肺癌相關(guān)靜脈血栓栓塞癥危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

李暢 李凌

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是惡性腫瘤患者的常見(jiàn)并發(fā)癥,其分為深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)兩部分,是全球第三大常見(jiàn)的死亡原因[1]。有研究顯示腫瘤患者并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群增加了9倍[2]。國(guó)際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer,IARC)在2020年發(fā)布的數(shù)據(jù)表明,肺癌的發(fā)病率排名第二,病死率排名最高[3],VTE成為癌癥患者第二大致死原因[4],在過(guò)去的四十年里,我國(guó)進(jìn)行了三次死因分布調(diào)查,結(jié)果顯示1973年至2016年,肺癌死亡率逐漸上升,在過(guò)去的20年里,肺癌已經(jīng)成為癌癥死亡的一大原因[5]。丹麥一項(xiàng)研究顯示[2]癌癥患者患VTE的風(fēng)險(xiǎn)正在穩(wěn)步增加,比一般人群高九倍。因此,提高VTE規(guī)范預(yù)防率已被確定為2022年全國(guó)提高醫(yī)療質(zhì)量和安全的關(guān)鍵目標(biāo)之一。降低VTE的發(fā)病率和死亡率,提高肺癌患者的長(zhǎng)期生存率,已成為治療的最終目標(biāo)。

一、肺癌相關(guān)危險(xiǎn)因素

1 病理類(lèi)型 肺癌的病理類(lèi)型與VTE之間的相關(guān)性已被廣泛研究。與小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)相比,非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)具有更高的VTE風(fēng)險(xiǎn),并且在NSCLC亞型中,腺癌[6-7]發(fā)生VTE的比例高于鱗癌等其他病理類(lèi)型。在腺癌亞型中,不同組織亞型也表現(xiàn)出不同的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),Zhang等人對(duì)952例肺腺癌手術(shù)切除病例進(jìn)行回顧性分析,100例(10.4%)手術(shù)患者在隨訪(fǎng)期間發(fā)生VTE事件,微乳頭型腺癌發(fā)生VTE的概率為13.1%,與VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),此外,腺癌的切除程度及病理類(lèi)型等都被推測(cè)是VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素[8],董紅紅等人對(duì)132例Ⅰa期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行回顧性分析,Ⅰa期NSCLC患者術(shù)后VTE的發(fā)生率約為8.3%。術(shù)中切除的淋巴結(jié)可能是術(shù)后VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9],臨床應(yīng)早期監(jiān)測(cè)、定期超聲復(fù)查,注重高危患者的識(shí)別,必要時(shí)可盡早采取預(yù)防性抗凝措施。

2 腫瘤分期 晚期肺腺癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較高,此外,VTE事件的發(fā)生也可能增加肺癌患者疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究提出晚期肺癌可獨(dú)立作為一項(xiàng)易發(fā)生VTE的影響因素,引起臨床醫(yī)生關(guān)注[7]。對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性癌癥患者,VTE和動(dòng)脈血栓栓塞癥(arterial thromboembolism,ATE)的風(fēng)險(xiǎn)較高,其中,ATE發(fā)生較早,預(yù)后較差[10],對(duì)于治療中后期的肺癌患者應(yīng)在復(fù)查時(shí)及時(shí)完善相關(guān)化驗(yàn)檢查,注意可能發(fā)生血栓栓塞的轉(zhuǎn)移性癌癥患者,尤其是ATE。

二、患者相關(guān)因素

1 基因突變 近年來(lái)有研究[11]發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor,EGFR)、間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,ALK)、C-ros原癌基因1-受體酪氨酸激酶(C-ros oncogene 1-receptor tyrosine kinase,ROS1)、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子 (mesenchymal epidermal transformation factor,MET)、鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因 (kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)等會(huì)影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。近年研究發(fā)現(xiàn)ALK重排使非小細(xì)胞肺癌的VTE風(fēng)險(xiǎn)增加了四倍,動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加了三倍[12],ALK突變與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)[13]。一項(xiàng)研究[14]對(duì)13844例患者進(jìn)行薈萃分析提出ALK突變與發(fā)生VTE的高比例和RR相關(guān),此研究結(jié)果與Roopkumar[15]等人研究類(lèi)似,國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究在ALK重排陽(yáng)性組織中,發(fā)現(xiàn)41.67%(n=10/24)具有高組織因子表達(dá),猜測(cè)可能是由于腫瘤組織中組織因子(tissue factor,TF)的表達(dá)較高,表達(dá)的組織因子觸發(fā)下游的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致凝血酶的產(chǎn)生和凝塊的形成[11]。

