桑枝總生物堿聯(lián)合胰島素泵對(duì)老年2型糖尿病患者血糖波動(dòng)的影響

黃哲 王嘉欣 管海飛 樊婷婷 蔡妍 張川

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

2型糖尿病是一種由于胰島素分泌不足和(或)胰島素抵抗所致慢性血糖水平升高為特征的代謝疾病，近年來(lái)發(fā)病率持續(xù)上升。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)估計(jì)，2019年全球約4.63億成年人患有糖尿病〔1〕，并在未來(lái)幾年，由于全球肥胖癥發(fā)病率上升、人口老齡化加重及新型冠狀肺炎等傳染病大流行，糖尿病患病率可能呈進(jìn)一步上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2045年將達(dá)到7億。多數(shù)糖尿病患者隨著病程進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能逐漸減退，自身調(diào)節(jié)血糖能力降低，導(dǎo)致血糖波動(dòng)較大〔2〕，進(jìn)而通過(guò)活化氧化應(yīng)激、加劇炎癥反應(yīng)、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種途徑參與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展〔3〕，其危害甚至高過(guò)持續(xù)性高血糖。對(duì)于老年T2DM，如何選擇一種合適的降糖方案，既盡可能恢復(fù)受損的胰島β細(xì)胞功能，又有效控制血糖波動(dòng)，是臨床治療的關(guān)鍵。

于2020年上市的我國(guó)原創(chuàng)天然降糖藥物“桑枝總生物堿(SZ-A)片”，主要通過(guò)抑制腸α葡萄糖苷酶延緩腸道葡萄糖吸收，進(jìn)而降低餐后血糖〔4〕。多項(xiàng)研究〔5～9〕表明，SZ-A能夠降低空腹及隨機(jī)血糖，改善胰島素抵抗、葡萄糖刺激的胰島素分泌功能及調(diào)節(jié)腸道菌群微生態(tài)等。迄今為止，尚無(wú)SZ-A及與胰島素泵聯(lián)用在控制血糖波動(dòng)效果方面的研究。連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)可24 h監(jiān)測(cè)血糖，用于評(píng)估短期血糖波動(dòng)情況〔10〕。本研究應(yīng)用CGMS系統(tǒng)觀察SZ-A與胰島素泵聯(lián)用對(duì)老年T2DM患者血糖波動(dòng)的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2021年7月至2022年9月吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的老年T2DM患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為T2DM〔11〕；年齡60～75歲；有胰島素適應(yīng)證：血糖控制不佳〔糖化血紅蛋白(HbA1c)為7.0%～15%〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病及特殊類型糖尿?。缓喜⑹中g(shù)、感染、腫瘤；糖尿病急性代謝紊亂；有嚴(yán)重心腦血管病變和肝腎功能損害；對(duì)本研究試驗(yàn)藥物過(guò)敏。本研究經(jīng)吉林大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者簽署知情同意書。

1.2治療方法 入院后進(jìn)行糖尿病飲食及運(yùn)動(dòng)宣教，隨機(jī)分為對(duì)照組(30例)和試驗(yàn)組(30例)。兩組均佩戴美敦力Guardianconnect動(dòng)態(tài)血糖儀(美國(guó)美敦力公司)，由專人植入動(dòng)態(tài)血糖儀探頭，并每日采集7個(gè)指尖血糖(三餐前后及睡前22點(diǎn)血糖)用以校準(zhǔn)，行持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)。對(duì)照組給予持續(xù)性胰島素泵注射(CSII)治療(美國(guó)Metronic公司，712型)，泵用胰島素為賴脯胰島素(優(yōu)泌樂(lè))，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用SZ-A(北京五和博澳藥業(yè)有限公司)0.05 g，每日3次，隨餐服用。常規(guī)胰島素泵起始量為0.5 U/(kg·d)，基礎(chǔ)量為胰島素總量的1/2，其余作為餐前大劑量按照三餐各1/3分配。根據(jù)CGMS監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整胰島素量，目標(biāo)：空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L，餐后血糖<10.0 mmol/L。每日監(jiān)測(cè)7次指尖血糖，如果7次血糖中有6次血糖在控制目標(biāo)范圍內(nèi)認(rèn)為血糖達(dá)標(biāo)。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1一般資料采集 收集基本信息，包括年齡、性別、體重、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；入院第二天采集患者清晨空腹靜脈血，離心后取上清液檢測(cè)FPG、HbA1c、空腹C肽(FC-P)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)及肌酐(Scr)。

