丹參及其有效成分防治缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

余佩珊，陳 珊，封佑琪，周哲屹

缺血性腦卒中，中醫(yī)稱“中風(fēng)”，是在動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上，發(fā)生腦血管阻塞、腦血流中斷，出現(xiàn)局部腦組織缺血性壞死，進(jìn)而可能導(dǎo)致身體殘疾、身體多重功能損傷的神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病和多發(fā)病。中醫(yī)認(rèn)為“中風(fēng)”是在氣血內(nèi)虛的基礎(chǔ)上， 因勞倦內(nèi)傷、憂思惱怒、飲食不節(jié)等引起臟腑陰陽(yáng)失調(diào)、氣血逆亂、直沖犯腦，導(dǎo)致腦脈痹阻或血溢腦脈之外。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，我國(guó)總體卒中終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為39.9%，位居全球首位。據(jù)推測(cè)，2030年我國(guó)腦血管病事件發(fā)生率將較2010年升高約50%，具有高發(fā)病率、高患病率、高死亡率和高致殘率的特點(diǎn)[1]。

丹參是唇形科植物丹參 Salvia miltiorrhiza Bunge.的干燥根及根莖，又名紅根、血參根、血山根、紅丹參等，是常用的活血化瘀中藥。主產(chǎn)于河北、山東、四川等地。《神農(nóng)本草經(jīng)》謂丹參“味苦，微寒”，歸心、肝經(jīng)，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰之功?！侗静輩R言》關(guān)于丹參的功效記載：“丹參，善治血分，去滯生新，調(diào)經(jīng)順脈之藥也”。《本草綱目》謂丹參能“破宿血，補(bǔ)新血”。目前，臨床上丹參及其相關(guān)制劑包括丹參注射液、丹紅注射液、復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參滴丸、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參川芎嗪注射液、丹參多酚酸注射液、復(fù)方血栓通膠囊(三七、黃芪、丹參、玄參)等廣泛運(yùn)用于腦卒中的臨床治療，具有良好的有效性和安全性[2]?，F(xiàn)就丹參及其有效成分在臨床中的主要研究和作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，以期為更全面地了解中藥丹參及相關(guān)制劑提供參考，為進(jìn)一步的臨床和實(shí)驗(yàn)研究提供基礎(chǔ)。

1 丹參的概述及其成分

丹參的化學(xué)成分的研究開(kāi)始于20世紀(jì)30年代，丹參酮Ⅰ、丹參酮Ⅱ、丹參酮Ⅲ首次從丹參中被分離。20世紀(jì)40年代，我國(guó)學(xué)者王序研究發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅰ的結(jié)構(gòu)為二萜醌類四環(huán)化合物。后期，我國(guó)學(xué)者對(duì)丹參的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性進(jìn)行了大量的研究，根據(jù)丹參的化學(xué)成分性質(zhì)，主要包括酚酸類、二萜醌類和其他類化合物。其中，丹參的脂溶性二萜醌類成分的研究早于水溶性酚酸類成分的研究，自20世紀(jì)80年代丹參素首次被報(bào)道以來(lái)，一系列水溶性酚酸類化合物也先后得到分離。目前，已從丹參中分離出脂溶性成分60余種、水溶性成分50余種。詳見(jiàn)表1。

表1 丹參的成分

2 丹參及其有效成分對(duì)缺血性腦卒中的藥理作用和機(jī)制

現(xiàn)代藥物化學(xué)分析證明，丹參的有效成分包括水溶性的酚酸類成分，如丹參素、丹酚酸 A、丹酚酸 B等；脂溶性的丹參酮類成分，如丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮等，具有神經(jīng)保護(hù)、改善記憶、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心律失常、改善微循環(huán)、抗凝、抗炎、抗氧化、降脂、抗纖維化、抗腫瘤等作用[4]。

