滑膜微循環(huán)相關(guān)疾病研究進(jìn)展

馬薇薇 付孫靜 劉明明

滑膜是關(guān)節(jié)囊內(nèi)層薄層組織膜，可分泌滑液營養(yǎng)軟骨并減少軟骨間相互摩擦，發(fā)揮軟骨保護(hù)作用?；け砻娣植贾S富的有孔毛細(xì)血管，隸屬微循環(huán)范疇。微循環(huán)是體循環(huán)末端血管網(wǎng)絡(luò)，由直徑小于150 μm的微血管組成［1］，具有器官組織特異性，通過微血流動力學(xué)調(diào)控血流、氧流灌注分布、營養(yǎng)物質(zhì)輸送及二氧化碳和代謝產(chǎn)物清除。因此，滑膜微循環(huán)參與調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)腔內(nèi)滑液分泌和代謝等生理過程以維持關(guān)節(jié)功能［2-3］。近來研究表明，滑膜微循環(huán)結(jié)構(gòu)異常和功能障礙參與骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）等滑膜炎性疾病發(fā)生發(fā)展。1743年，Hunter［4］首次提出在關(guān)節(jié)滑膜周圍分布著由動脈和靜脈分叉形成的較小分支，相互吻合溝通，與毛細(xì)血管、淋巴管共同構(gòu)成滑膜微循環(huán)系統(tǒng)?；っ?xì)血管內(nèi)血流濾過至關(guān)節(jié)腔形成滑液并輸送氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，故滑膜微循環(huán)參與維持關(guān)節(jié)正常生理功能。微循環(huán)功能障礙時，滑液物質(zhì)交換和能量信息的傳遞過程受阻，關(guān)節(jié)缺血缺氧和炎性病變導(dǎo)致關(guān)節(jié)積液。

一、滑膜微循環(huán)測評方法

1.離體滑膜微循環(huán)測評 ：離體滑膜微循環(huán)測評方法包括組織切片和微血管內(nèi)墨灌注或色素灌注等方法。組織切片可獲得微血管結(jié)構(gòu)，微血管內(nèi)墨或色素灌注技術(shù)結(jié)合光鏡可實現(xiàn)對滑膜微循環(huán)毛細(xì)血管網(wǎng)分布、微血管數(shù)量和管徑、微血管長度和密度等觀察。上述離體滑膜微循環(huán)測評屬微循環(huán)結(jié)構(gòu)范疇，但組織學(xué)切片僅能包含滑膜組織有限區(qū)域，機(jī)械切片引起的牽拉變形也使得重建滑膜微血管結(jié)構(gòu)較為困難，且無法評估滑膜微循環(huán)功能。

