慢性阻塞性肺疾病合并外周血管疾病的研究進展

杜麗蓉 劉先勝,2 王銳英

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD),簡稱慢阻肺,是一種異質性肺部狀態(tài),以慢性呼吸道癥狀(呼吸困難、咳嗽、咳痰)為特征,是由于氣道異常(支氣管炎、細氣管炎)和/或肺泡異常(肺氣腫)導致的持續(xù)性(常為進展性)氣流阻塞[1]。我國慢阻肺患病人數(shù)接近1億,在60歲以上人群中患病率高達27%[2],已經成為一種嚴重的社會公共衛(wèi)生問題。有效預防慢阻肺病情發(fā)展及相關的合并癥目前已成為臨床研究的重點。外周血管疾病(peripheral vascular disease,PVD)是慢阻肺合并癥中的一種,近年來受到了廣泛關注。PVD是慢性進行性外周血管循功能障礙相關疾病,可發(fā)生于全身多處血管,導致靶血管發(fā)生動脈粥樣硬化、血管狹窄、血栓形成等[3]。慢阻肺合并PVD后將導致患者病情加重、病死率升高、預后不良,但目前臨床工作中常發(fā)生漏診。因此,本文就慢阻肺合并外周血管疾病的流行病學、病理生理機制、影響、早期篩查、治療原則及其生物標志物等方面進行簡要闡述,旨在提高臨床工作人員對慢阻肺合并PVD正確認識,提高慢阻肺的規(guī)范化綜合診治水平。

一、慢性阻塞性肺疾病與常見的外周血管疾病

1 動脈系統(tǒng) 外周動脈疾病(peripheral arte rial disease,PAD)廣義上是指除心腦血管以外的動脈疾病的總稱,包括頸動脈、四肢動脈、內臟動脈等疾病,最常累及下肢動脈[4]。狹義的PAD是指下肢動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞病變,即下肢動脈硬化性閉塞癥(arteriosclerosis obliterans,ASO)[5]。所以下文中討論的PAD是指狹義的PAD。

(1)下肢動脈硬化性閉塞癥 下肢動脈硬化性閉塞癥(ASO,又稱PAD)是動脈粥樣硬化累及下肢動脈導致動脈狹窄或閉塞而引起肢體缺血癥狀的一種慢性疾病。慢阻肺患者罹患PAD風險增高,但確切患病率尚不明確,相關流行病學報道差異較大。德國一項研究提示慢阻肺合并PAD的患病率為8.8%,較非慢阻肺患者升高(5.9%)[6]。瑞士一項研究顯示慢阻肺中PAD的發(fā)生率為43%,亦顯著高于非慢阻肺組(24%)[7]。此外PAD 的發(fā)生亦與慢阻肺嚴重程度有關,肺功能越差,合并PAD風險越高[6,8]。未來還需要多國家、多中心、多人種的流行病學調查慢阻肺合并PAD的確切患病率。

間歇性跛行是PAD主要臨床表現(xiàn)之一,但研究證實僅有約10%的早期PAD患者有典型的間歇性跛行癥狀,高達40%的患者甚至無腿部不適癥狀[9]。此外許多患者認為跛行僅僅是由于“變老”,這使得慢阻肺合并PAD早期識別更為困難,導致大部分患者就診時往往已出現(xiàn)嚴重癥狀,甚至面臨截肢可能。合并PAD導致慢阻肺更頻繁的急性加重、死亡率增加和肺功能損害加重[10],此外還會顯著影響慢阻肺患者的運動能力和生活質量,導致高呼吸困難評分和6 min步行距離下降[6,11]。因此早期識別PAD并及時予以治療對于改善慢阻肺患者預后具有重要意義。

