基于真實世界開展中醫(yī)藥研究的優(yōu)勢和局限性

盛 松，黃 燁

隨著醫(yī)學技術日新月異的不斷發(fā)展，在日常醫(yī)療工作中對于循證決策以及個體化診療方案的需求持續(xù)增加，這種日益增長的需求極大推動了循證醫(yī)學的發(fā)展。真實世界研究(RWS)逐漸成為醫(yī)學研究人員、藥企和醫(yī)療決策者關注的重點，尤其是在中醫(yī)藥領域的應用得到廣泛重視[1]。2020年國家藥監(jiān)局《真實世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行)》指出RWS是在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關的真實世界數據或基于這些數據衍生的匯總數據，通過分析獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險真實世界證據的研究過程。RWS的特點是基于大量的具有廣泛代表性的樣本量，根據病人實際病情和意愿給予干預措施，而不是采用隨機分配的方法[2]。

1 基于隨機對照試驗(RCT)開展中醫(yī)藥研究的局限性

目前開展的中醫(yī)藥臨床研究以RCT為主，雖然RCT在牛津循證醫(yī)學中心制定的證據等級中位于證據強度最高的金字塔頂端[3]，但是過去三、四十年間，隨著RCT的不斷涌現，醫(yī)學研究者也逐漸認識到其局限性。第一是研究對象代表性的問題，RCT的研究對象需要先通過“精挑細選”，滿足一系列嚴苛的納入排除標準后方能納入臨床試驗，通常在健康志愿者或者病情不嚴重、無明顯合并癥、年齡適宜的病人人群中開展研究，因此，RCT的研究對象和臨床中真正接受治療的病人往往不完全一致，無法確定在真實臨床實踐中的可推廣性。第二，RCT實施需要嚴格隨機化、盲法、質控等措施規(guī)范研究過程，為了依從研究方案往往采取較多的干預措施，RCT過于嚴格的設計往往會使研究中病人的治療過程偏離真實的臨床實踐，因此，在RCT中獲得的有效性和安全性結果在真正的臨床診療中可能難以重復[4]，并且出于嚴格控制變量的設計，RCT很少獲得關于伴隨疾病和伴隨治療的信息。RWS是通過使用真實世界中的數據并進行分析，數據來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)數據、登記研究數據、自然人群隊列數據等，涉及人群廣泛，包括不同年齡、不同教育背景、不同收入、不同種族的人群，因此，RWS衡量的是在實際生活中的效果而非在試驗中的療效，盡管可能因為病人的多樣性導致結果準確性降低，但是通過RWS而得出的結論具有更好的外推性。其次，RWS通常是非隨機、開放性的，研究的實施地點以及干預條件為真實的臨床實踐環(huán)境，干預措施和臨床實際一樣，并可由病人和醫(yī)師進行溝通而改變干預方法，其研究設計控制因素少，因此，結果外推性較好[5]。

2 基于真實世界開展中醫(yī)藥研究的優(yōu)勢

在真實世界中研究中醫(yī)藥自古有之，從神農嘗百草至今，中醫(yī)積累了幾千年的實踐成果，均是在真實世界條件下經過長期大量觀察分析，通過不斷應用歸納總結的方法發(fā)現規(guī)律、驗證規(guī)律，圍繞臨床實踐改善認識、提高認識，最終得出的寶貴經驗，因此，采用RWS進行中醫(yī)藥研究是適宜的。中醫(yī)證候是中醫(yī)認識和防治疾病的核心，證候具有動態(tài)性、復雜性等特點，在疾病不同的時間節(jié)點或不同階段會呈現出不斷變化證候表現，因此，中醫(yī)的干預措施也需要分階段性地適應證候變化而不斷調整策略，此外，中醫(yī)還強調“三因制宜”“病癥結合”，相同證候在不同人群、不同時令季節(jié)、不同地域、不同疾病中的表現也是不盡相同的，因此，中醫(yī)的治療不主張專病專藥、專病專方，而是根據病人的具體情況進行證候辨別，再結合所處的環(huán)境、氣候等，開具合適的處方，其干預措施必然不是固定的、單一的。然而傳統(tǒng)RCT需要嚴格要求干預措施的同質性，這與中醫(yī)辨證論治強調的個體化和靈活性的特點相違背，使得傳統(tǒng)RCT研究中醫(yī)藥得到的結論缺乏實際應用價值，導致中醫(yī)藥特色淡化，制約了中醫(yī)藥科技成果和證據的推廣和應用。而RWS可以讓臨床醫(yī)生根據病人病情和病人意愿選擇治療措施，在真實的臨床醫(yī)療實踐中觀察療效等，這非常契合中醫(yī)辨證論治和個體化治療的臨床特點，因此，RWS的研究方法相比RCT對中醫(yī)藥臨床實踐特點表現出較好的相適性[6-7]。