有研究報(bào)道,在非小細(xì)胞肺癌患者中,ROS1突變比ALK突變患者患靜脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[16],ROS1重排患者的VTE發(fā)生率比之前在非小細(xì)胞肺癌普通人群中觀(guān)察到的高3～5倍[17],需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究來(lái)證實(shí)我們的發(fā)現(xiàn),并確定是否應(yīng)將NSCLC的分子特征納入VTE診斷和預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)分層工具和決策算法中。

EGFR基因突變是否會(huì)影響VTE的發(fā)生存在不同觀(guān)點(diǎn)。Wang等[18]研究提出EGFR基因突變是肺癌術(shù)后VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,以肺泡為主的腺癌VTE發(fā)生率最高,然而,有些研究顯示[19]在中國(guó)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中,表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變與VTE風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)部分學(xué)者[16]稱(chēng)VTE風(fēng)險(xiǎn)與EGFR、KRAS突變之間無(wú)顯著相關(guān)性,這與Liu等[13]研究一致。肺癌患者發(fā)生KRAS突變中的可誘導(dǎo)促血栓形成活性的組織因子高表達(dá),以進(jìn)一步促進(jìn)血小板活化,進(jìn)而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。Sussman等[20]通過(guò)對(duì)肺癌合并VTE患者手術(shù)切除的癌組織進(jìn)行RNA檢測(cè),結(jié)果顯示VTE患者癌組織中KRAS信號(hào)通路的基因上調(diào)會(huì)影響VTE的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述,這些差異表達(dá)的基因和相關(guān)途徑為癌癥相關(guān)的VTE提供了生物學(xué)見(jiàn)解,并可能為開(kāi)發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)分層方案、預(yù)防或治療策略提供見(jiàn)解,未來(lái)仍需要大量的、前瞻性、多中心樣本進(jìn)一步探索明確肺癌相關(guān)VTE和基因突變之間的關(guān)系。

2 基因多態(tài)性 有研究表明PAI-1 4G/5G多態(tài)性可能是中國(guó)人群中癌癥患者VTE的一個(gè)增加的危險(xiǎn)因素,純合子MTHFR C677T突變可能不是VTE的危險(xiǎn)因素,但當(dāng)與PAI-1 4G/5G基因型結(jié)合時(shí),它可能會(huì)增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)[21],為中國(guó)癌癥患者VTE的防治提供有價(jià)值的信息。目前,腫瘤患者外周置入中心導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓形成(PICC-RVT)的風(fēng)險(xiǎn)因素得到普遍評(píng)價(jià),但針對(duì)基因多態(tài)性作為肺癌患者PICC-RVT原因的報(bào)道很少。此外,也有研究未發(fā)現(xiàn)PAI-1 4G/5G基因變異對(duì)中國(guó)癌癥患者外周置入中心導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓形成有顯著影響,同時(shí),此研究發(fā)現(xiàn)Caprini血栓評(píng)估模型較高、纖維蛋白原水平較高的患者和接受化療的患者患PICC-RVT的風(fēng)險(xiǎn)增加[22],這項(xiàng)研究受到小樣本量的限制,影響研究結(jié)果的可推廣性,未來(lái)需要更大樣本量和前瞻性的設(shè)計(jì)來(lái)進(jìn)一步研究證實(shí)這些發(fā)現(xiàn),并為臨床實(shí)踐提供信息,臨床工作人員應(yīng)仔細(xì)對(duì)外周中心靜脈導(dǎo)管患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