2.在體滑膜微循環(huán)功能測評：在體滑膜微循環(huán)測評技術(shù)主要依托熒光顯微鏡、顯微內(nèi)窺鏡、超聲造影（contrastenhanced ultrasound，CEUS）、激光多普勒（laser doppler flow，LDF）等儀器衡量微血管或毛細(xì)血管密度、流速、擴(kuò)張功能、收縮功能、血流灌注程度和充盈程度。Paulus等［5］通過熒光顯微鏡觀察膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射鈷鉻離子誘導(dǎo)的小鼠膝關(guān)節(jié)炎模型滑膜微循環(huán)，實現(xiàn)了滑膜微血管管徑和功能毛細(xì)血管密度的評估。Hartmann等［6］通過在體視頻顯微鏡觀察電穿孔對大鼠膝關(guān)節(jié)炎模型滑膜毛細(xì)血管后微靜脈內(nèi)白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附的影響，實現(xiàn)微血管內(nèi)皮炎癥評估。Liu等［7］聯(lián)合多普勒超聲和超聲造影觀察RA滑膜微血管生成，可用于RA早期診斷。Machado 等［8］建立了基于超聲的關(guān)節(jié)隱窩滑膜微血流評分系統(tǒng)；0表示滑膜無血流，1表示僅在單個血管內(nèi)血流信號，2代表所研究滑膜小于50%區(qū)域的血管血流信號，3代表所研究滑膜大于50%區(qū)域的血管血流信號。Wang等［9］分析了80例類風(fēng)濕性指間關(guān)節(jié)炎患者超聲信號，證實滑膜微血流信號與類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白、白介素-6、白介素-33等炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)，滑膜內(nèi)微動脈阻力指數(shù)與疾病活動性密切相關(guān)。激光多普勒技術(shù)通過捕獲運動粒子（如紅細(xì)胞）相位和頻率的變化，實現(xiàn)對滑膜微循環(huán)血流灌流水平的實時動態(tài)觀測［10］。此外，因其具有非創(chuàng)傷性和非侵入性特點。Khan等［11］認(rèn)為該技術(shù)可用于臨床評價關(guān)節(jié)滑膜微循環(huán)功能。Lin等［12］通過關(guān)節(jié)光聲成像技術(shù)實現(xiàn)了RA早期滑膜微血管生成及微循環(huán)功能評價。張睿等［13］等認(rèn)為光聲成像技術(shù)通過光聲信號對組織結(jié)構(gòu)和功能成像，具備光學(xué)成像高對比度和超聲成像強(qiáng)穿透力等優(yōu)點。這種方法有助于評價滑膜微循環(huán)在滑膜炎性疾病中的作用［14］。此外，光柵掃描光聲介孔鏡可在無創(chuàng)操作下觀察組織深處微血流變化，具備高分辨率和三維可視化等技術(shù)優(yōu)勢，多用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)等疾病的輔助診斷［15-16］。上述基于新技術(shù)的滑膜微循環(huán)功能測評技術(shù)，有助于探討滑膜微循環(huán)與關(guān)節(jié)疾病發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系。

二、滑膜微循環(huán)功能障礙與滑膜炎性疾病

1.膝關(guān)節(jié)炎：膝關(guān)節(jié)炎以新生血管侵入滑膜和關(guān)節(jié)軟骨退變?yōu)椴±硖卣鳎?7］。生理狀態(tài)下，滑膜與關(guān)節(jié)囊形成的封閉環(huán)境使關(guān)節(jié)內(nèi)壓能直接傳遞至滑膜微血管，維持內(nèi)環(huán)境平衡。高血壓等影響微血流動力學(xué)的因素可通過改變血流應(yīng)力損傷軟骨下骨血流灌注，導(dǎo)致缺氧微環(huán)境［18］。缺氧誘導(dǎo)軟骨下骨和骨軟骨重塑失調(diào)，進(jìn)而引發(fā)炎癥，破壞關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境平衡［19］。膝關(guān)節(jié)退行性病變過程中，關(guān)節(jié)應(yīng)力異常導(dǎo)致滑膜微循環(huán)血流速度下降，滑液分泌能力下降，潤滑功能減弱，軟骨間摩擦力增加，軟骨基質(zhì)及聚集蛋白聚糖流失加劇，促炎因子增加形成炎癥微環(huán)境。此外，滑膜微循環(huán)功能障礙可通過激活細(xì)胞核因子κB（nuclear factor kappa B，NFκB）信號通路，引起腫瘤壞死因子-α、白介素-1β等炎癥細(xì)胞因子的釋放，介導(dǎo)滑膜毛細(xì)血管內(nèi)白細(xì)胞活化遷移，黏附分子表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)白細(xì)胞與微血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，上述病理進(jìn)程進(jìn)一步加劇滑膜微循環(huán)功能障礙。

