完全切除的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助靶向治療的研究進(jìn)展

周飛 畢清 艾霏兒 汪成洋 楊曉坤

根據(jù)2020年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的GLOBOCAN數(shù)據(jù)庫(kù):全世界估計(jì)新增惡性腫瘤約1930萬(wàn)例,其中新發(fā)肺癌占11.4%,死亡995萬(wàn)例,肺癌死亡人數(shù)占18%,肺癌成為全世界發(fā)病率排名第二和死亡率最高的惡性腫瘤[1-2]。根據(jù)組織病理學(xué),肺癌大致分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC),其中NSCLC大約占85%,粗計(jì)有20%～25%的早期NSCLC可以接受完全手術(shù)切除(R0切除)[3-4]。然而,術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高,5年生存率從ⅠA期的77%到ⅢA期的23%,因此生存獲益仍是臨床面臨的巨大困難[5-6]。雖然含鉑雙藥化療方案已被用作Ⅱ～Ⅲa期NSCLC術(shù)后輔助治療,但仍超過(guò)半數(shù)的患者復(fù)發(fā),對(duì)生存的改善有限[7]。臨床實(shí)踐中,精準(zhǔn)靶向治療顯著改善致癌驅(qū)動(dòng)基因確切的局部晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的預(yù)后[8]。且在過(guò)去的幾十年里,隨著眾多國(guó)際臨床試驗(yàn)不斷公布了靶向藥物在早期NSCLC術(shù)后輔助治療的療效,早期NSCLC的術(shù)后治療不再局限于輔助化療,精準(zhǔn)靶向治療成為新的術(shù)后治療手段,為早期NSCLC術(shù)后輔助治療開(kāi)辟了一個(gè)全新時(shí)代。在這篇綜述中,主要對(duì)早期NSCLC術(shù)后輔助靶向治療相關(guān)研究進(jìn)行綜述概括。

一、非選擇性NSCLC術(shù)后輔助一代表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的研究歷程

CTSUBR19研究[9]是2002年啟動(dòng)的全球首項(xiàng)評(píng)估吉非替尼療效的多中心、前瞻性、雙盲、隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn),主要針對(duì)R0切除、病理確診為ⅠB～ⅢA期的NSCLC患者。總共入組503名受試者,非選擇性隨機(jī)分配接受吉非替尼治療(n=251)或安慰劑治療(n=252)。中位隨訪4.7年,吉非替尼組與對(duì)照組的中位總生存期(overall survival,OS)[5.1年vs未達(dá)到(not reached,NR),P=0.14]和中位無(wú)病生存期(disease free survival,DFS)(4.2年vsNR,P=0.15)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;亞組探索性分析:344例EGFR野生型、15例EGFR突變型NSCLC受試者吉非替尼治療后同樣未能在OS或DFS獲益。最終研究失敗,結(jié)果呈陰性,分析可能存在的原因:(1)病例篩選不嚴(yán)格。由于研究開(kāi)展時(shí)間較早,未能選擇吉非替尼治療的優(yōu)勢(shì)人群。(2)受試者人數(shù)不足。研究計(jì)劃入組1242例,實(shí)際入組503例,且亞組僅15例EGFR突變NSCLC受試者無(wú)法進(jìn)行有效分析。(3)吉非替尼治療療程不足。研究計(jì)劃吉非替尼治療2年,由于實(shí)驗(yàn)提前結(jié)束,實(shí)際治療時(shí)間僅4.8個(gè)月。因此BR19研究結(jié)果尚不能成為NSCLC術(shù)后靶向治療療效評(píng)價(jià)的依據(jù)。

RADIANT研究[10]是2006年Kelly團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)國(guó)際多中心、雙盲、隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn),探索了第一代EGFR-TKI厄洛替尼的臨床療效。共入組973例R0切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者,通過(guò)免疫組織化學(xué)(IHC)檢測(cè)有EGFR表達(dá)或熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)有EGFR基因擴(kuò)增,按2∶1的比例隨機(jī)分配接受厄洛替尼治療和安慰劑治療。研究結(jié)果顯示:厄洛替尼組與對(duì)照組的中位DFS(50.5個(gè)月vs48.2個(gè)月,P=0.324)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;161例EGFR突變患者亞組分析:厄洛替尼組相比對(duì)照組的中位DFS展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)(46.4個(gè)月vs28.5個(gè)月,P=0.039)。雖然在總體人群中研究終點(diǎn)為陰性,但亞組觀察到EGFR突變的患者有顯著的DFS獲益,提示輔助靶向治療需要選擇優(yōu)勢(shì)人群;同時(shí)說(shuō)明IHC/FISH確認(rèn)的EGFR陽(yáng)性并不是EGFR-TKI治療有效的檢測(cè)手段,低效的檢測(cè)方式致使所選擇的受試人群EGFR-TKI治療效率低。RADIANT研究設(shè)計(jì)存在諸多缺陷,最終此項(xiàng)研究結(jié)果不被認(rèn)可。