臨床上目前關于PAD的初步診斷常采用下肢動脈超聲,但由于患者通常無明顯癥狀、醫(yī)療保健費用限制等因素,對于慢阻肺患者而言,下肢動脈超聲不是一個常規(guī)檢查,這使得慢阻肺合并PAD早期診斷困難。因此尋求有效的臨床非侵入性篩查工具至關重要,研究顯示下列指標或血清標志物可能成為慢阻肺合并PAD的有效預測因素。① 踝肱指數(shù)(ankle brachial index,ABI):ABI是PAD診斷的非侵入性金標準,穩(wěn)定期慢阻肺患者ABI<1與4年死亡率增加相關[12]。② 頸動脈內膜中層厚度(intima media thickness,IMT):IMT可以作為檢測或排除下肢PAD存在的診斷工具。Kalka等人發(fā)現(xiàn)IMT在慢阻肺合并PAD的患者中顯著增加,其預測PAD的AUC值為 0.996,以0.7 mm作為臨界值,靈敏度為 98%,特異度為86%[13]。③ 抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody,ACA):近年來有學者發(fā)現(xiàn)ACA可能參與慢阻肺合并PAD的發(fā)病[14-15]。但目前ACA對于慢阻肺合并PAD患者的預測價值尚缺少足夠的循證醫(yī)學證據,因此還需要進一步的研究來闡明ACA是否可以作為臨床環(huán)境中的生物標志物。④ 運動后心率恢復(heart rate recovery,HRR):研究發(fā)現(xiàn)HRR≤12次/min與慢阻肺患者PAD風險增加顯著相關[16]。

(2)頸動脈粥樣硬化 頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis,CAS)是動脈粥樣硬化在頸動脈的表現(xiàn),其與心腦血管疾病的發(fā)生關系密切,但在慢阻肺患者中的關注度不足。慢阻肺合并CAS約為74.7%,高于非慢阻肺組(54.9%)[17],且肺功能越差,頸動脈壁增厚發(fā)生率越高,CAS風險越大[18-19]。慢阻肺合并CAS與其表型有關,與非急性加重患者相比,急性加重表型慢阻肺合并亞臨床動脈粥樣硬化的風險高3倍[20]。同樣 Qvist等學者[21]發(fā)現(xiàn)伴有咳嗽、咳痰等呼吸系統(tǒng)癥狀的慢阻肺患者的動脈僵硬程度顯著增加,這提示慢阻肺急性加重頻率和嚴重程度也可能促進動脈粥樣硬化的發(fā)展,因此臨床上應加強對于急性加重表型、慢性支氣管炎表型慢阻肺患者人群血管病變風險的篩查。

大多數(shù)早期CAS患者沒有明顯的臨床癥狀,多為頭暈、頭痛等輕型癥狀。合并CAS使慢阻肺患者心血管死亡率增高[22],而慢阻肺本身又會促進CAS發(fā)生發(fā)展形成惡性循環(huán)。因此,對于慢阻肺患者而言,若能早期發(fā)現(xiàn)CAS并給予相關干預措施,可影響疾病的進程和發(fā)展。

