祛痰化瘀法治療原發(fā)性高血壓有效性及安全性的Meta分析

尹 彤，韓學杰，王麗穎，劉大勝

原發(fā)性高血壓又稱高血壓病，是指在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，并排除繼發(fā)性高血壓者[1]。《中國心血管健康與疾病報告2020概要》顯示，我國成人高血壓病患病人數(shù)已達2.45億人，患病率總體呈上升趨勢[2]。高血壓是心腦血管疾病最重要的危險因素，會損傷心、腦、腎等重要臟器的結構和功能，其嚴重并發(fā)癥的致殘和致死率高，已成為我國家庭和社會的沉重負擔。西醫(yī)降壓藥物眾多，療效確切，但許多病人頭脹、頭痛等臨床癥狀難以消除，嚴重影響生活質量。中醫(yī)藥治療高血壓病具有緩解臨床癥狀、提高生活質量等特殊優(yōu)勢。隨著人們生活水平的提高、肥甘厚味的過量攝入和運動的減少，高血壓病的中醫(yī)證型譜發(fā)生了變化，痰濁導致的高血壓病逐漸增多[3]。痰濁日久，血行不暢，可致痰瘀互結，阻于絡脈，造成心、腦、腎等重要臟腑損傷。中醫(yī)重視整體觀與辨證論治，針對痰瘀互結病機，展開了大量的相關臨床研究，且療效較好。但現(xiàn)階段的臨床研究仍存在樣本量少、研究結果不一致、質量參差不齊等問題。本研究對應用祛痰化瘀類中藥治療原發(fā)性高血壓的隨機對照試驗(RCT)進行匯總，對其治療的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價和Meta分析，以期為祛痰化瘀法提供更多循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機系統(tǒng)檢索中國知網、萬方數(shù)據庫、維普期刊數(shù)據庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫、PubMed、EMbase共6個數(shù)據庫，檢索時間為建庫至2021年9月，中文檢索詞為“祛痰”“化瘀”“痰瘀互結”“高血壓”“中醫(yī)”“中西醫(yī)”“治療”“隨機對照”等；英文檢索詞為“resolve phlegm”“remove blood stasis”“hypertension”“therapy”“randomized controlled trial”等。文獻導入NoteExpress進行文獻管理與分析。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 國內外發(fā)表的運用祛痰化瘀法治療原發(fā)性高血壓的RCT，盲法不限，語言為中文或英文。

1.2.2 研究對象 為原發(fā)性高血壓病人，診斷標準參照《中國高血壓防治指南2018修訂版》[4]，不限中醫(yī)證型、年齡、性別、地區(qū)、分級等。

1.2.3 干預措施 對照措施為單純西藥降壓藥物，或聯(lián)合對癥西藥治療，或聯(lián)合安慰劑；治療措施為單純使用祛痰化瘀類中藥復方制劑(湯劑、丸藥或中成藥)或聯(lián)合對照組相同常規(guī)西藥治療藥物，口服，給藥強度、頻率不限；療程≥2周。

1.2.4 結局指標 主要結局指標為降壓療效、癥狀療效、不良反應發(fā)生情況；次要結局指標為血壓(收縮壓及舒張壓)變化、中醫(yī)證候積分改善情況。

1.3 排除標準 綜述類文獻、經驗及醫(yī)案、會議論文、臨床檢驗指標研究類文獻、動物模型類文獻；非原發(fā)性高血壓，如妊娠高血壓，或合并嚴重心、腦、腎等相關疾病的相關文獻；治療組聯(lián)合其他中醫(yī)療法，如針灸治療、推拿治療、穴位貼敷、足浴治療等；對照組選擇不合理，如非平行對照試驗；重復發(fā)表、內容相似或未獲得全文的文獻。

1.4 資料篩選及提取 由2名研究人員獨立完成資料篩選及提高，根據納入與排除標準進行資料篩選，后交叉核對，最終確定納入的文獻。資料提取的內容包括標題、第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、性別、診斷標準、干預措施、療程、結局指標和不良反應等。必要時聯(lián)系主要作者確定試驗過程，如出現(xiàn)分歧，則通過討論解決或由第3名研究者判定。