二、選擇性NSCLC術(shù)后輔助一代EGFR-TKI的研究歷程

1 單臂臨床試驗(yàn) SELECT研究[11]于2014年發(fā)表在ASCO會(huì)議,意在評(píng)估R0切除的ⅠA～ⅢA期EGFR突變NSCLC輔助厄洛替尼治療的療效。截至2012年,共招募了100例符合條件的受試者接受厄洛替尼治療。研究顯示:厄洛替尼組的2年DFS率相比歷史對(duì)照組有所提高(88%vs76%,P=0.005);中位DFS顯著獲益(42.4個(gè)月vs21.0個(gè)月,P<0.001);同時(shí)觀察到復(fù)發(fā)患者再次接受厄洛替尼治療仍具有長(zhǎng)久獲益。但由于該研究為Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn),缺乏隨機(jī)對(duì)照組的長(zhǎng)期結(jié)果對(duì)比,仍然很難確定輔助靶向治療的療效。

ICAPE研究[12]評(píng)估了?？颂婺嶙鳛镽0切除的ⅡA～ⅢA期EGFR突變NSCLC輔助治療的療效。截至2018年,共79例受試者接受?？颂婺嶂委煛?022年AACR年會(huì)公布了研究結(jié)果:中位隨訪時(shí)間39.7個(gè)月,?？颂婺嶂委煹闹形籇FS和中位OS分別為41.4個(gè)月和67.0個(gè)月。研究證實(shí)?？颂婺嶙鳛檩o助治療在ⅡA～ⅢA期EGFR突變NSCLC患者中顯示出良好的生存獲益:降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)生存期,表明?？颂婺峥赡苁窃摶颊呷后w的一種有前途的治療選擇,但?？颂婺岬淖罴炎魟┏掷m(xù)時(shí)間尚不清楚,需要更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)回答。

2 隨機(jī)對(duì)照研究 ADJUVANT-CTONG1104研究[13]是吳一龍教授領(lǐng)銜開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn),首次評(píng)估了吉非替尼與VP方案(長(zhǎng)春瑞濱+順鉑)治療R0切除的Ⅱ～ⅢA期伴隨EGFR突變NSCLC的療效。共納入202名受試者隨機(jī)分至吉非替尼組(n=111)與VP方案化療組(n=111)。中位隨訪時(shí)間36.5 個(gè)月,吉非替尼組的中位DFS較化療組延長(zhǎng)了10.7個(gè)月(28.7個(gè)月vs18.0 個(gè)月,P=0.005)。2020年ASCO會(huì)議更新了最終總體生存分析[14]:中位隨訪時(shí)間80個(gè)月,吉非替尼組和化療組的中位OS分別為75.5和62.8個(gè)月(HR=0.92,P=0.674);中位DFS分別為30.8個(gè)月和19.8個(gè)月(HR=0.56,P=0.001),研究觀察到Ⅱ～ⅢA期伴隨EGFR突變的NSCLC患者術(shù)后輔助靶向治療的DFS優(yōu)勢(shì)似乎并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為顯著的OS獲益;同時(shí)觀察到疾病進(jìn)展后繼續(xù)輔助靶向治療仍然有顯著生存獲益。該項(xiàng)研究為術(shù)后輔助靶向治療提供了有力的證據(jù)。