3 其他因素 肺癌患者自身常呈潛在的高凝血狀態(tài),VTE的風(fēng)險(xiǎn)也常因患者個(gè)體化差異而改變。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究分析結(jié)果顯示年齡[23]、女性[23]、BMI[24]、FEV1[18]、VTE病史[23]、合并糖尿病[25-26]、高血壓[27]、下肢靜脈曲張病史[28]、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)[23]、較低的血紅蛋白水平[23]、高D-二聚體[27,29]也被確定為DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,此外,也有研究顯示在COPD患者中,氣流限制并沒(méi)有增加患有PE的癌癥患者VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),為此,筆者認(rèn)為未來(lái)有必要進(jìn)行前瞻性研究確認(rèn)氣流限制是否影響癌癥患者VTE的復(fù)發(fā)。希臘一項(xiàng)回顧性分析顯示,在小細(xì)胞肺癌患者中,VTE的發(fā)生率為4.1%,性別、年齡、分期、是否存在轉(zhuǎn)移、治療、固定、抗凝、合并癥和實(shí)驗(yàn)室值,與VTE的發(fā)展無(wú)關(guān)[24]。此外,國(guó)外研究顯示肺癌相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮種族的重要性,在癌癥患者中,黑人發(fā)生VTE的幾率是白人患者的2.77倍[30],這項(xiàng)研究對(duì)肺癌患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的差異提供了重要的見(jiàn)解,并可能為未來(lái)的研究提供信息,可考慮為這一高危人群制定有針對(duì)性的預(yù)防和管理策略。

炎癥和免疫反應(yīng)是癌癥發(fā)生和發(fā)展的重要刺激因素,炎癥驅(qū)動(dòng)的標(biāo)志物在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[31]。GO等[32]研究分析顯示VTE診斷時(shí)的中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(NLR)可作為患者抗凝治療效果及預(yù)后的有用生物標(biāo)志物,Hu等[33]提出系統(tǒng)免疫炎癥系數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)整合了中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)可以全面反映宿主全身炎癥程度及免疫狀態(tài),用于反映患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度。

細(xì)胞因子在啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用,中性粒細(xì)胞可以誘導(dǎo)趨化因子和細(xì)胞因子產(chǎn)生,特別是促炎細(xì)胞因子,可以刺激TF的表達(dá),促發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),增加肺癌患者的VTE發(fā)生率。在肺癌患者中發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),也與更差的預(yù)后相關(guān)[34],其中IL-10水平升高與生存率降低有顯著相關(guān)性(P=0.020)[35]。這些細(xì)胞因子反映了體內(nèi)發(fā)生的潛在炎癥和促凝過(guò)程,有助于識(shí)別VTE風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,通過(guò)監(jiān)測(cè)特定細(xì)胞因子的水平,醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員可以獲得有關(guān)癌癥患者炎癥和促凝血過(guò)程的寶貴信息,有助于VTE的早期檢測(cè)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,指導(dǎo)治療策略以降低血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)。

三、抗腫瘤治療相關(guān)因素

1 手術(shù)方式 對(duì)于早期符合手術(shù)的患者,盡早手術(shù)可提高患者的治愈率。然而,開(kāi)胸手術(shù)的肺癌患者術(shù)后發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,與微創(chuàng)切除術(shù)相比,開(kāi)放切除術(shù)出院后VTE風(fēng)險(xiǎn)增加三倍(0.8%vs0.6%,P<0.01)[36]。這可能與腫瘤浸潤(rùn)和術(shù)中剝離引起廣泛血栓損害有關(guān),加之術(shù)后患者長(zhǎng)時(shí)間靜臥,導(dǎo)致血流淤滯有關(guān),多項(xiàng)研究支持手術(shù)方式[25]、手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)[25,36]、術(shù)后臥床時(shí)間>72h[25]、術(shù)前血小板水平[25]、術(shù)前D-二聚體水平[25,37]、術(shù)中切除程度[36]和微乳頭狀瘤特征的存在[8]、術(shù)前纖維蛋白原水平[37]等因素對(duì)肺癌術(shù)后靜脈血栓栓塞的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,積極監(jiān)測(cè)新近診斷為癌癥的患者VTE的早期癥狀和體征,并在制動(dòng)或手術(shù)期間進(jìn)行預(yù)防,有助于預(yù)防VTE,并有助于早期發(fā)現(xiàn)和治療。此外,北京一項(xiàng)研究指出在Ⅰa期NSCLC患者中,術(shù)中切除的淋巴結(jié)數(shù)量是VTE發(fā)生相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.306,95%CI:1.000～1.600,P<0.05)[9]。