1.5 質量評價 使用Cochrane偏倚風險評估工具評價文獻質量。參照Cochrane協(xié)作網系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版中的評價標準，包括以下7個條目：隨機序列的產生、分配隱藏、所有研究參與者和人員采用盲法、結果評估的盲法、不完全結局資料、選擇性結局報告、其他偏倚來源。根據上述標準，對每一項研究的以上7個方面做出“是”(低風險偏倚)、“否”(高風險偏倚)和“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)的判斷。低風險偏倚計1分；高風險偏倚及不清楚計0分?？偡譃?分，分數(shù)越高，偏倚風險越低，文獻質量越好；反之文獻質量越差。

1.6 統(tǒng)計學處理 使用RevMan 5.4.1軟件對數(shù)據進行統(tǒng)計分析。二分類變量使用比值比(OR)表示，連續(xù)型變量使用均方差(MD)或標準化均方差(SMD)表示，以95%置信區(qū)間(CI)合并分析。進行異質性檢驗，若P>0.05，I2<50%，說明異質性在可接受范圍內，則采用固定效應模型(FE)進行Meta分析；若P<0.05，I2≥50%，說明合并存在一定的異質性，則應對納入的文獻給予異質性分析，無臨床異質性則運用隨機效應模型(RE)進行Meta分析，必要時可采用亞組分析、敏感性分析尋找異質性來源。當研究>10項時，使用RevMan 5.4.1軟件繪制漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚，可使用StataSE16.0軟件中的metabias模塊進一步對發(fā)表偏倚進行量化。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到相關文獻1 911篇，經過查重刪除重復文獻后剩余1 105篇，嚴格按照納入和排除標準，閱讀標題和摘要進行初篩，剩余43篇文獻，后經過仔細的全文閱讀進行進一步復篩，最終納入17篇文獻[5-21]。文獻檢索及篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入的17項研究[5-21]均為RCT，涉及1 542例病人，其中，治療組770例，對照組772例。干預措施均為在對照組的基礎上加服祛痰化瘀類中藥制劑，包括化痰祛瘀方、化痰逐瘀湯、化痰活血方、化痰活血降壓湯、滌痰通絡飲、化痰通絡湯、通脈化濁湯、半夏白術天麻湯合血府逐瘀湯、半夏白術天麻湯合通竅活血湯加減、血府逐瘀湯合溫膽湯加減、苓芪半夏湯、加味溫膽湯、二陳平胃散化裁、調壓合劑等，以茯苓、陳皮、半夏、枳實、澤瀉等祛痰藥聯(lián)合紅花、川芎、丹參、赤芍等化瘀藥為主；對照措施均為單純西藥治療。15項研究[5-15，17-18，20-21]報道了降壓療效；14項研究[6-14，16-20]報道了血壓水平變化；10項研究[6-10，13-14，16-17，21]報道了癥狀療效；12項研究[5-12，14-15，17-18]報道了中醫(yī)證候積分改善情況；9項研究[7-10，12，14-15，17，19]報道了不良反應發(fā)生情況，其中，5項研究[8-10，12，17]明確說明對照組及治療組未出現(xiàn)不良反應事件。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

(續(xù)表)

(續(xù)表)

(續(xù)表)

2.3 納入研究的偏倚風險評價 納入的17項研究中，有10項研究[5，8，10-12，14，16，18-20]采用了隨機數(shù)字表法進行分組，1項研究[9]采用了Doll′s隨機表法分組，2項研究[7，17]采用了隨機抽簽法分組，均為“低風險偏倚”；2項研究[6，21]僅提及“隨機”，未提及具體方法，作為“不清楚”；1項研究[13]按就診順序進行分組，1項研究[15]按治療方案不同進行分組，均為高風險偏倚。有1項研究[17]提及分配隱藏及雙盲，為“低風險偏倚”；其余均未描述分配隱藏及盲法，為“不清楚”。3項研究[8，10，17]出現(xiàn)脫落病例，存在結局數(shù)據丟失，均為“高風險偏倚”。所有項目均不存在選擇性報告結局指標，均為“低風險偏倚”。所有項目均未提及其他偏倚，均為“不清楚”。評價結果：納入的17篇文獻中，1項研究[17]得分5分；10項研究[5，7，9，11-12，14，16，18-20]得分3分；6項研究[6，8，10，13，15，21]得分2分。詳見圖2、圖3。