2.1 抗血栓

2.1.1 抗動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致缺血性腦卒中的基礎(chǔ)條件，是一種動(dòng)脈內(nèi)脂質(zhì)沉積，并伴有平滑肌細(xì)胞和纖維基質(zhì)增生的慢性炎癥疾病。當(dāng)脂質(zhì)代謝持續(xù)異常，血管內(nèi)皮細(xì)胞因炎癥反應(yīng)與淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞結(jié)合，使得單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞吞噬脂蛋白，形成泡沫細(xì)胞，而泡沫細(xì)胞的堆積就形成了動(dòng)脈粥樣斑塊，致使血栓、血管狹窄，最終導(dǎo)致腦缺血，產(chǎn)生一系列腦血管病機(jī)體變化[5]。研究表明，丹參可通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，抗脂蛋白的氧化，抑制單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、平滑肌細(xì)胞增殖，其中，丹參素和丹酚酸B不僅可通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞、抑制泡沫細(xì)胞的形成來(lái)預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化，還可改善粥樣硬化引起的周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[6]。

2.1.2 抗血小板聚集，改善腦循環(huán) 血栓的形成能誘發(fā)腦血管疾病，F(xiàn)ei等[7]研究表明丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、隱丹參酮等可通過(guò)改善血液流變學(xué)指標(biāo)、降低血液黏稠度、改善紅細(xì)胞變形、增強(qiáng)紅細(xì)胞膜的機(jī)械強(qiáng)度、降低血漿纖維蛋白原、抑制血小板聚集、防止血小板活化、擴(kuò)張微血管、改善微循環(huán)，有效抑制血栓形成，防治腦血管疾病，降低其發(fā)病率。Zheng等[8]研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸B能顯著延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，降低纖維蛋白原(FIB)濃度，抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)丹酚酸B可通過(guò)調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)/c-Jun氨基末端激酶(JNK)/p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信號(hào)通路來(lái)顯著降低血栓形成的概率，從而發(fā)揮抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的作用。

2.1.3 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞可以產(chǎn)生和分泌多種生物活性物質(zhì)，起到維持血管張力、調(diào)節(jié)血壓、抗血栓等作用。病理狀態(tài)時(shí)，血液中的炎性因子和自由基等因素會(huì)造成血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙并加快腦血管疾病的發(fā)展。所以，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞也是防治缺血性腦卒中的重要研究方向。Shen等[9]研究表明，丹酚酸B、丹參素和原兒茶醛可通過(guò)減少內(nèi)皮細(xì)胞釋放血栓素、內(nèi)皮素和一氧化氮(NO)，提高內(nèi)皮細(xì)胞的存活率及超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低乳酸脫氫酶(LDH)活性，下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)等來(lái)發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。

2.2 保護(hù)神經(jīng)元，抑制細(xì)胞凋亡 腦缺血再灌注損傷(CIRI)中的缺血再灌注(I/R)、興奮性毒性和NO過(guò)量生成均會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死或凋亡，凋亡的細(xì)胞主要為神經(jīng)元，部分為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，而海馬神經(jīng)元對(duì)腦缺血損傷最為敏感。Liu等[10]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅰ可通過(guò)激活蛋白激酶B(Akt)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路，對(duì)腦卒中誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷有明顯的保護(hù)作用。有研究顯示，丹參素可通過(guò)激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[11]。Song等[12]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2極化，顯著縮小腦梗死體積，減輕神經(jīng)元損傷。

2.3 抗氧化、抑制氧自由基(ROS)活性 ROS具有強(qiáng)烈的引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化作用。腦缺血再灌注期間，神經(jīng)細(xì)胞中ROS的大量產(chǎn)生會(huì)耗盡抗氧化系統(tǒng)，與脂膜、蛋白質(zhì)和核酸發(fā)生反應(yīng)，從而破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性，嚴(yán)重影響膜的通透性、離子轉(zhuǎn)運(yùn)和膜屏障功能，導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡。還有研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B可清除或減少自由基產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，打斷級(jí)聯(lián)反應(yīng)[13]。