2 化學(xué)治療 Hill等[38]提出治療類(lèi)型可預(yù)測(cè)VTE的發(fā)生,研究顯示化療[26]是形成VTE的高危因素。其中,日本一項(xiàng)研究[39]顯示與接受卡鉑/奈達(dá)鉑化療的患者相比,接受順鉑化療的患者的VTE發(fā)生率更高,接受順鉑化療的患者VTE的調(diào)整比值比為1.35(95%CI:1.08～1.68),有研究[26,40]提出化療患者長(zhǎng)期靜脈導(dǎo)管的使用可能會(huì)破壞內(nèi)皮表面,導(dǎo)致其釋放中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs),促進(jìn)凝塊形成,同時(shí)順鉑的使用損害內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致凝血酶生成增加,降低蛋白C、蛋白S等內(nèi)源性抗凝因子活性,引起相對(duì)罕見(jiàn)但可能致命的急性主動(dòng)脈血栓。為此,有文章建議化療前后定期檢測(cè)D-二聚體水平可能有助于早期發(fā)現(xiàn)急性主動(dòng)脈血栓[41],早期及時(shí)評(píng)估VTE風(fēng)險(xiǎn)并精準(zhǔn)抗凝至關(guān)重要。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是治療癌癥的一種新標(biāo)準(zhǔn),免疫檢查點(diǎn)抑制劑以程序性細(xì)胞死亡受體1(PD-1)及其配體PD-L1為靶點(diǎn),已成為許多癌癥治療方案的組成部分。國(guó)外一項(xiàng)回顧性、觀(guān)察性多中心研究評(píng)估NSCLC患者PD-L1表達(dá)與VTE之間的關(guān)系,在多變量分析中,研究發(fā)現(xiàn)PD-L1陽(yáng)性和多發(fā)性轉(zhuǎn)移與PE風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(HR:8.39;95%Cl2.07～34.07;P=0.003),并提出了PD-L1表達(dá)作為一種預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的潛在用途[42],可用于確定可能受益于血栓預(yù)防的患者,但其與VTE的關(guān)系尚不完全清楚。

Khorana[43]等人進(jìn)一步評(píng)估了2299名晚期NSCLC患者接受一線(xiàn)ICIs為主、化療為主或ICIs+化療方案治療后VTE的發(fā)生率,接受ICIs方案的患者VTE發(fā)生率較低,基于ICIs發(fā)病率為13.5(95%CI:10.6～16.5),除此之外一項(xiàng)前瞻性研究顯示姑息性ICIs治療后NSCLC患者的累積VTE發(fā)生率顯著高于隨機(jī)臨床試驗(yàn)和回顧性真實(shí)世界報(bào)告中的結(jié)果,并提出在ICIs治療期間VTE的發(fā)展會(huì)嚴(yán)重?fù)p害患者總生存期[44]。有研究發(fā)現(xiàn)[45],血栓栓塞史、肝轉(zhuǎn)移和外周置入中心靜脈導(dǎo)管(central venous catheter,CVC)是ICIs治療癌癥患者期間靜脈血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,CVCs會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮層造成損傷,導(dǎo)致炎癥和凝血系統(tǒng)激活,異物的存在,例如導(dǎo)管本身,可以觸發(fā)血栓的形成。此外,導(dǎo)管的設(shè)計(jì)、材料和尺寸也會(huì)影響血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。目前,關(guān)于ICIs治療是否增加VTE尚有爭(zhēng)議,未來(lái)仍有待進(jìn)一步大樣本量、前瞻性研究進(jìn)行探索,進(jìn)一步建立ICIs特異性風(fēng)險(xiǎn)模型,從而優(yōu)化VTE的預(yù)防和管理。