圖2 納入研究的偏倚風險圖

圖3 納入研究的方法學質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 降壓療效 有15項研究[5-15，17-18，20-21]報道了降壓療效，涉及1 380例病人，其中治療組689例，對照組691例。降壓療效為二分類變量，采用OR及95%CI進行描述。異質性檢驗結果為：P=0.93，I2=0%，顯示納入研究的異質性較小，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：治療組的降壓療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.21，95%CI(2.29，4.51)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組降壓療效比較的森林圖

2.4.2 血壓

2.4.2.1 收縮壓 14項研究[6-14，16-20]報道了收縮壓水平變化，涉及1 187例病人，其中治療組594例，對照組593例。收縮壓水平為連續(xù)型變量，采用MD及95%CI進行分析。異質性檢驗結果為：P<0.000 01，I2=78%，顯示納入研究存在較大的異質性，需進行亞組分析或敏感性分析。

考慮進行亞組分析，以治療療程分組(≥8周、<8周)，7項研究[6，11-12，14，16，18-19]療程≥8周，7項研究[7-10，13，17，20]療程<8周，兩亞組異質性檢驗分別為：I2=81%，I2=75%，顯著異質性未能消除。進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除一項研究[19]后，異質性有所降低(P=0.000 7，I2=65%)，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示：治療組的收縮壓水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-5.78，95%CI(-7.48，-4.08)，P<0.000 01]。詳見圖5、圖6。

圖5 收縮壓亞組分析(治療療程)森林圖

圖6 兩組收縮壓比較的森林圖

2.4.2.2 舒張壓 14項研究[6-14，16-20]報道了舒張壓水平變化，涉及1 187例病人，其中治療組594例，對照組593例。舒張壓水平為連續(xù)型變量，采用MD及95%CI進行分析。異質性檢驗結果為：P<0.000 01，I2=83%，顯示納入研究存在較大的異質性，需進行亞組分析或敏感性分析。

考慮進行亞組分析，以治療療程分組(≥8周、<8周)，有7項研究[6，11-12，14，16，18-19]療程≥8周，有7項研究[7-10，13，17，20]療程<8周，兩組異質性檢驗分別為：I2=88%，I2=67%，顯著異質性未能消除。進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除一項研究[19]后，異質性有所降低(P=0.001，I2=62%)，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示：治療組的舒張壓水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-3.61，95%CI(-4.74，-2.49)，P<0.000 01]。詳見圖7、圖8。

圖7 舒張壓亞組分析(治療療程)森林圖

圖8 兩組舒張壓比較的森林圖

2.4.3 癥狀療效 10項研究[6-10，13-14，16-17，21]報道了癥狀療效，涉及679例病人，其中治療組339例，對照組340例。癥狀療效為二分類變量，采用OR及95%CI進行分析。異質性檢驗結果為：P=0.64，I2=0%，顯示納入研究的異質性較小，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：治療組的癥狀療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=4.32，95%CI(2.90，6.43)，P<0.000 01]。詳見圖9。

圖9 兩組癥狀療效比較的森林圖

2.4.4 中醫(yī)證候積分 12項研究[5-12，14-15，17-18]報道了中醫(yī)證候積分改善情況，涉及1 120例病人，其中治療組559例，對照組561例。中醫(yī)證候積分為連續(xù)型變量，采用MD及95%CI進行分析。異質性檢驗結果為：P<0.000 01，I2=73%，顯示納入研究存在較大的異質性。進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除4項研究[5，12，14-15]后，異質性明顯降低(P=0.35，I2=10%)，顯示納入研究的異質性較小，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：治療組的中醫(yī)證候積分改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.51，95%CI(-2.82，-2.21)，P<0.000 01]。詳見圖10。

圖10 兩組中醫(yī)證候積分比較的森林圖

2.4.5 安全性及不良反應發(fā)生情況 9項研究[7-10，12，14-15，17，19]報道了不良反應發(fā)生情況，涉及842例病人，其中治療組420例，對照組422例。有5項研究[8-10，12，17]明確說明對照組及治療組未出現(xiàn)不良反應事件；有4項研究[7，14-15，19]出現(xiàn)了不良反應，治療組不良反應10例，包括足背水腫、輕度惡心、刺激性干咳、皮疹、輕微頭痛、失眠、口干，對照組不良反應12例，包括刺激性干咳、面紅、頭痛、失眠、口干、乏力；納入的研究中出現(xiàn)的不良反應經糾正后均可緩解。異質性檢驗結果為：P=0.13，I2=47%，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.84，95%CI(0.36，1.93)，P=0.68]，說明治療組不良反應未增加。詳見圖11。

