guān)系及整體作用,利用中藥多成分、多靶點的特點,開發(fā)出單味藥多種成分之間的聯(lián)合用藥及中西抗病毒藥物的聯(lián)合應(yīng)用等有效方法,這完全有可能成為中藥抗病毒研究的新領(lǐng)域,并以此作為指導(dǎo)獸醫(yī)臨床研發(fā)高效低毒的抗病毒藥物的理論基礎(chǔ)。

    猜你喜歡
    宿主抗病毒多糖
    慢性乙型肝炎抗病毒治療是關(guān)鍵
    肝博士(2022年3期)2022-06-30 02:48:52
    抗病毒治療可有效降低HCC的發(fā)生及改善患者預(yù)后
    肝博士(2021年1期)2021-03-29 02:32:14
    病原體與自然宿主和人的生態(tài)關(guān)系
    科學(xué)(2020年3期)2020-11-26 08:18:22
    抗病毒藥今天忘吃了,明天要多吃一片嗎?
    肝博士(2020年4期)2020-09-24 09:21:26
    龜鱉類不可能是新冠病毒的中間宿主
    對抗病毒之歌
    米胚多糖的組成及抗氧化性研究
    熟三七多糖提取工藝的優(yōu)化
    中成藥(2018年3期)2018-05-07 13:34:45
    表現(xiàn)為扁平苔蘚樣的慢性移植物抗宿主病一例
    人乳頭瘤病毒感染與宿主免疫機制
    久久热精品热| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产69精品久久久久777片| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 熟女av电影| 一级毛片我不卡| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲精品,欧美精品| 久久久色成人| 日韩精品有码人妻一区| 网址你懂的国产日韩在线| 极品教师在线视频| 国产综合精华液| 亚洲真实伦在线观看| 国产午夜精品一二区理论片| 高清欧美精品videossex| 亚洲av男天堂| 国产一区二区三区综合在线观看 | 一区二区三区免费毛片| 国产有黄有色有爽视频| 婷婷色av中文字幕| 亚洲精品国产色婷婷电影| 久久久久久久久久人人人人人人| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产熟女欧美一区二区| 直男gayav资源| 丝袜美腿在线中文| 精品国产三级普通话版| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 成人二区视频| 国产高清国产精品国产三级 | 天堂网av新在线| 国产av国产精品国产| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 日韩视频在线欧美| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产成人精品婷婷| 欧美日韩综合久久久久久| 国产色爽女视频免费观看| 一级二级三级毛片免费看| 国产精品偷伦视频观看了| 成年版毛片免费区| 91狼人影院| 免费看日本二区| 各种免费的搞黄视频| 国产精品久久久久久久电影| 丝袜喷水一区| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 色吧在线观看| 免费观看在线日韩| 人妻 亚洲 视频| 亚洲成人一二三区av| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产伦理片在线播放av一区| 51国产日韩欧美| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久久久久久午夜电影| 国产黄色免费在线视频| 国产一区二区三区综合在线观看 | 日本三级黄在线观看| 美女内射精品一级片tv| 99热网站在线观看| 亚洲av国产av综合av卡| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲人成网站在线播| 国产精品久久久久久av不卡| 最近最新中文字幕免费大全7| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 五月开心婷婷网| 秋霞伦理黄片| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 狂野欧美激情性bbbbbb| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲精品国产色婷婷电影| 久久久久久伊人网av| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 在线观看av片永久免费下载| 在线a可以看的网站| 久久亚洲国产成人精品v| 男人添女人高潮全过程视频| 国产视频内射| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产成人精品婷婷| 亚洲美女视频黄频| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产精品久久久久久久电影| 日本熟妇午夜| 国产淫语在线视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 久久久久国产精品人妻一区二区| 嫩草影院入口| 日本爱情动作片www.在线观看| 国产精品人妻久久久影院| 精品人妻视频免费看| 午夜福利高清视频| 99久久九九国产精品国产免费| 国产探花在线观看一区二区| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲av福利一区| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久精品国产a三级三级三级| 嘟嘟电影网在线观看| 大陆偷拍与自拍| 久久久色成人| 日韩欧美 国产精品| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲av.av天堂| 不卡视频在线观看欧美| 免费看日本二区| 91在线精品国自产拍蜜月| 神马国产精品三级电影在线观看| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲精品国产色婷婷电影| 22中文网久久字幕| 黄色欧美视频在线观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产精品无大码| 国产伦精品一区二区三区四那| 狂野欧美激情性bbbbbb| 欧美精品国产亚洲| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲在线观看片| 午夜老司机福利剧场| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 色综合色国产| 人妻系列 视频| www.