1.3.2血糖監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo) 采用CGMS對(duì)治療期間血糖波動(dòng)情況進(jìn)行觀察，每天自動(dòng)記錄288個(gè)血糖值，獲得連續(xù)血糖圖譜，并通過(guò)計(jì)算機(jī)的數(shù)據(jù)處理得出血糖相關(guān)指標(biāo)。①平均血糖水平(MBG)及標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)：24 h所有血糖值的平均值及SDBG。②血糖變異系數(shù)(CV)：血糖標(biāo)準(zhǔn)差與平均血糖比值所得百分?jǐn)?shù)。③平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)：去除所有幅度未超過(guò)一定閾值(1SDBG)的血糖波動(dòng)后，根據(jù)第1個(gè)有效波動(dòng)的方向計(jì)算血糖波動(dòng)幅度得到的平均值。④葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(TIR)：24 h內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)(3.9～10.0 mmol/L)的時(shí)間。⑤葡萄糖管理指標(biāo)(GMI)：過(guò)去被稱為“預(yù)估HbA1c”，根據(jù)CGM設(shè)備監(jiān)測(cè)的平均葡萄糖值計(jì)算，計(jì)算公式為GMI=3.31+0.023 92×平均葡萄糖(mg/dl)。CGMS自動(dòng)統(tǒng)計(jì)高血糖及低血糖事件次數(shù)(每天)。收集血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、血糖初達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率。記錄每日胰島素用量。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 兩組男性比例、年齡、體重、BMI、SBP、DBP、FPG、FC-P、TG、TC、HDL-C、LDL-C、UA、Scr比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組住院時(shí)間、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、初次達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量停泵前胰島素用量比較 試驗(yàn)組住院時(shí)間、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、初次達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量、停泵前胰島素用量均明顯短于/少于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組治療前后動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)及波動(dòng)指標(biāo)比較 治療前，兩組治療前后動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)及波動(dòng)指標(biāo)無(wú)顯著差異(均P>0.05)，治療后MBG、SDBG、CV、MAGE、GMI、日波動(dòng)次數(shù)均較治療前明顯下降，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組(均P<0.05)；試驗(yàn)組總波動(dòng)次數(shù)明顯少于對(duì)照組(P<0.05)；兩組TIR較治療前明顯上升，且試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組住院時(shí)間、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、初次達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量、停泵前胰島素用量比較〔M(Q25,Q75)，n=30〕

表3 兩組治療前后動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)及波動(dòng)指標(biāo)比較〔M(Q25,Q75),n=30〕

2.4兩組不良反應(yīng)比較 兩組均未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件。試驗(yàn)組高血糖事件次數(shù)、低血糖事件次數(shù)比均明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。兩組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療后不良反應(yīng)比較〔M(Q25,Q75),n=30〕

1)Fisher確切概率法

3 討 論

長(zhǎng)期以來(lái)，糖尿病的血糖管理主要關(guān)注HbA1c水平的控制。然而研究〔12〕發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)相較于HbA1c對(duì)疾病結(jié)局產(chǎn)生更重要影響。血糖波動(dòng)指血糖在其波動(dòng)的高谷和低谷變化的不穩(wěn)定狀態(tài)〔2〕，受胰島功能、飲食、運(yùn)動(dòng)及藥物等多種因素影響。多項(xiàng)研究表明，血糖波動(dòng)是糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展的高危因素〔13，14〕。血糖波動(dòng)與內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激密切相關(guān)〔15〕，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)與損傷進(jìn)而引起糖尿病血管病變。與持續(xù)性高血糖相比，波動(dòng)性高血糖更能增強(qiáng)蛋白激酶C的活性，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞、視網(wǎng)膜血管細(xì)胞凋亡，加劇炎癥反應(yīng)，最終加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程和微血管慢性病變的發(fā)展〔16，17〕。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，強(qiáng)化血糖控制可降低T2DM微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，10年跟蹤研究觀察到大血管事件發(fā)生率和全因死亡率下降。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制與未來(lái)糖尿病并發(fā)癥和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)〔18〕。在臨床治療中，老年2型糖尿病人群因胰島β細(xì)胞功能減退、胰島素抵抗等原因，胰島素常使用過(guò)量，并血糖波動(dòng)較大，容易發(fā)生低血糖事件。因此，對(duì)老年2型糖尿病患者平穩(wěn)降糖至關(guān)重要，以避免不可治愈的糖尿病并發(fā)癥和死亡率的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果說(shuō)明,聯(lián)合用藥不僅提高治療效果，還降低患者血糖波動(dòng)，減少胰島素用量，同時(shí)減少了高血糖狀態(tài)和較大血糖波動(dòng)對(duì)患者的影響。體現(xiàn)了不同機(jī)制降糖藥物的協(xié)同效應(yīng)，能更強(qiáng)地控制老年T2DM患者的血糖水平。