2.RA：滑膜下層是RA主要累及部位。RA患者微血管收縮期峰值速度、舒張期峰值速度及微血管阻力、微血流動力學(xué)指標(biāo)均下降，表現(xiàn)為滑膜微血管內(nèi)血流速度緩慢、血粘度增加、血細(xì)胞聚積和微循環(huán)血流動力學(xué)異常［20-21］。血管緊張素-內(nèi)皮素系統(tǒng)過度激活可導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞合成內(nèi)皮素，引發(fā)微血管收縮和微血管阻力增強(qiáng)［22］。微循環(huán)氧供應(yīng)不足導(dǎo)致滑膜局部缺氧，介導(dǎo)免疫炎性細(xì)胞激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α、NF-κB、Janus激酶（janus kinase，JAK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducer and activate transcription，STAT）和人跨膜受體蛋白（Notch）等促炎信號通路［23］。因此，通過改善滑膜微循環(huán)功能，提高滑膜血流灌注和氧供給水平和效率，可能成為靶向微循環(huán)的滑膜炎性疾病治療或輔助治療新策略之一。此外，創(chuàng)傷性滑膜炎、滑膜皺襞綜合征等與滑膜微循環(huán)中炎癥因子介導(dǎo)的關(guān)節(jié)退變、滑膜微血管通透性增高等共性病理機(jī)制有關(guān)［24-25］。

三、靶向微循環(huán)的滑膜炎性疾病治療策略

1.非甾體抗炎藥：雙氯芬酸、布洛芬、萘普生和塞來昔布等非甾體抗炎藥可通過抑制環(huán)氧化酶合成前列腺素和血栓素A發(fā)揮舒張微血管和抗炎作用［26］。奧沙肼醇等氨基酸衍生物可減少抗原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型滑膜內(nèi)白細(xì)胞粘附和浸潤，改善滑膜微循環(huán)功能［27］。

2.血管緊張素-內(nèi)皮素系統(tǒng)抑制劑：Zhao等［28］分析了209例膝骨性關(guān)節(jié)炎患者，其血清內(nèi)皮素-1濃度約在1.43 ～2.02 pg/mL，高于正常關(guān)節(jié)1.16 ～ 1.81 pg/mL，且膝關(guān)節(jié)Kellgren-Lawrence等級評定4級患者血清內(nèi)皮素-1濃度為1.67 ～ 2.14 pg/mL，高于2級患者1.28 ～ 1.85 pg/mL，證實內(nèi)皮素水平增加與膝關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度相關(guān)。滑膜組織表達(dá)血管緊張素Ⅱ受體，故阻斷血管緊張素Ⅱ受體有助于改善滑膜微循環(huán)功能。Villaluz等［29］通過小鼠關(guān)節(jié)炎癥模型證實氯沙坦可通過阻斷血管緊張素Ⅱ受體，舒張滑膜微血管，抑制滑膜IL-6的表達(dá)，改善滑膜血管功能障礙。Wu等［30］比較了34例RA患者和41例骨關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中腎素-血管緊張素及血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)水平，證實腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活上調(diào)滑膜組織中血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，促進(jìn)滑膜微血管生成，故血管緊張素-內(nèi)皮素系統(tǒng)抑制劑可通過抑制滑膜微血管生成使患者獲益。