色视频.com| 身体一侧抽搐| 国产成人精品一,二区| 国产免费一区二区三区四区乱码| 日韩伦理黄色片| 另类亚洲欧美激情| 久久久久国产精品人妻一区二区| 最近中文字幕高清免费大全6| 欧美日韩在线观看h| 国产精品人妻久久久久久| 51国产日韩欧美| 我要看日韩黄色一级片| 国产一区二区三区av在线| 看十八女毛片水多多多| 国产综合懂色| 熟女人妻精品中文字幕| 国产成人免费无遮挡视频| 看非洲黑人一级黄片| 国产精品一区二区性色av| 午夜视频国产福利| 如何舔出高潮| av女优亚洲男人天堂| 亚洲精品久久午夜乱码| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 国产精品人妻久久久影院| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产免费又黄又爽又色| 午夜福利视频1000在线观看| 国产成人免费观看mmmm| 一个人看的www免费观看视频| 日日啪夜夜爽| 成年人午夜在线观看视频| 成人国产av品久久久| 各种免费的搞黄视频| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲图色成人| 欧美成人一区二区免费高清观看| 午夜福利在线在线| 国产成人freesex在线| 日本黄色片子视频| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 亚洲美女视频黄频| 特级一级黄色大片| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 成人无遮挡网站| 少妇的逼好多水| 国产成人freesex在线| 香蕉精品网在线| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲av二区三区四区| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 青春草视频在线免费观看| 好男人在线观看高清免费视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 哪个播放器可以免费观看大片| 久久久久久久亚洲中文字幕| 免费在线观看成人毛片| 一本色道久久久久久精品综合| 哪个播放器可以免费观看大片| 免费看不卡的av| 国产高清国产精品国产三级 | 亚洲国产最新在线播放| 搡老乐熟女国产| 大片电影免费在线观看免费| 成人国产av品久久久| 午夜爱爱视频在线播放| 欧美最新免费一区二区三区| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 啦啦啦啦在线视频资源| 51国产日韩欧美| 在线 av 中文字幕| 日韩大片免费观看网站| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 日本黄大片高清| 全区人妻精品视频| 国产探花极品一区二区| 亚洲无线观看免费| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 久久久久国产精品人妻一区二区| av国产久精品久网站免费入址| 久久久久久久精品精品| 观看美女的网站| 亚洲av免费高清在线观看| 嫩草影院新地址| 精品一区在线观看国产| 亚洲内射少妇av| 97超视频在线观看视频| 亚洲av.av天堂| 五月伊人婷婷丁香| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 久久久亚洲精品成人影院| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 不卡视频在线观看欧美| 国产精品99久久久久久久久| 天堂网av新在线| 国产高清三级在线| 直男gayav资源| 亚洲av不卡在线观看| 干丝袜人妻中文字幕| 女人被狂操c到高潮| 三级国产精品片| 简卡轻食公司| 免费观看的影片在线观看| 国产av国产精品国产| 国产精品人妻久久久影院| 久久国产乱子免费精品| 亚洲第一区二区三区不卡| 久久久久国产网址| 夜夜爽夜夜爽视频| 亚洲图色成人| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 黄色视频在线播放观看不卡| 精品久久久精品久久久| 精品久久久久久电影网| 街头女战士在线观看网站| 人妻夜夜爽99麻豆av| .国产精品久久| 国产精品99久久久久久久久| 97在线人人人人妻| 亚洲av不卡在线观看| 少妇 在线观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 卡戴珊不雅视频在线播放| 麻豆国产97在线/欧美| 久久精品国产自在天天线| 天堂中文最新版在线下载 | 国产午夜福利久久久久久| 国产又色又爽无遮挡免| 精品视频人人做人人爽| av线在线观看网站| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产日韩欧美在线精品| 国产精品人妻久久久久久| 99久久精品一区二区三区| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 日本黄色片子视频| 国产精品蜜桃在线观看| av女优亚洲男人天堂| 高清欧美精品videossex| 老司机影院成人| 精品久久久精品久久久| 久久久色成人| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 精品人妻熟女av久视频| 欧美人与善性xxx| 日韩成人伦理影院| 另类亚洲欧美激情| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲在线观看片| 看黄色毛片网站| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产精品99久久久久久久久| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 女人久久www免费人成看片| 午夜精品一区二区三区免费看| 精品久久久精品久久久| 日本色播在线视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲成色77777| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 久久久久久久久久久免费av| 国产av码专区亚洲av| 久久热精品热| 久久久亚洲精品成人影院| 午夜福利在线在线| 久久精品国产自在天天线| www.