動(dòng)物研究〔5～8〕已經(jīng)證實(shí)，SZ-A能降低糖尿病小鼠和大鼠空腹和非空腹血糖濃度，改善基礎(chǔ)胰島素水平、胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)和葡萄糖刺激的胰島素分泌功能。一項(xiàng)多中心臨床研究〔9〕表明，連續(xù)治療16 w后SZ-A組的HbA1c、FPG、1 h-PBG、2 h-PBG和AUC0-2 h明顯較安慰劑組明顯降低，且安全性好。因此，推測(cè)SZ-A能降低餐后血糖，進(jìn)而減少血糖波動(dòng)，和胰島素協(xié)同作用于人體能幫助老年2型糖尿病患者更快更好地血糖達(dá)標(biāo)。本研究結(jié)果再次驗(yàn)證了SZ-A的降糖效果，并發(fā)現(xiàn)與胰島素泵聯(lián)用可以改善血糖波動(dòng)，縮短住院時(shí)間，減少胰島素用量，且具有一定安全性?？紤]原因如下：CSII通過(guò)盡快降低血糖減輕高糖毒性對(duì)β細(xì)胞和靶器官的影響，最大限度改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能，此外，還能模擬人體的生理胰島素分泌，幫助胰島功能恢復(fù)，并對(duì)低血糖知覺(jué)反應(yīng)進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，減少血糖波動(dòng)〔19〕。SZ-A改善血糖波動(dòng)與多種降糖機(jī)制有關(guān)，通過(guò)抑制 α 糖苷酶活性，減緩碳水化合物水解為葡萄糖的進(jìn)程，控制餐后血糖的升高，同時(shí)減少由于高血糖刺激導(dǎo)致胰島素過(guò)量分泌出現(xiàn)的低血糖，進(jìn)而“消峰去谷”，減少血糖波動(dòng)。

《中國(guó)2 型糖尿病防治指南(2020年版)》建議，當(dāng)T2DM患者HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，伴有明顯高血糖癥狀時(shí)可實(shí)施短期胰島素治療(SIIT)〔11〕。推薦以CSII作為SIIT的首選方案〔20〕。CSII通過(guò)模擬胰島素的生理分泌模式，持續(xù)皮下輸注胰島素，是目前最符合人體生理狀態(tài)的一種治療方法。我國(guó)的飲食結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是以碳水化合物為主，且大部分2型糖尿病患者主要以餐后血糖升高為特點(diǎn)，因此，糖苷酶抑制劑是更適合中國(guó)糖尿病人群的藥物。作為選擇性雙酶抑制劑，SZ-A對(duì)蔗糖酶和麥芽糖酶具有較強(qiáng)抑制活性，但對(duì)淀粉酶幾乎無(wú)抑制作用，從而避免食物中的淀粉水解受影響引起腸脹氣〔5〕。本研究表明，SZ-A安全性較好。但本研究樣本量有限，對(duì)于胰島素泵和SZ-A聯(lián)合治療的安全性還需要進(jìn)一步研究。

綜上，SZ-A聯(lián)合胰島素泵治療老年T2DM患者可快速有效地控制患者血糖水平，及時(shí)解除高糖帶給胰島β細(xì)胞的毒性作用，使其功能盡早恢復(fù)，同時(shí)該療法還盡可能地避免血糖波動(dòng)，縮短住院時(shí)間，減少胰島素用量，且安全性較好，從而實(shí)現(xiàn)早期良好的血糖管理以預(yù)防糖尿病慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生。本研究局限性在于樣本量有限，觀察時(shí)間短，今后需大規(guī)模、長(zhǎng)期隨訪觀察SZ-A聯(lián)合胰島素泵對(duì)老年2型糖尿病血糖波動(dòng)、糖尿病緩解等方面的影響。