四、肺癌相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

盡管癌癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素多種多樣,但單一的風(fēng)險(xiǎn)因素并不能可靠地確定癌癥患者是否存在VTE的高風(fēng)險(xiǎn),VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型主要包括Khorana血栓評(píng)估模型、Vienna血栓評(píng)估模型、PROTECHT血栓評(píng)估模型、COMPASS-CAT血栓評(píng)估模型及Padua血栓評(píng)估模型等。

Khorana血栓評(píng)估模型最初開(kāi)發(fā)用于預(yù)測(cè)接受各種類(lèi)型癌癥門(mén)診化療患者VTE的發(fā)生,主要包括肺癌原發(fā)部位、血小板計(jì)數(shù)、BMI、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白水平,模型為每個(gè)因素分配一個(gè)分值,根據(jù)累積評(píng)分將患者分為低、中和高風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別,但其局限性在于對(duì)肺癌的敏感性有限,風(fēng)險(xiǎn)分層的臨界值和閾值因研究而異[46],并且尚未考慮肺癌特有的一些潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。通過(guò)添加D-二聚體和可溶性P-選擇素,于2010年引入Vienna血栓評(píng)估模型[47]。后來(lái),通過(guò)添加治療相關(guān)因素,如吉西他濱或基于鉑類(lèi)藥物的化療,形成了PROTECHT血栓評(píng)估模型[48]。COMPASS-CAT分?jǐn)?shù)在癌癥非臥床患者的VTE危險(xiǎn)評(píng)估中表現(xiàn)最佳,有研究提出將校準(zhǔn)的自動(dòng)凝血酶檢查儀評(píng)估的促凝磷脂依賴(lài)性凝血時(shí)間(procoagulant phospholipid-dependent clotting time,Procoag-PPL)和凝血酶生成平均速率(the mean rate index,MRI)與高風(fēng)險(xiǎn)和中/低風(fēng)險(xiǎn)COMPASS-CAT血栓評(píng)估模型相關(guān)聯(lián)可以進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性[49]。

對(duì)于患有肺癌進(jìn)行外科手術(shù)的患者,Caprini血栓評(píng)估模型有助于確定延長(zhǎng)血栓預(yù)防治療的受益對(duì)象,北京一項(xiàng)新的研究在Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的基礎(chǔ)上添加了D-二聚體和手術(shù)時(shí)間,與原始模型相比,改良Caprini RAM對(duì)術(shù)后VTE可能性升高的高?；颊叩念A(yù)測(cè)有所改善[50]。目前我國(guó)臨床上常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型包括Padua血栓評(píng)估模型、Caprini血栓評(píng)估模型、Khorana血栓評(píng)估模型及以Khorana血栓評(píng)估模型為基礎(chǔ)的改良模型,不同的模型優(yōu)劣性不同,Padua血栓評(píng)估模型在肺癌患者中應(yīng)用較少,未來(lái)的研究應(yīng)側(cè)重于探索和驗(yàn)證針對(duì)肺癌相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型,確定肺癌相關(guān)的血栓預(yù)防模式,并應(yīng)用新開(kāi)發(fā)的抗凝劑精準(zhǔn)治療肺癌相關(guān)VTE。