色视频.com| 国产一级毛片在线| 又爽又黄无遮挡网站| 欧美高清成人免费视频www| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 七月丁香在线播放| 91久久精品国产一区二区成人| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 精品久久久噜噜| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲电影在线观看av| 黄片wwwwww| 亚洲av.av天堂| 久久久精品94久久精品| 舔av片在线| 欧美zozozo另类| 久久99热这里只频精品6学生| 欧美zozozo另类| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产免费视频播放在线视频| 91久久精品国产一区二区成人| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲精品久久午夜乱码| 成人无遮挡网站| 亚洲精品日本国产第一区| 在线免费十八禁| 国产视频内射| 亚洲不卡免费看| 精品视频人人做人人爽| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 十八禁网站网址无遮挡 | 老师上课跳d突然被开到最大视频| 男人狂女人下面高潮的视频| 97在线人人人人妻| 黄色欧美视频在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲经典国产精华液单| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产亚洲5aaaaa淫片| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 国产亚洲最大av| 精品久久久久久久末码| 午夜爱爱视频在线播放| 精品人妻熟女av久视频| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 内地一区二区视频在线| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 午夜免费男女啪啪视频观看| 日韩视频在线欧美| 少妇的逼水好多| 熟女电影av网| 大话2 男鬼变身卡| freevideosex欧美| 国产精品无大码| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲精品色激情综合| 午夜激情久久久久久久| 免费观看a级毛片全部| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产亚洲最大av| 好男人在线观看高清免费视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| av在线播放精品| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲综合色惰| 少妇丰满av| 2018国产大陆天天弄谢| 综合色丁香网| 亚洲最大成人av| 69av精品久久久久久| 禁无遮挡网站| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| 国产高清国产精品国产三级 | 欧美高清性xxxxhd video| 久久99热6这里只有精品| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 成人欧美大片| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 两个人的视频大全免费| 免费高清在线观看视频在线观看| 日韩制服骚丝袜av| 2018国产大陆天天弄谢| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 久久97久久精品| 久久国内精品自在自线图片| 超碰97精品在线观看| 欧美一级a爱片免费观看看| 内射极品少妇av片p| 制服丝袜香蕉在线| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产高清国产精品国产三级 | 波野结衣二区三区在线| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲美女视频黄频| 色视频在线一区二区三区| 成年人午夜在线观看视频| 中文字幕制服av| 色5月婷婷丁香| 亚洲av中文av极速乱| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国内精品美女久久久久久| 国产精品福利在线免费观看| 国产精品久久久久久av不卡| 青春草视频在线免费观看| 国产亚洲5aaaaa淫片| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产爽快片一区二区三区| 最近中文字幕2019免费版| 国产成人精品婷婷| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲av免费在线观看| 秋霞在线观看毛片| 黄色日韩在线| 男女国产视频网站| 美女视频免费永久观看网站| 在线天堂最新版资源| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 干丝袜人妻中文字幕| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 成人毛片a级毛片在线播放| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 国产 精品1| 亚洲人成网站高清观看| 黄色配什么色好看| 欧美日韩视频精品一区| 18禁在线播放成人免费| 男男h啪啪无遮挡| 91精品国产九色| 91精品一卡2卡3卡4卡| 中文字幕av成人在线电影| 亚洲伊人久久精品综合| 久久久成人免费电影| 色播亚洲综合网| 亚洲精品第二区| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 永久网站在线| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 