3.中藥制劑：中醫(yī)理論認(rèn)為關(guān)節(jié)疼痛源于關(guān)節(jié)腔內(nèi)瘀血，氣血運行失常。楊靜舒等［31］運用通絡(luò)蠲痹液電離子導(dǎo)入聯(lián)合關(guān)節(jié)腔沖洗方法治療70例膝骨關(guān)節(jié)炎臨床患者證實其可活血通絡(luò)，降低關(guān)節(jié)內(nèi)壓，改善關(guān)節(jié)微循環(huán)消除滑膜炎。內(nèi)服川芎、當(dāng)歸，外敷細(xì)辛、白芷可協(xié)同擴(kuò)張滑膜微血管，提高微血流灌注速度，促進(jìn)滑膜積液吸收和炎癥消散，緩解膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀［32］。此外，梅江濤等［33］采用獨活寄生湯治療108例RA患者，治療前腕關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)微動脈血流收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒張期峰值速度舒張末期血流速度（end diastolic velocity，EDV）、微血管阻力（end diastolic velocity，RI）分別為10.03±2.06 cm/s、4.89±1.56 cm/s、0.71±0.12，治療后分別為16.89±2.59 cm/s、7.96±1.51 cm/s、0.41±0.06，證實其可降低滑膜毛細(xì)血管通透性，改善滑膜微循環(huán)。Huang等［34］通過多普勒評價關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射青藤堿聯(lián)合常規(guī)甲氨蝶呤治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效，證實滑膜內(nèi)血流能量強(qiáng)度0級的聯(lián)合治療組血流灌注（76.60%）高于對照組（57.45%），而聯(lián)合治療組I級（單血流信號）血流灌注（10.64%）低于對照組（31.91%），證實聯(lián)合法對改善膝關(guān)節(jié)滑膜血流更有優(yōu)勢。Li等［35］通過液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對金錢草進(jìn)行化合物分析，確定楊梅素、7-羥基香豆素-4-乙酸等化合物可通過多靶點協(xié)同調(diào)控抑制骨關(guān)節(jié)炎模型滑膜生物標(biāo)簽的過表達(dá)。Shi等［36］通過藥理數(shù)據(jù)庫分析得出丹參活性成分木犀草素、丹參酮IIA和隱丹參酮可調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶、表皮生長因子受體、缺氧誘導(dǎo)因子和TNF信號通路改善滑膜微循環(huán)，消除自由基和抑制炎癥因子。

4.針灸治療：針灸在改善滑膜微循環(huán)功能層面具有獨特優(yōu)勢［37-38］。《靈樞·小針解》曰：“節(jié)之交三百六十五會者，絡(luò)脈之滲灌諸節(jié)者也”。微循環(huán)與經(jīng)絡(luò)循行存在關(guān)聯(lián)。賀文華等［39］觀察針刺治療對72例膝骨關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)局部微循環(huán)血流灌注量的影響，針刺后膝關(guān)節(jié)微血流灌注水平顯著提高，證實針灸可通過刺激穴位改善穴位周圍及其經(jīng)絡(luò)微循環(huán)血流灌注量，減輕骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛。劉愛娟等［40］利用超聲監(jiān)測溫針灸對80例膝骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔積液、滑膜厚度、微循環(huán)血流灌注和關(guān)節(jié)功能的影響，證實溫針灸可促進(jìn)關(guān)節(jié)腔積液吸收，減輕滑膜組織增生，改善患者膝關(guān)節(jié)微循環(huán)和恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。此外，電針針刺可驅(qū)動迷走-腎上腺軸發(fā)揮抑制系統(tǒng)性炎癥作用［41］，這種情況可能與抑制Toll樣受體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和炎癥因子釋放，減輕局部炎癥反應(yīng)，緩解膝關(guān)節(jié)炎癥狀有關(guān)［42］。

5.中藥熏洗：中藥熏洗（中藥熱敷和中藥燙洗等）通過溫?zé)嶙饔煤臀⒀芑钚缘闹兴幊煞职l(fā)揮改善滑膜微循環(huán)功能作用。張燕等［43］觀察石氏熏洗方對膝骨關(guān)節(jié)炎家兔股動脈血流動力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)40℃下的石氏熏洗方組改善PSV、EDV和RI效果優(yōu)于40℃純水浴組，證實中藥熏洗治療可改善滑膜微血流動力學(xué)功能指標(biāo)。

滑膜微循環(huán)負(fù)責(zé)關(guān)節(jié)腔內(nèi)氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送和代謝廢物的清除。滑膜微循環(huán)功能障礙是膝關(guān)節(jié)炎及RA等滑膜炎性疾病的共性病理機(jī)制之一。通過微循環(huán)新技術(shù)對滑膜微血管形態(tài)結(jié)構(gòu)和微循環(huán)功能進(jìn)行測評，有助于完善膝關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的發(fā)病機(jī)制，可為上述疾病的早期發(fā)現(xiàn)和臨床診斷提供新指標(biāo)。此外，篩選臨床可及的靶向滑膜微循環(huán)的治療或輔助治療策略，具有較高的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價值。