WJOG6410L研究[15]再次評(píng)估了吉非替尼與VP方案治療R0切除的Ⅱ～ⅢA期伴隨EGFR突變NSCLC的療效。2021年ASCO學(xué)術(shù)會(huì)議公布了研究數(shù)據(jù)示:吉非替尼組(n=111)和化療組(n=111)的中位DFS分別為35.9個(gè)月和25.1個(gè)月,但是生存曲線在4年左右交叉,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.92,P=0.63);中位OS同樣無(wú)差異(HR=1.03,P=0.89)。該研究表明Ⅱ～ⅢA期伴隨EGFR突變的NSCLC患者輔助靶向治療似乎有效且可以預(yù)防早期復(fù)發(fā),但DFS或OS并未顯著延長(zhǎng);同時(shí)提示臨床治療中對(duì)術(shù)后不宜進(jìn)行含鉑雙藥輔助化療的患者,可以考慮輔助靶向治療。

ICOMPARE研究[16]啟動(dòng)于2013年,發(fā)表于2021年ASCO會(huì)議。共入組8個(gè)研究中心109例R0切除的Ⅱ～ⅢA期EGFR突變的NSCLC受試者,等比例隨機(jī)分配至A組(n=55,?？颂婺嶂委?年)和B組(n=54,埃克替尼治療2年)。結(jié)果顯示:埃克替尼持續(xù)治療2年明顯延長(zhǎng)了中位DFS(48.92個(gè)月vs32.89個(gè)月,P=0.039)。研究表明術(shù)后輔助靶向治療可以顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),明確了延長(zhǎng)輔助靶向治療時(shí)間與生存獲益存在相關(guān)性,同時(shí)觀察到復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者再次給予靶向治療仍有顯著生存獲益,但就目前數(shù)據(jù)尚不能明確最佳治療持續(xù)時(shí)間,需要更進(jìn)一步探索。

EVIDENCE研究[17]是國(guó)內(nèi)首個(gè)NSCLC術(shù)后靶向治療領(lǐng)域注冊(cè)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。共29個(gè)研究中心參加,歷時(shí)6年,納入322名R0切除的Ⅱ～ⅢA期伴EGFR突變的NSCLC受試者,按1∶1的比例隨機(jī)分配至?？颂婺峤M和化療組(長(zhǎng)春瑞濱/培美曲塞+順鉑)。2021年世界肺癌大會(huì)上公布研究數(shù)據(jù):?？颂婺峤M的中位DFS較化療組有顯著獲益(47.0個(gè)月vs 22.1個(gè)月,P<0.001);?？颂婺峤M的3年DFS率提高了31.4%。研究結(jié)果證明埃克替尼治療顯著延長(zhǎng)了EGFR突變NSCLC術(shù)后患者的DFS,提示埃克替尼治療是一種“高效”的治療方式,此項(xiàng)研究為術(shù)后輔助靶向治療提供了更高級(jí)別的證據(jù)。

GASTO1003研究[18]是中山大學(xué)腫瘤防治中心王思愚教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究。截止2015年,共入組128名R0切除的ⅠB期EGFR突變的NSCLC受試者,63例接受埃克替尼治療和65例對(duì)照觀察。2022年ASCO公布部分成熟數(shù)據(jù):?？颂婺嶂委熃M的3年DFS明顯長(zhǎng)于觀察組 (96.1%vs84%,P=0.013)。研究結(jié)果表明?？颂婺嶂委熖岣吡薘0切除的ⅠB期EGFR突變的NSCLC患者的3年DFS,降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),并可以解決未滿足的CNS治療需求,該研究提供了一種新的術(shù)后輔助治療選擇。

EVAN研究[19]是天津醫(yī)科大學(xué)王長(zhǎng)利教授牽頭開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn),旨在對(duì)比厄洛替尼治療與NP方案(長(zhǎng)春瑞濱+順鉑)化療用于R0切除的EGFR突變ⅢA期NSCLC的療效。來(lái)自16個(gè)研究中心的102例受試者按1∶1隨機(jī)分配接受厄洛替尼治療或NP方案化療。初步療效分析:厄洛替尼組相比化療組2年DFS獲益率提高(81.4%vs44.6%,P<0.001);中位DFS延長(zhǎng)了21.4個(gè)月(42.4個(gè)月vs21.0個(gè)月,P<0.001)。2022年ASCO會(huì)議更新總生存期[20]:厄洛替尼組和化療組的中位OS分別為84.2個(gè)月和 61.1個(gè)月。研究證明EGFR突變ⅢA期NSCLC術(shù)后靶向治療具有顯著DFS和OS獲益,降低復(fù)發(fā)率,延長(zhǎng)生存期。