免费电影在线观看免费观看| 精品久久久久久电影网| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 亚洲成人一二三区av| 久热这里只有精品99| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 黄片无遮挡物在线观看| 免费大片18禁| 99热这里只有是精品在线观看| 久久久精品免费免费高清| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲自拍偷在线| 亚洲最大成人av| 最近2019中文字幕mv第一页| 成人美女网站在线观看视频| 国产有黄有色有爽视频| 久久久成人免费电影| 色哟哟·www| 春色校园在线视频观看| 老女人水多毛片| 久久女婷五月综合色啪小说 | 女的被弄到高潮叫床怎么办| 成年女人在线观看亚洲视频 | 免费av观看视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| 国产一区亚洲一区在线观看| 久久精品综合一区二区三区| 99久久精品国产国产毛片| 亚洲图色成人| 中国美白少妇内射xxxbb| av在线蜜桃| 欧美日韩精品成人综合77777| 视频中文字幕在线观看| 在线观看免费高清a一片| 国产久久久一区二区三区| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲精品成人久久久久久| 亚洲最大成人av| 免费在线观看成人毛片| 国产伦理片在线播放av一区| av在线观看视频网站免费| 精品久久国产蜜桃| 最近的中文字幕免费完整| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 欧美精品一区二区大全| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 男女国产视频网站| 嫩草影院新地址| 青春草国产在线视频| 精品一区二区三卡| 亚洲精品aⅴ在线观看| 日韩av免费高清视频| 国产 精品1| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 免费av不卡在线播放| 2022亚洲国产成人精品| 丰满乱子伦码专区| 水蜜桃什么品种好| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲欧洲国产日韩| 久久久久久久精品精品| 成年av动漫网址| 熟女av电影| 边亲边吃奶的免费视频| 国产精品人妻久久久影院| 97热精品久久久久久| 日日啪夜夜爽| 日本黄大片高清| 精品久久久久久电影网| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 直男gayav资源| www.色视频.com| 精品久久久精品久久久| 一个人看视频在线观看www免费| 精品久久久久久久久av| 久久久a久久爽久久v久久| 久久国产乱子免费精品| 毛片女人毛片| .国产精品久久| 久久ye,这里只有精品| 成人美女网站在线观看视频| 国产精品av视频在线免费观看| 热re99久久精品国产66热6| 国产乱人视频| 丰满少妇做爰视频| 大香蕉久久网| 久久影院123| 精品视频人人做人人爽| 日本午夜av视频| 在线免费十八禁| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲高清免费不卡视频| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产视频首页在线观看| 秋霞伦理黄片| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 天天一区二区日本电影三级| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产一区二区三区av在线| 久久人人爽人人片av| 国产午夜福利久久久久久| 嫩草影院新地址| 国产精品国产av在线观看| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲美女视频黄频| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 一本久久精品| 中国三级夫妇交换| 中文字幕av成人在线电影| 校园人妻丝袜中文字幕| 免费av观看视频| 在线观看三级黄色| 国产日韩欧美在线精品| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 亚洲不卡免费看| 国产精品av视频在线免费观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 欧美日韩在线观看h| 一级黄片播放器| 婷婷色麻豆天堂久久| 日韩一区二区三区影片| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产美女午夜福利| 国产永久视频网站| 久久久久国产精品人妻一区二区| 中文天堂在线官网| 熟女人妻精品中文字幕| 欧美精品一区二区大全| 好男人在线观看高清免费视频| av在线蜜桃| 丝袜脚勾引网站| 男女边摸边吃奶| 秋霞在线观看毛片| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 久久人人爽人人片av| 日本与韩国留学比较| 免费看日本二区| 久久精品国产自在天天线| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲国产av新网站| 国产大屁股一区二区在线视频| 免费av毛片视频| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 日韩一区二区视频免费看| 天美传媒精品一区二区| .国产精品久久| 一二三四中文在线观看免费高清| 久久久久久久久久久免费av| 一区二区三区免费毛片| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 久久影院123| 久久久久久久久久成人| av国产精品久久久久影院| 久久久久久久久久久免费av| 久久午夜福利片| 国产午夜福利久久久久久| av女优亚洲男人天堂| 男人舔奶头视频| 国产精品久久久久久精品古装| 在线观看一区二区三区| 国产乱人偷精品视频| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲三级黄色毛片| 成人特级av手机在线观看| 人妻一区二区av| 国产高清有码在线观看视频| .国产精品久久|