目前臨床上判斷是否存在CAS及其病變程度的常用方法是頸動脈多普勒超聲及血管造影,尋找便捷和價格低廉的標志物來預測慢阻肺是否合并CAS以及預后,對疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療指導有重要作用。① 頸動脈內膜中層厚度(intima media thickness,IMT)和頸動脈斑塊:頸部多普勒超聲測定的IMT和頸動脈斑塊作為評定早期動脈粥樣硬化的觀察指標,目前已經為國內外大多數(shù)學者接受。有研究數(shù)據表明慢阻肺患者頸動脈IMT平均值及頸動脈斑塊發(fā)生率分別為0.8 mm和65%,均高于對照組的0.7 mm和30%[19]。此外較高的IMT與慢阻肺患者心血管死亡率增高,兩年生存時間縮短有關[22]。② 超敏C-反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP):hs-CRP水平升高與慢阻肺患者多發(fā)性動脈粥樣硬化及血流動力學異常相關,長期高hs-CRP血癥可能促進動脈血管病變的發(fā)展。③ 尿酸(uric acid,UA):血UA水平升高及高尿酸血癥使頸動脈粥樣硬化的發(fā)病風險顯著增加[23],UA水平與慢阻肺患者動脈血管病變嚴重程度相關,慢阻肺合并頸動脈狹窄組患者UA表達水平升高[24]。④ 維生素D:維生素D通過多種機制對慢阻肺和動脈粥樣硬化發(fā)揮保護作用[25-26]。已有研究證實血清維生素D水平越低,合并CAS風險越高,但是仍缺乏維生素D在慢阻肺合并CAS早期識別及預測預后方面的高敏感性和特異性研究,仍需要后續(xù)大量的研究加以證實。⑤ 血清基質金屬蛋白酶(matrix metallo proteinase,MMP):MMP-1和MMP-12水平可能是慢阻肺合并頸動脈斑塊的獨立預測因子[27],因此MMP在早期診斷慢阻肺合并CAS可作為有潛力的生物標志物。⑥ 葡萄糖調節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78):IMT≥0.9 mm的慢阻肺受試者GRP78 IgG自身抗體濃度顯著升高[28]。

2 靜脈系統(tǒng) 靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺栓塞 (pulmonary embolism,PE)的統(tǒng)稱,是慢阻肺尤其是急性加重期患者的潛在致命性合并癥?，F(xiàn)有的關于慢阻肺合并VTE患病率的研究報道,研究方法和結果差異較大,但其仍具有較高的發(fā)病率和病死率。相關研究數(shù)據顯示,慢阻肺急性加重合并 VTE 的發(fā)病率高達 5%～29%[29],其合并VTE的風險約為無慢阻肺患者的2.5倍[30]。Couturaud等人[31]發(fā)現(xiàn)慢阻肺急性加重患者中PE患病率為5.9%,DVT患病率為1.4%。并且VTE風險與慢阻肺嚴重程度之間存在顯著關聯(lián)[32-33]。

但慢阻肺合并VTE臨床表現(xiàn)缺乏特異性,與慢阻肺急性加重臨床表現(xiàn)相似,因此單從臨床癥狀有時很難進行鑒別,從而導致診斷及治療延誤,嚴重影響患者預后及轉歸。合并VTE的慢阻肺急性加重住院患者的1年死亡率是未合并患者的2倍(61.9%vs31.8%,P=0.01),且住院時間明顯延長[34]。與單純慢阻肺患者相比,合并PE患者3個月死亡率(10.8%vs7.6%)、出血率(4.5%vs2.3%)、PE復發(fā)率(1.5%vs1.1%) 均升高[35-36]。盡管隨著醫(yī)學上診療技術的提高,臨床上對慢阻肺合并VTE的診斷率有所提高,但目前早期識別的頻繁錯失仍然是有效治療的主要障礙。因此,對于慢阻肺VTE高?；颊咴缙谧R別、篩查具有重要意義。