圖11 兩組不良反應發(fā)生情況比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評價 15項研究主要結局指標有降壓療效，考慮針對降壓療效進行發(fā)表偏倚評價。使用RevMan 5.4.1軟件繪制漏斗圖，結果顯示，分布大致對稱呈漏斗形，表明無明顯發(fā)表偏倚。使用StataSE 16.0軟件中的metabias模塊進一步對發(fā)表偏倚進行量化，Egger結果顯示：P>|t|=0.657，代表本研究不存在發(fā)表偏倚。漏斗圖見圖12，Egger圖見圖13。

圖12 降壓療效漏斗圖

圖13 降壓療效Egger圖

3 討 論

原發(fā)性高血壓無確切的中醫(yī)病名，現(xiàn)多將其歸屬于“眩暈”“頭痛”“中風”等范疇。元·朱丹溪《丹溪心法·頭眩》云：“無痰則不作?！?，北宋《仁齋直指方·眩暈》云：“瘀滯不行，皆能眩暈”，以上分別論述了痰、瘀之致眩。痰瘀互結是原發(fā)性高血壓的重要病機，尤其隨著時代的發(fā)展，人們因為恣食肥甘、煙酒過量、壓力增大等因素導致氣血津液代謝紊亂，津停為痰，血留為瘀，痰瘀互結，阻礙氣機，又進一步加重影響氣血運行，痰迷瘀閉，可見眩暈?；诖颂攸c，采用祛痰化瘀法治療原發(fā)性高血壓至關重要。

本研究主要針對降壓療效、血壓水平變化、癥狀療效、中醫(yī)證候積分改善情況、不良反應發(fā)生情況進行匯總分析，進而評價祛痰化瘀法的有效性及安全性。Meta分析結果表明：在降壓療效方面，祛痰化瘀類中藥可明顯提高降壓療效[OR=3.21，95%CI(2.29，4.51)，P<0.00001]，并可降低收縮壓及舒張壓[收縮壓：MD=-5.78，95%CI(-7.48，-4.08)，P<0.000 01；舒張壓：MD=-3.61，95%CI(-4.74，-2.49)，P<0.000 01]；但進行收縮壓及舒張壓評價時有明顯的異質性，以治療療程分組進行亞組分析也不能消除異質性，說明異質性與療程無關；后剔除一項研究[19]后，收縮壓及舒張壓異質性均降低，說明此文獻為主要異質性來源，故剔除。在癥狀方面，應用祛痰化瘀法可有效改善臨床癥狀，提高癥狀療效[OR=4.32，95%CI(2.90，6.43)，P<0.000 01]，改善中醫(yī)證候積分[MD=-2.51，95%CI(-2.82，-2.21)，P<0.000 01]；但進行中醫(yī)證候積分評價時有明顯的異質性，后剔除4項研究[5，12，14-15]后，異質性較小，故此4項研究為主要異質性來源。在安全性方面，納入的研究中出現(xiàn)的不良反應經糾正后均可緩解，且結果顯示祛痰化瘀類中藥不會增加不良反應[OR=0.84，95%CI(0.36，1.93)，P=0.68]，有較好的安全性。

本研究尚存在一定的局限性：首先，納入研究的方法學質量普遍偏低，有13項研究[5，7-12，14，16-20]指出了具體的隨機方法，整體結果比較穩(wěn)健，但僅有1項研究[17]提及了分配隱藏及盲法，在一定程度上影響了文獻質量，可能與中藥劑型特殊、盲法實施困難有關。另外，本研究為評價祛痰化瘀類中藥的療效，未限制劑型，且劑量、用法、療程不一，而且沒有對研究對象病情嚴重程度進行分析，存在一定的異質性，使分析結果存在偏倚可能。再者，納入的17項研究中僅有9項研究報道了不良反應發(fā)生情況，其他研究均未提及，缺乏RCT類文獻的規(guī)范性報道。

綜上所述，祛痰化瘀法治療原發(fā)性高血壓可降低病人的收縮壓和舒張壓，有良好的降壓療效，而且可明顯改善臨床癥狀，且不會增加不良反應，有較好的安全性。未來研究仍需要規(guī)范研究的設計及報道方式，增加樣本量，降低偏倚可能，以提供更高質量的證據。