中醫(yī)藥臨床經驗主要來源于長期的臨床實踐帶來的大量臨床記錄，隨著大數據時代的到來和信息技術的飛速發(fā)展，醫(yī)療行業(yè)不斷產生海量的數據且呈指數級增長，其中包括中醫(yī)古籍專著、名老中醫(yī)醫(yī)案、病歷、文獻期刊、臨床經驗總結等各種中醫(yī)藥電子化臨床診療數據，其中有價值的醫(yī)療信息廣泛地分布在真實世界中。因此，按照特定的目的將大數據中病人的信息整理、納排，充分利用RWS的設計特點和優(yōu)勢，在不違背中醫(yī)個體化干預的前提下，采用相對寬泛的納入標準，并加以分析將極大推動中醫(yī)藥學術研究和臨床經驗總結，成倍提高研究效率。

3 基于真實世界開展中醫(yī)藥研究時遇到的困難

3.1 數據整合困難 首先，RWS需要以大數據為基礎，但是目前醫(yī)院病歷、中醫(yī)古籍專著、名老中醫(yī)經驗等數據分布散亂，因此，增加了收集的難度。其次，雖然我國是中醫(yī)藥研究的主要國家，且病患人口眾多，中醫(yī)藥臨床數據極為豐富，但大多以“孤島”形式存在，海量數據都會由于系統(tǒng)、交通、網絡和多部門協(xié)作機制不暢等問題沒有很好地共享，數據共享亦存在政策障礙，另外，目前缺乏統(tǒng)一的中醫(yī)藥權威數據管理和共享平臺，因此，在數據共享方面存在“數據孤島”現象[8]。第三，建立數據庫時數據標準不統(tǒng)一，數據管理技術低下導致數據質量不高，并產生大量無效數據。因此，目前很多研究機構對中醫(yī)藥大數據的研究尚停留在對古籍文獻整理的層次，尚未形成真正符合現代大數據意義上的中醫(yī)藥大數據系統(tǒng)，將來源復雜的中醫(yī)藥數據進行收集、整合將會是一項艱巨繁瑣的任務。針對數據收集和整合難題，目前的主要應對辦法是在研究開始時使用電子化數據錄入和管理系統(tǒng)(Electronic Data Capture，EDC)，可以多中心、多用戶、多端口、多方式實時錄入數據，同時實現數據儲存、核查、管理、整合、導出等環(huán)節(jié)[9]，有利于降低中醫(yī)藥RWS數據整合難題，提高數據質量。

3.2 中醫(yī)術語標準化困難 包括病歷在內的中醫(yī)藥大數據多屬于非結構化數據，無法直接用于數據挖掘和分析，需要將其轉換成計算機可以識別理解的語言才能被進一步的使用和分析。在轉換的過程中通常需要對醫(yī)學文本和語義進行識別，但是中醫(yī)學術語表達方式不盡相同，如腹瀉、泄瀉、瀉下等表達的是同一個疾病，同時中醫(yī)證候、癥狀和疾病間的相互聯(lián)系亦極其復雜，同種癥狀和證型可能出現在同一種疾病中，同種疾病會有不同證型和癥狀，不同疾病間也沒有清晰的邊界，因此，需要大量的人工識別標注，費時費力。讓中醫(yī)理論中術語概念標準化，也是目前開展中醫(yī)藥RWS的根本前提，具有重要的現實意義[10]。近10年來中醫(yī)術語的標準化工作在逐步深化推進并不斷完善，相繼實施了大量的以術語為核心的中醫(yī)藥領域標準化研究工作，如2017國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證分類與代碼》《中醫(yī)臨床診療術語》標準修訂，2020國家哲學社會科學重大項目“中醫(yī)藥基本名詞術語挖掘、整理及翻譯標準化研究”等，對中醫(yī)藥RWS的發(fā)展起到了基礎性的支撐作用。