目前臨床上關于VTE的診斷而言,計算機斷層掃描肺血管造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA)、下肢靜脈超聲及造影是常用的檢查方法,但由于CTPA在基層醫(yī)院尚未應用,部分危重癥患者無法耐受CTPA、以及危重患者行床旁雙下肢超聲時易受儀器限制及操作人員主觀性影響,這使得慢阻肺合并VTE難以獲得早期診斷。學者們正在積極尋找能夠早期、快速、方便識別出慢阻肺合并VTE高危人群的實驗室指標,準確評估并指導患者是否需要進一步完善影像學檢查及予以抗凝治療。① 血漿D-二聚體:血漿D-二聚體對慢阻肺急性加重期患者合并PE診斷敏感度、特異度和陰性預測價值分別為88.9%、42.5%和94%[37-38]。② 甲狀腺激素:慢阻肺急性加重繼發(fā)VTE患者血清總三碘甲狀腺原氨酸、游離三碘甲狀腺原氨酸和促甲狀腺激素水平明顯降低[39],故對于臨床中高度懷疑VTE的慢阻肺患者,甲狀腺激素水平檢測有望成為一項輔助診斷的血清學指標。③ 同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy):高同型半胱氨酸血癥與慢阻肺患者VTE風險增高有關,血漿Hcy每增加5μmol/L,風險增高60%[40]。④ 細胞分布寬度標準差(red blood cell distribution width-standard deviation,RDW-SD):RDW-SD在慢阻肺合并PE的患者中顯著增加,其預測PE的AUC值為 0.737,以44.5作為臨界值,敏感度為80%,特異度為 64.7%[41]。⑤ 血小板分布寬度(platelet distribution width,PDW):在合并PE的穩(wěn)定期慢阻肺患者中PDW更高,且與PE風險增加相關[42]。⑥ C1q腫瘤壞死因子相關蛋白(C1q tumor necrosis factor-related protein,CTRP):CTRP是脂肪組織細胞分泌的一類新型脂肪因子,參與慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展。慢阻肺合并PE的患者血清CTRP-4、CTRP-9高表達,可能是導致患者死亡的獨立危險因素[43],其預測臨床結局效果較好,具有一定的應用價值。⑦ 血液中單核細胞與大血小板比值(monocyte to large platelet ratio,MLPR):可被用于預測慢阻肺急性加重期患者PE的發(fā)生,其診斷準確性與CTPA之間有很好的一致性[44]。因此MLPR可能作為慢阻肺合并PE的簡便篩選方法之一,用于可能需要進一步使用影像技術診斷PE的患者。⑧ MicroRNA(miRNA):Ling Peng等人[45]發(fā)現(xiàn)慢阻肺急性加重合并PE患者血清miR-1233和miR-134水平顯著升高,可作為臨床識別慢阻肺急性加重是否合并PE的潛在生物標志物。

二、慢阻肺合并外周血管疾病的可能機制

慢阻肺與PVD存在共同的發(fā)病機制,目前對于二者關聯(lián)性機制尚未完全闡明,可能通過以下病理生理機制相互影響,如全身炎癥反應、氧化應激、持續(xù)性缺氧、自主神經功能紊亂等。

1 慢性持續(xù)缺氧 慢阻肺患者因長期氣流受限常有慢性缺氧表現(xiàn)。① 慢性或間歇性缺氧可通過激活炎癥通路、上調炎癥介質、趨化因子、黏附分子等的下游表達,導致多種炎癥細胞的活化,進而引起血管炎癥損傷促使動脈粥樣硬化進展[46]。② 缺氧還可以通過改變血流動力學來影響動脈粥樣硬化的發(fā)生。健康受試者暴露在氧飽和度低于80%低氧環(huán)境1小時后,心率增快、心臟指數(shù)增加及動脈反射波增強指數(shù)反應性降低[47],提示健康人經歷急性短期缺氧后會出現(xiàn)血流動力學改變。③ 低氧導致血小板活化、繼發(fā)性紅細胞增多等,導致血液黏滯度增加,形成血液高凝、易栓狀態(tài)。綜上所述,慢阻肺患者缺氧可能會促發(fā)PVD的發(fā)生發(fā)展。

2 全身炎癥 慢阻肺被公認為是一種炎癥性疾病。全身炎癥在PVD的發(fā)病機制中起重要作用,參與動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展。① 慢阻肺可導致全身炎癥反應,炎癥介質激活血管內皮,引起內皮功能障礙,血管通透性增加,氧化型低密度脂蛋白攝入增加,從而促進動脈粥樣硬化斑塊形成[48]。② 巨噬細胞分泌基質降解蛋白酶和細胞因子可導致斑塊的外纖維帽分解,組織因子釋放入血從而引發(fā)凝血級聯(lián)反應和血栓形成[49]。③ 血管周圍脂肪組織富含基質細胞和脂肪細胞,其在炎癥刺激下會引起內皮功能障礙、促進氧化應激反應、炎性介質釋放、炎癥細胞招募等,加劇動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[50]。④ 高密度脂蛋白具有抗動脈粥樣硬化作用,在炎癥感染期間,其水平可能會顯著下降。因此炎癥可通過影響脂質代謝促進動脈粥樣硬化形成。