三、選擇性NSCLC術(shù)后輔助三代EGFR-TKI的研究歷程

ADAURA研究[21]是吳一龍教授研究團(tuán)隊(duì)在2015年啟動(dòng)的一項(xiàng)全球多中心、雙盲、隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn),主要評(píng)估R0切除的ⅠB～ⅢA期EGFR突變的NSCLC患者接受奧希替尼治療的療效。共納入682名受試者進(jìn)行隨機(jī)分配,339例接受奧希替尼治療,343例接受安慰劑對(duì)照。在470例Ⅱ～ⅢA期受試者中,奧希替尼治療的中位DFS顯著優(yōu)于對(duì)照組(NRvs19.6個(gè)月,P<0.001),降低了83%的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn);在總?cè)巳褐?奧希替尼治療的中位DFS同樣顯著提高(NRvs27.5個(gè)月,P<0.001),降低了80%的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)奧希替尼能夠通過(guò)血腦屏障,降低CNS疾病進(jìn)展,為早期NSCLC患者的治療帶來(lái)新的突破。基于ADAURA的陽(yáng)性結(jié)果,奧希替尼被批準(zhǔn)用于治療切除的ⅠB～ⅢA期EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC[22]。2022年ESMO會(huì)議更新了最新研究數(shù)據(jù)[23]:針對(duì)Ⅱ～ⅢA期NSCLC受試者,奧希替尼組和對(duì)照組的中位DFS分別為65.8個(gè)月和21.9個(gè)月;針對(duì)全體人群,奧希替尼組和對(duì)照組的中位DFS分別為65.8個(gè)月和28.1個(gè)月,更加有力的說(shuō)明奧希替尼治療提高了患者DFS獲益,減少了局部/區(qū)域和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā);且?jiàn)W希替尼治療CNS復(fù)發(fā)的累積發(fā)生率更低,支撐了奧希替尼治療的CNS獲益。

四、術(shù)后EGFR-TKI治療優(yōu)勢(shì)人群選擇

早期NSCLC患者R0切除后仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,提示腫瘤早期即可出現(xiàn)微轉(zhuǎn)移灶,輔助治療則是通過(guò)殺滅循環(huán)腫瘤細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移病灶而降低早期患者的復(fù)發(fā)率。對(duì)于以分子分型為主的個(gè)性化精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代,基因特征作為預(yù)測(cè)患者的治療結(jié)果和預(yù)后可能是未來(lái)的發(fā)展方向,因此需要不斷了解驅(qū)動(dòng)基因?qū)υ缙诜伟┑膬r(jià)值。至于如何選擇EGFR-TKI治療的優(yōu)勢(shì)人群,首先是要選擇EGFR突變?nèi)巳哼M(jìn)行研究,因?yàn)樯鲜雠R床研究提示我們,對(duì)于未經(jīng)選擇的NSCLC患者使用EGFR-TKI輔助治療是無(wú)效的;對(duì)于選擇性的NSCLC患者,經(jīng)過(guò)嚴(yán)格入組篩選,術(shù)后輔助EGFR-TKI治療有生存獲益,其次上述研究表明EGFR-TKI治療似乎對(duì)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(如有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和分期較晚的患者具有更好的療效。

五、小結(jié)

鑒于早期NSCLC術(shù)后輔助化療僅獲得輕微的生存改善,術(shù)后輔助靶向治療正在開(kāi)啟一場(chǎng)探索革命。目前EGFR突變?cè)赗0切除的早期NSCLC中的研究如火如荼。據(jù)報(bào)道,ALK突變與R0切除的早期NSCLC較差預(yù)后有相關(guān)性,多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行;不常見(jiàn)的ROS1、RET、NTRK、BRAF、HER2和MET基因突變以及較常見(jiàn)的KRAS基因突變尚未成為早期NSCLC術(shù)后研究重點(diǎn)。在20多年里,術(shù)后輔助靶向治療的探索并非一帆風(fēng)順,在優(yōu)化它們的治療路徑方面仍有問(wèn)題懸而未決,但未來(lái)似乎是光明的。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)和已完成試驗(yàn)的成熟數(shù)據(jù)肯定會(huì)有助于揭開(kāi)更多的疑慮和爭(zhēng)議。