五、預(yù)防及治療方法

對(duì)于住院的肺癌患者和接受手術(shù)的患者,建議進(jìn)行血栓預(yù)防,但靜脈血栓栓塞一級(jí)預(yù)防在非臥床肺癌患者中的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議[51]。對(duì)于接受抗腫瘤化療的患者,抗凝治療的選擇尤其具有挑戰(zhàn)性,這些患者在治療過(guò)程中及以后都有發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn),實(shí)行抗凝治療也有高出血風(fēng)險(xiǎn),危及生命[52]。一項(xiàng)薈萃分析[7]顯示,患有血栓形成的肺癌患者總體生存率明顯較差,盡管抗凝治療可降低靜脈血栓栓塞和肺栓塞的發(fā)生率,但是抗凝治療導(dǎo)致該人群出血風(fēng)險(xiǎn)增加,并沒(méi)有改善癌癥患者的預(yù)后,因此肺癌患者抗凝治療應(yīng)更加個(gè)性化,Khorana血栓評(píng)估模型是鑒別低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)癌癥患者的一種有價(jià)值的工具,但對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)測(cè)價(jià)值較差[53],Khorana血栓評(píng)估模型被認(rèn)為是接受一線(xiàn)或輔助化療的肺腺癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外,Khorana血栓評(píng)估模型在非小細(xì)胞肺癌中表現(xiàn)不佳,可能是因?yàn)槠淠Ｐ驮u(píng)估省略了腫瘤分子亞型[12]。

幾項(xiàng)研究報(bào)告了使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療在降低癌癥患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和提高總體生存率方面的潛在益處,而出血風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著增加。低分子量肝素可降低VTE風(fēng)險(xiǎn),但目前的實(shí)踐指南不推薦常規(guī)使用,而直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulant,DOACs)是癌癥患者LMWH的一種有趣替代藥物,作為主要血栓預(yù)防藥物的療效令人鼓舞[54],最近的研究證實(shí)了其對(duì)這些患者的療效和安全性[55],并且從法國(guó)一項(xiàng)研究[56]建立的經(jīng)濟(jì)模型可知在肺癌相關(guān)VTE管理中,DOACs作為低分子肝素的替代品,對(duì)降低成本具有顯著影響。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)、國(guó)際血栓形成和止血學(xué)會(huì)(International Society for Thrombosis and Haemostasis,ISTH)等科學(xué)團(tuán)體,以及最近的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)和國(guó)際血栓形成與癌癥(International Thrombosis and Cancer,ITAC)都支持使用DOACs[54,57]。然而,在這種情況下使用DOACs應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn),因?yàn)樵谝话惆┌Y人群[58]和開(kāi)始化療的患者[55]的研究中出現(xiàn)了出血風(fēng)險(xiǎn)較高的證據(jù),也有研究[56]指出,DOACs也出現(xiàn)了如藥物相互作用和出血事件,這也大大降低了直接口服抗凝藥物的普遍適用性,臨床醫(yī)生在決定使用它們之前,應(yīng)仔細(xì)考慮對(duì)每個(gè)患者的益處和風(fēng)險(xiǎn)。其次,不同研究方法的使用以及試驗(yàn)中研究人群的異質(zhì)性限制了確定結(jié)果的提取,未來(lái)需要有更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)特征明確的癌癥患者群體靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層,為癌癥患者開(kāi)發(fā)準(zhǔn)確實(shí)用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型是一項(xiàng)尚未滿(mǎn)足的需求。

六、未來(lái)展望

肺癌被認(rèn)為是最易血栓形成的癌癥類(lèi)型之一。目前并不建議對(duì)所有活動(dòng)性癌癥患者進(jìn)行一級(jí)血栓預(yù)防。肺癌患者中VTE事件的發(fā)生具有顯著的異質(zhì)性,隨著死亡率和醫(yī)療成本的增加,許多患者因未及時(shí)診斷VTE而死亡,目前主要困難仍然是如何精準(zhǔn)診斷肺癌患者的VTE。隨著近年來(lái)醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展,低劑量CT掃描和多普勒靜脈超聲等技術(shù)大大提高了靜脈血栓栓塞患者的診斷效率,目前,應(yīng)用于肺癌的標(biāo)準(zhǔn)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型仍在探索中,靜脈血栓栓塞是惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥。隨著對(duì)癌癥相關(guān)VTE的內(nèi)在機(jī)制的進(jìn)一步研究,挖掘出各種潛在的生物標(biāo)志物,以期來(lái)改善風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型和臨床決策,進(jìn)一步提高肺癌相關(guān)VTE的診治能力。