3 氧化應激 氧化應激在慢阻肺并發(fā)PVD中發(fā)揮重要作用。① 活性氧(reactive oxygen species,ROS)可直接使血管內皮細胞受損,導致內皮依賴性舒張功能障礙,并刺激平滑肌細胞增殖與肥大,從而使血管重構。② 氧化應激使低密度脂蛋白轉化為致動脈粥樣硬化形式的氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,Ox-LDL),Ox-LDL的形成可以下調內皮細胞NO合酶的表達和功能,導致NO活性表達下降,NO活性減弱時可通過增強內皮細胞中黏附分子-1及單核細胞趨化蛋白-1的表達使其功能增強,從而導致了泡沫細胞的加速形成。③ 氧化應激在放大炎癥過程中也起重要作用,氧化敏感轉錄因子的激活可導致促炎基因轉錄增加,氧化應激增加,引起炎性因子和炎性介質從肺部溢出進入體循環(huán)驅動全身炎癥反應,誘導內皮損傷[51],最終促進PVD發(fā)生。④ Ox-LDL誘導血小板的活化,活化的血小板釋放的趨化因子介導內皮功能障礙、泡沫細胞形成和ROS產生,有利于斑塊的進展。⑤ ROS還可以激活基質金屬蛋白酶(MMP)和基質降解酶的表達,促進細胞外基質和纖維帽肩部的膠原降解,使纖維帽結構逐漸薄弱,加快斑塊破裂,導致血栓栓塞形成,促進動脈粥樣硬化進展[49]。

4 自主神經功能紊亂 自主神經系統(tǒng)包括交感神經系統(tǒng)和副交感神經系統(tǒng)。慢阻肺患者長期的低氧和高碳酸血癥、胸內壓的增加、氣流受限導致呼吸肌做功增加、全身炎癥反應等均會影響自主神經系統(tǒng)的活動,從而導致機體交感神經興奮性增加[52-53]。而自主神經紊亂可能導致內皮、血管功能及代謝紊亂,進而升高機體促炎細胞因子水平和血壓水平,從而加速動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[54]。

三、早期預防及治療原則

預防PVD,應首先要去除患者的危險因素,包括控制血壓、血糖、血脂,并勸導患者戒煙、積極治療肺部疾病等。此外對慢阻肺急性加重住院患者進行常規(guī)血栓和出血風險評估、加強常規(guī)生物標志物監(jiān)測及管理,對改善癥狀、延遲動脈粥樣硬化進展及降低血栓發(fā)生風險等具有重要意義。

當明確慢阻肺患者合并PVD時,應按照相應的指南進行長期管理。PVD病人常使用他汀類藥物治療,有研究表明他汀類藥物作為慢阻肺患者常規(guī)治療具有改善患者肺功能、抗炎、優(yōu)化CAT評分等作用[55-56],因此有學者認為可以積極地向慢阻肺患者開具他汀類藥物,特別是那些可能患心血管疾病的高風險患者[57],但具體的指征、劑量等目前尚無定論,未來還需要進行相關的臨床研究來探索慢阻肺患者預防動脈粥樣硬化口服他汀類藥物的時機、藥物的選擇、療程等。

四、小結

慢阻肺患者以老年人居多,老年患者易多病共存,PVD作為慢阻肺的一種合并癥,臨床醫(yī)師對其關注度不足,且臨床上生物標志物、風險評估模型尚未建立建全,因此極易被忽視。臨床醫(yī)師在日常的慢阻肺患者管理中應進一步提高對老年慢阻肺合并PVD的防治能力,有計劃地進行早期篩查從而予以規(guī)范化、標準化的預防、管理及干預,最終延緩其發(fā)展過程。