2.4 抗炎效應(yīng) 腦組織缺血會(huì)誘發(fā)機(jī)體細(xì)胞缺血缺氧，激活炎癥反應(yīng)信號(hào)途徑，而腦組織血流灌注恢復(fù)后，會(huì)引起導(dǎo)致大量神經(jīng)元難以修復(fù)的持續(xù)性的炎癥反應(yīng)，從而使得細(xì)胞凋亡、損傷程度加重。因此，降低炎癥反應(yīng)是減輕腦缺血再灌注損傷的有效干預(yù)措施[14]。丹參的抗炎作用體現(xiàn)在改善炎癥狀態(tài)和抑制炎癥介質(zhì)。丹參可以通過(guò)抑制細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6和TNF-α等炎癥介質(zhì)的釋放環(huán)節(jié)來(lái)改善機(jī)體細(xì)胞因子放大反應(yīng)和微炎癥這兩種狀態(tài)[4]。前列腺素F2α(PGF2α)和前列腺素E(PGE)是花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧化酶(COX)作用產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，被證實(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化和其他炎癥相關(guān)疾病密切相關(guān)。丹參酮可以降低血PGF2α與PGE水平，降低免疫復(fù)合物所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，還可以減少白細(xì)胞的氧自由基釋放，抑制IL-4、IL-6、內(nèi)皮素以及TNF-α等炎性因子的釋放[15]。

2.5 調(diào)控鈣超載 腦缺血缺氧導(dǎo)致的能量衰竭，使得Na+/K+-ATP酶活性降低，離子穩(wěn)態(tài)失衡，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜去極化，大量Ca2+內(nèi)流，從而導(dǎo)致過(guò)量釋放神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，進(jìn)而興奮氨基酸毒性，最終致細(xì)胞凋亡。而谷氨酸的過(guò)量釋放，又會(huì)與谷氨酸受體結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)大量Ca2+內(nèi)流，形成惡性循環(huán)。抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載可顯著減輕缺血再灌注所致的神經(jīng)元損傷，促進(jìn)腦功能的恢復(fù)。Zhang等[16]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA磺酸鈉可通過(guò)阻斷Ca2+通道和抑制Ca2+內(nèi)流發(fā)揮血管舒張的作用。研究表明，丹參水提物在保持電位為-80 mV時(shí)，可使鈣電流降低(52.97±1.78)%，且丹參素和丹參酮B也分別被報(bào)道為電壓門控性鈣通道(VGCC)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的直接阻斷劑，其能減少Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)大腦中動(dòng)脈阻塞(MCAO)模型大鼠缺血/再灌注損傷后的恢復(fù)[17]。詳見(jiàn)圖1。

圖1 丹參對(duì)缺血性腦卒中的作用機(jī)制

綜合以上研究，表2列出了丹參的有效成分對(duì)缺血性腦卒中作用的實(shí)驗(yàn)研究。

3 含丹參制劑對(duì)缺血性腦卒中的臨床作用

臨床研究已證實(shí)，含有丹參相關(guān)成分的制劑——丹參注射液、丹紅注射液、復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參滴丸、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參川芎嗪注射液、丹參多酚酸注射液、復(fù)方血栓通膠囊(三七、黃芪、丹參、玄參)等治療缺血性腦卒中效果顯著，現(xiàn)就其臨床治療研究的指標(biāo)變化、作用進(jìn)行總結(jié)，詳見(jiàn)表3。

表3 丹參相關(guān)制劑治療缺血性腦卒中的臨床研究指標(biāo)變化及作用

(續(xù)表)

4 小結(jié)與展望

丹參是目前研究較為成熟的一味藥材，且其相關(guān)制劑亦不在少數(shù)。丹參及其相關(guān)制劑治療缺血性腦卒中，不僅可以通過(guò)抑制血栓形成，改善腦循環(huán)，還可抗凋亡、抗炎、保護(hù)神經(jīng)元、抗氧自由基過(guò)度表達(dá)、阻斷過(guò)氧化反應(yīng)、修復(fù)受損腦神經(jīng)。但目前關(guān)于丹參及其有效成分治療缺血性腦卒中的作用機(jī)制研究較零散，多集中于對(duì)單一環(huán)節(jié)的影響，缺少綜合分析，不同的作用靶點(diǎn)、生物學(xué)功能、信號(hào)通路及作用機(jī)制之間存在的聯(lián)系還需要進(jìn)一步研究、闡述，以便更好地為其臨床應(yīng)用提供理論支持，為針對(duì)缺血性腦卒中病理特點(diǎn)尋找新的治療突破。