3.3 實施中醫(yī)藥真實世界研究的質量控制困難 在已發(fā)表的中醫(yī)藥真實世界研究報道中，幾乎沒有明確、具體的質量控制措施體現，從而影響了RWS結果的可靠性。實施規(guī)范的中醫(yī)臨床研究，獲取令人信服的循證醫(yī)學證據，是中醫(yī)藥臨床研究的主要任務[11]。雖然相對于RCT，RWS是相對“自由”的，但是RWS并不等于隨意的開展研究。RWS數據異質性強，混雜和干擾因素多，因此，對科研設計和數據管理等要求比RCT更高。在進行RWS過程中需要進行質量控制，盡量減少因此產生的偏倚[12]，包括制定和公開研究方案、制定并公開數據分析計劃、數據清洗、報告規(guī)范和結果解讀等。中醫(yī)藥RWS研究計劃制定、結果解釋等環(huán)節(jié)應嚴格遵守RWS的要求。然而中醫(yī)藥臨床實踐有其自身的特殊性，如醫(yī)生進行辨證論治的復雜診療行為、內治外治復雜干預等，這些都決定了在進行中醫(yī)藥RWS時的特殊性與難度。因此，中醫(yī)RWS臨床規(guī)范應有別于西醫(yī)，必須認真考慮中醫(yī)藥理論的特色，建立具有中醫(yī)藥研究自身特點的RWS研究規(guī)范。近年來，由國家層面牽頭起草了多部中醫(yī)藥臨床研究規(guī)范，如中華中醫(yī)藥學會頒布的《中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范-數據構建和數據預處理》《中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范-統(tǒng)計分析計劃制定》《中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范-證據質量評價與報告》《中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范-倫理審查》《中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范-基于證據的中藥有效性及安全性評價》等陸續(xù)填補了我國中醫(yī)藥RWS質量控制和質量保證體系的空白，這將更有助于中醫(yī)藥RWS結果被國際同行認可。

3.4 真實世界研究中的混雜控制困難 RWS由于非隨機化不可避免地出現大量混雜，混雜的存在可能扭曲暴露與結局間的真實關聯(lián)。中醫(yī)藥RWS相比西醫(yī)RWS可能有著更多的混雜，如復雜的辨證論治過程中引入的混雜(證候、證型、辨證用藥等)，因此，中醫(yī)藥RWS要從大量協(xié)變量中考慮可能的混雜因素，對受試者的相關混雜進行廣泛和全面的探索性分析是非常必要的。雖然目前從研究設計以及統(tǒng)計分析上可以采用分層、傾向性評分匹配、結構方程模型、廣義相加模型等多種方法減少偏倚，但是即使是詳細、完整的數據中采用多種設計和分析方法，依然可能無法完全控制潛在的混雜因素。此外，RWS中可能還存在著無法測量的未知混雜，未測量混雜的存在可能推翻結論[13]。雖然可以使用工具變量或者E值處理未測量混雜，但是無論是工具變量還是E值只能間接衡量暴露和結局間的關系。

4 展望與總結

RWS的推廣應用促進了中醫(yī)藥臨床研究的發(fā)展。RWS與RCT相比，各有優(yōu)勢和不足，RWS和RCT可以構成一個連續(xù)、完整的證據鏈，設計良好的RWS可以對RCT進行補充，有助于評價RCT未能提供的中醫(yī)藥真實世界結果，提供更切合臨床真實情況的療效評價。隨著醫(yī)療大數據的迅猛發(fā)展，大樣本的中醫(yī)藥RWS數量急劇增加，未來一定會產生更多的有關中醫(yī)藥的RWS證據指導臨床實踐。但是如何正確地設計試驗和采集、處理數據，提高研究質量是目前中藥RWS需要解決的?？梢灶A見的是，隨著國內中醫(yī)藥研究者對RWS的研究設計、實施和報告規(guī)范的不斷重視，國內高質量的中醫(yī)藥RWS證據會不斷涌現，推動中醫(yī)藥循證醫(yī)療實踐和決策的發(fā)展。